Alotyp (imunológia)

Slovo alotyp pochádza z dvoch gréckych koreňov, allo znamená v preklade „iný” alebo “odlišný od normy“ a typos znamená „značka“. V imunológii alotyp označuje imunoglobulínovú variáciu, ktorú možno nájsť medzi jednotlivými triedami a izotypmi protilátok, a ktorá spôsobuje heterogenitu imunoglobulínov prítomných v rámci jedného druhu stavovcov. Štruktúru imunoglobulínového polypeptidového reťazca ovplyvňuje veľký počet génov kódovaných v zárodočnej línii. Za použitia serologických a chemických metód bolo objavených a popísaných veľké množstvo polymorfizmov, ktoré môžu byť prítomné u týchto génov. Tieto polymorfizmy sa následne premietajú do celkovej aminokyselinovej štruktúry reťazcov protilátok. Polymorfné epitopy sa vyskytujú v konštantných oblastiach imunoglobulínov a to ťažkých ako aj ľahkých reťazcoch. Jednotlivé polymorfizmy sa potom líšia medzi jednotlivcami v populácii alebo medzi jednotlivými etnickými skupinami a v niektorých prípadoch môžu byť rozpoznávané imunitným systémom ako imunogénne determinanty. Vystavenie jednotlivca inému alotypu, ako je jeho vlastný, môže vyvolať anti-alotypovú reakciu a stať sa potenciálnou príčinou problémov, napríklad u pacientov po transfúzii krvi alebo u tehotných žien. Je však dôležité spomenúť, že nie všetky variácie v aminokyselinovej sekvencii imunoglobulínu predstavujú determinant zodpovedný za imunitnú odpoveď. Niektoré z týchto alotypických determinantov môžu byť prítomné na miestach, ktoré nie sú dobre prístupné, a preto môžu byť pre imunitný sytém ťažko rozpoznateľné. V iných prípadoch môžu byť zmeny v jednom izotype kompenzované prítomnosťou toho istého determinantu v inom izotype protilátky u toho istého jedinca. V praxi to znamená napríklad, že divergentný alotyp ťažkého reťazca protilátky IgG možno vyvážiť prítomnosťou toho istého alotypu na ťažkom reťazci protilátky IgA. Takýto prípad sa nazýva izoallotypický variant. Obzvlášť veľký počet polymorfizmov bol objavený v podtriedach protilátok IgG. Tieto sa prakticky využívali v súdnom lekárstve a pri testovaní otcovstva, neskôr boli nahradené metódou genetickej daktyloskopie.  

 Definícia a organizácia alotypov u ľudí 
Nomenklatúra ľudských alotypov bola najskôr popísaná a organizovaná v abecednom systéme, ktorý bol neskôr pre lepšiu zrozumiteľnosť prerobený do systému číselného. V súčasnosti je možné v literatúre naraziť na obe verzie tohto systému. Príkladom takéhoto značenia je napríklad alotyp exprimovaný na konštantnej oblasti ťažkého reťazca na IgG protilátke označený ako Gm, čo znamená „genetický marker“ spolu s podtriedou IgG (IgG1-G1m, IgG2-G2m) a číslom alebo písmenom alotypu [G1m1 / G1m (a)]. Polymorfizmy v IgA protilátkach sú potom značené rovnakým spôsobom, teda ako A2m (napr. A2m1 / 2) a polymorfizmy konštantnej oblasti ľahkých reťazcov kappa, ako Km (napr. Km1). Je potrebné poznamenať, že napriek skutočnosti, že existuje niekoľko známych izotypov pre lambda reťazec, neboli zatiaľ objavené žiadne sérologické polymorfizmy tohto reťazca.  

Všetky doteraz zmienené alotypy sa nachádzali výhradne v konštantých oblastiach protilátok. Gény zodpovedné za kódovanie štruktúry týchto ťažkých oblastí sú spolu úzko previazené a preto sa u jednotlivcov v populácii dedia spolu, ako jeden haplotyp s nízky výskytom crossingoverov. V ľudskej evolúcii sa vyskytlo iba niekoľko týchto prípadov, ktoré vyústili do vzniku súčasných málo haplotypov charakteristických pre ľudskú populáciu, preto má systém alotypov veľký význam v rôznych populačných štúdiách.

 Význam alotypov pre liečbu monoklonálnymi protilátkami 
Vývoj a použitie terapií založených na monoklonálnych protilátkach znovu vyniesol do popredia otázku protilátkových alotypov. Tieto rekombinantné ľudské glykoproteíny a proteíny, ktoré sú základnými kameňmi monoklonálnych protilátok, sú dnes v klinickej praxi bežne používané. V niektorych prípadoch však vedú k nepriaznivým účinkom, ako je tvorba antiterapeutických protilátok, ktoré negujú celú liečbu alebo dokonca spôsobujú vážne reakcie na liečbu. Túto reakciu možno pripísať rozdielom medzi jednotlivými terapeutikami alebo môže vzniknúť medzi rovnakými terapeutikami vyrobenými rôznymi spoločnosťami alebo dokonca medzi rôznymi šaržami vyrobenými rovnakou spoločnosťou. Aby sa zabránilo produkcii takýchto antiterapeutických protilátok, mali by v ideálnom prípade všetky klinicky používané proteíny a glykoproteíny prislúchať rovnakému alotypu, ako prirodzené protilátky produkované pacientom, čím sa obmedzí prítomnosť potenciálnych “cieľov” pre imunitný systém. Na jednej strane množstvo faktorov schopných vyvolať imunitnú odpoveď, ktoré sú spojené s vývojom a výrobou takýchto protilátok sú dobre popísané a jednotlivý výrobcovia podnikajú príslušné kroky, aby tieto nežiadúce efekty odstránili. Na strane druhej komplikácie spojené s podávaním takýchto protilátok geneticky veľmi rozmanitej ľudskej populácii sú iba málo preskúmané. Ľudia naprieč populáciou vykazujú široké spektrum genotypov a fenotypov, avšak všetky v súčasnosti licencované terapeutické imunoglobulíny typu IgG sú vyvinuté iba v jedinej alotypovej forme. Pacienti, ktorí sú homozygotní pre alternatívny fenotyp sú z tohto dôvodu vystavení vyššiemu riziku rozvoja potenciálnej imunitnej odpovede na liečbu.   

 Referencie 

Kategória:Genetika

Kategória:Imunológia