Metabolizmus pyrimidínov

Metabolizmus pyrimidínov označuje metabolické dráhy na syntézu a rozklad pyrimidínov, ktoré sú prítomné v mnohých organizmoch.

 Biosyntéza 
náhľad|400x400bod|Syntéza UMP.  Súčasti metabolizmu sú farebne označené: enzýmy, koenzýmy, názvy substrátov, ióny kovov, anorganické molekuly.
Biosyntéza pyrimidínov je výrazne jednoduchšia oproti biosyntéze purínov. Jednotlivé atómy pyrimidínového kruhu pochádzajú z aspartátu (celkom 3 C a 1 N atómy), hydrogénuhličitanu (1 C atóm) a glutamínu (1 N atóm). Na rozdiel od syntézy purínov sa dusíkaté báze pripájajú na ribóza-5-fosfát až na konci tejto dráhy.

 Syntéza UMP 
Prvým krokom tejto dráhy je syntéza karbamoylfosfátu, ktorá je katalyzovaná karbamoylfosfátsyntetázou II. Tento enzým využíva dva ATP, z jedného sa získava fosfát a druhý dodáva energiu:

 glutamín + HCO3- + 2 ATP → karbamoylfosfát + glutamát + 2 ADP + Pi

V druhom kroku sa karbamoylfosfát prenáša na aspartát, pričom sa štiepi fosfátová skupina. Reakciu katalyzuje aspartáttranskarbamoyláza a vzniká karbamoylaspartát:

 karbamoylfosfát + aspartát → karbamoylaspartát + Pi

V tretej reakcii sa z karbamoylaspartátu vytvára uzavretý cyklus a vzniká dihydroorotát. Reakciu katalyzuje dihydroorotáza:

 karbamoylaspartát → dihydroorotát + H2O

Dihydroorotát sa následne prenáša do mitochondrie, kde ho v štvrtej reakcii dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH) dehydrogenuje za vzniku orotátu:

 dihydroorotát + chinón → orotát + redukovaný chinón

Na orotát sa v piatom kroku naviaže fosforibozylová skupina, ktorá je naň prenesená za fosforibozylpyrofosfátu (PRPP), čím vzniká orotidínmonofosfát (OMP). Táto piata reakcia je katalyzovaná orotátfosforibozyltransferázou (OPRT):

 orotát + PRPP → OMP + PPi

V poslednom kroku sa z OMP stáva uridínmonofosfát (UMP). Reakciu katalyzuje OMP dekarboxyláza (OMPDC), ktorá z OMP štiepi oxid uhličitý:

 OMP → UMP + CO2

 Syntéza ostatných nukleotidov 
UMP sa následne premieňa na ostatné nukleotidy. Premenu na UDP katalyzuje uridín-cytidín kináza 2, premenu UDP na UTP katalyzuje nukleoziddifosfátkináza. Cytidíntrifosfát (CTP) vzniká z UTP pomocou CTP syntázy, pričom u ľudí je zdrojom amino skupiny glutamín. U baktérií reaguje priamo amoniak. Tymín sa syntetizuje v podobe dTMP z dUMP. 

Biosyntéza pyrimidínov prebieha u ľudí vďaka produktom troch génov, a to CAD, DHODH a UMPS. Prvé tri enzýmy dráhy (karbamoylfosfátsyntetáza II, aspartátkarbamoyltransferáza a dihydroorotáza) sú všetky prítomné v rámci trifunkčného proteínu CAD. Dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH) je monofunkčný enzým, ktorý je lokalizovaný v mitochondrii. UMPS je bifunkčný enzým, ktorý pozostáva z OPRT a OMPDC. CAD a UMPS proteíny sú lokalizované v cytozole poblíž mitochondrie. 

U húb existuje proteín podobný CAD, ale bez dihydroorotázovej funkcie. Namiesto toho tento krok katalyzuje iný proteín. V iných organizmoch (baktériách, archeónoch a iných eukaryotoch) katalyzujú prvé tri kroky tri rôzne enzýmy.

 Regulácia biosyntézy pyrimidínových nukleotidov 
UDP a UTP negatívne ovplyvňujú CAD a inhibujú ho, čím zastavujú postup tejto dráhy a syntézu UMP. U zvierat inhibujú konkrétne karbamoylfosfátsyntetázovú aktivitu. PRPP a ATP naopak pôsobia ako pozitívne efektory, ktoré zvyšujú aktivitu tohto enzýmu. Okrem toho UMP inhibuje orotátdekarboxylázovú aktivitu UMPS.

 Katabolizmus 
Pyrimidíny sa rozkladajú na oxid uhličitý, vodu a močovinu. Produkty ich rozkladu môžu vstupovať do syntézy mastných kyselín alebo citrátového cyklu. Jednotlivé nukleotidy sa štiepia pôsobením nukleotidáz na nukleozidy, ktoré následne pyrimidínnukleozidfosforyláza štiepi jednotlivé bázy (uracil, tymín a cytozín, prípadne metylcytozín) a ribóza-1-fosfát.

 Uracil 
 Uracil sa dehydrogenuje na dihydrouracil pôsobením dihydrouracildehydrogenázy
 Dihydrouracil sa pomocou dihydropyrimidinázy premieňa na 3-ureidopropionát
 β-Ureidopropionáza premieňa 3-ureidopropionát na β-alanín
 β-Alanín sa mení na malonylsemialdehyd pôsobením transaminázy
 Malonylsemialdehyd sa mení na malonyl-CoA vďaka malonyl-CoA reduktáze

 Tymín 
 Tymín sa dehydrogenuje na dihydrotymín pôsobením dipyrimidíndehydrogenázy
 Dihydrotymín sa pomocou dihydropyrimidinázy premieňa na 3-ureidoizobutyrát
 β-Ureidopropionáza premieňa 3-ureidoizobutyrát na 3-aminoizobutyrát
 3-Aminoizobutyrát sa mení na metylmalonylsemialdehyd pôsobením transaminázy
 Metylmalonylsemialdehyd sa mení na metylmalonyl-CoA
 Metylmalonyl-CoA sa premieňa na sukcinyl-CoA pomocou metylmalonyl-CoA mutázy

 Cytozín a metylcytozín 
 Cytozín sa deaminuje pôsobením cytozíndeaminázy, čím vzniká uracil
 Metylcytozín sa obdobne deaminuje pôsobením cytozíndeaminázy, čím vzniká tymín

β-Aminoizobutyrát sa dá použiť na približné určenie miery syntézy a rozkladu DNA.

 Genetické poruchy a využitie vo farmakoterapii 
Nedostatočná aktivita UMPS vedie k orotickej acidúrii, ktorá sa prejavuje prítomnosťou orotátu v moči, spomalenému rastu a vážnej anémii. Táto porucha sa lieči podávaním uridínu a/alebo cytidínu. UMP, ktorý sa tvorí z uridínu, následne inhibuje biosyntetickú dráhu, takže zároveň zmierňuje následky tejto poruchy.

Farmakologická modulácia pyrimidínového metabolizmu má terapeutické použitie. Inhibítory syntézy pyrimidínov sa používajú pri strednej až silnej reumatoidnej artritíde a psoriatickej artritíde, ako aj pri skleróze multiplex. Medzi lieky tohto druhu patria leflunomid a teriflunomid.

 Prebiotická syntéza pyrimidínových nukleotidov 
Pre pochopenie vzniku života je nutné poznanie chemických dráh, ktoré umožnili vznik kľúčových stavebných kameňov života pri možných prebiotických podmienkach. Podľa hypotézy RNA sveta boli prítomné voľne plávajúce ribonukleozidy a ribonukleotidy v prebiotickej polievke. Tak komplexné molekuly, ako je RNA, museli vzniknúť z menších molekúl, ktorých reaktivita je daná fyzikálne-chemickými procesmi. RNA sa skladá z purínových a pyrimidínových nukleotidov, ktoré sú oboje nutné pre spoľahlivý prenos informácii a teda prirodzený výber a evolúciu. Becker a kolektív ukázali možný prebiotický proces syntézy pyrimidínových a purínových ribonukleozidov a ribonukleotidov s použitím vlkhých a suchých cyklov.Becker S, Feldmann J, Wiedemann S, Okamura H, Schneider C, Iwan K, Crisp A, Rossa M, Amatov T, Carell T. Unified prebiotically plausible synthesis of pyrimidine and purine RNA ribonucleotides. Science. 2019 Oct 4;366(6461):76-82. doi: 10.1126/science.aax2747. PMID 31604305

 Referencie 

 Zdroj 

Kategória:Látková premena
Kategória:Pyrimidíny
Kategória:Nukleové bázy