Dendritické protinádorové vakcíny

Dendritické bunky (DC) patria k najúčinnejším antigén prezentujúcim bunkám, ktoré indukujú špecifickú odpoveď T buniek  a z tohto dôvodu sú dôležitou súčasťou vakcín. Dendritické protinádorové vakcíny predstavujú novú terapeutickú stratégiu u pacientov trpiacich rakovinou. Dendritická imunoterapia je bezpečná a dokáže podporiť protinádorové imunitné odpovede a tak značne predlžiť život pacientov. 

 Klasifikácia dendritických buniek u ľudí 
  Nezrelé dendritické bunky - neaktivované nezrelé DC sa väčšinou vyskytujú v periférnych nelylymfatických tkanivách a dokážu prezentovať vlastné antigény T bunkám, čo vedie k imunitnej tolerancii cez deléciu T buniek alebo prostredníctvom diferenciácie regulačných alebo supresorových T buniek.

 Zrelé dendritické bunky - zrelé DC sa vyznačujú schopnosťou prezentovať antigény v lymfatických tkanivách a taktiež aktivujú a expandujú efektorové imunitné bunky s jedinečnými funkciami a cytokínovými profilmi.

 Myleoidné dendritické bunky (cDCs) - myeloidné alebo konvenčné DC vznikajú z myeloidných progenitorových buniek v kostnej dreni a sú charakterizované expresiou CD11c.  cDCs sa delia na tri skupiny: DC odvodené z monocytov, CD1a- intersticiálne DC, a CD1a+ Langerhansove bunky.

 Plazmacytoidné dendritické bunky (pDCs) - pDCs  sa diferencujú z lymfatických  progenitorových buniek v lymfatických tkanivách. Vyznačujú sa expresiou CD123 a produkciou vysokej hladiny interferónu typu I. Tieto bunky tiež prispievajú k zápalovým reakciám v ustálenom aj patologickom stave. V priebehu zápalu sa zápalové DC tvoria z monocytov.

 Princíp účinku terapeutických vakcín 
Hlavným cieľom terapeutických vakcín je vyvolanie bunkovej imunity, čiže navodenie naivných T buniek a indukcia modulácie chronicky aktívnych neprotektívnych buniek na zdravé CD8+ T bunky schopné produkovať cytotoxické T lymfocyty (CTLs). CTLs majú schopnosť rozpoznať a eliminovať rakovinové bunky a taktiež poskytujú dlho žijúce pamäťové CD8+ T bunky brániace relapsu. Jedným z najdôležitejších krokov v priebehu vakcinácie je účinná prezentácia rakovinových antigénov T bunkám a keďže DC sa radia k najefektívnejším antigén prezentujúcim bunkám, predstavujú sľubnú možnosť pre vylepšenie účinnosti terapeutických vakcín.

 Využitie dendritických buniek v protinádorových terapeutických vakcínach 
Existuje niekoľko spôsobov využitia dendritických buniek:

Priame zacielenie / stimulácia dendritických buniek in vivo s cieľom zdôrazniť ich protinádorový fenotyp
Väčšina štúdií testujúcich in vivo stimuláciu DC so syntetickými peptidmi zlyhala z dôvodu neschopnosti účinnej stimulácie CD4 + bunkových odpovedí a  cytokínov typu Th2.  Riešenie ukazujúce klinické odpovede je liečba jednorazovou dávkou cyklofosfamidu a následné očkovanie antigénmi asociovanými s nádorom (TAA) a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov makrofágov (GM-CSF). 

Stimulácia dendritických buniek ex vivo a ich infúzia späť do hostiteľa na vykonávanie protinádorovej efektorovej funkcie
Pri tejto metóde sú z pacienta izolované prekurzory dendritických buniek prostredníctvom leukaferézy a po dozretí/stimulácii týchto prekurzorov ex vivo sa úplne zrelé DC injekčnou cestou vrátia späť do pacienta. Existujú rôzne spôsoby vytvorenia DC špecifických pre rakovinové bunky, napríklad použitím špecifických TAA, nádorových lyzátov, elektroporácie/transfekcie DC s úplnou mRNA rakovinových buniek alebo použitím exozómov odvodených z nádorov (TDE). Pre zabezpečenie dozrievania sa využíva tiež prídavná kostimulácia cytokínovými " koktejlmi ".

 Sipuleucel-T 
Sipuleucel-T je prvá dendritická protinádorová vakcína, určená mužom s asymptomatickou alebo minimálne symptomatickou  rakovinou prostaty odolnou voči metastatickej kastrácii (CRPC), ktorá bola schválená  americkým Úradom pre potraviny a liečivá. Ide o aktívnu bunkovú imunoterapiu, ktorá spočíva v získaní autológnych DC prezentujúcich antigén od pacienta leukaferézou. Bunky sú inkubované ex vivo v prítomnosti rekombinantného fúzneho proteínu PA2024 obsahujúceho antigén prostaty, prostatickú kyslú fosfatázu a GM-CSF, aktivátor imunitných buniek. Následne sa bunky vrátia naspäť pacientovi, aby mohlo dôjsť ku vzniku adekvátnej imunitnej odpovede.

 Referencie 

Kategória:Onkológia