Atypický hemolyticko-uremický syndróm

Atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS) je zriedkavé závažné systémové a život ohrozujúce ochorenie s nepriaznivými výsledkami.Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.> aHUS postihuje deti aj dospelých a je asociovaný s trombotickou mikroangiopatiou (TMA).Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.> TMA je tvorba krvných zrazenín v malých cievach po celom tele, ktorá môže spôsobiť systémové multiorgánové komplikácie.  aHUS je spôsobený hlavne chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementového systému, jednej vetvy imunitného systému v tele, ktorý bojuje proti infekciám a slúži ako vnútorný mechanizmus na odstraňovanie mŕtvych buniek.Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.> Za bežných okolností je komplementový systém do veľkej miery samoregulovaný určitými proteínmi, ktoré kontrolujú jeho ničivé účinky, no pri výskyte aHUS je táto regulácia narušená – hlavne v dôsledku mutácií v regulačných proteínoch komplementu. Poruchy týchto kontrolných mechanizmov môžu viesť k nadmernej aktivácii komplementového systému, ktorá následne spôsobí poškodenie vlastných tkanív v tele. Rýchla diagnostika ochorenia a včasné začatie vhodnej liečby zlepšujú výsledky a perspektívne znižujú riziká spojené s TMA a následnými život ohrozujúcimi komplikáciami, akými sú napríklad zlyhanie obličiek, mozgová mŕtvica alebo infarkt.Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>

 Názvoslovie 
aHUS je forma HUS (hemolyticko-uremického syndrómu), ktorý u detí predstavuje len 5 – 10 % prípadov, zatiaľ čo u väčšiny dospelých pacientov s HUS je prítomný aHUS.Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.> Väčšina prípadov HUS u detských pacientov je spôsobená infekciou baktériami Escherichia coli vylučujúcimi Shiga toxín. Táto forma sa označuje ako STEC-HUS (niekedy aj ako D+ HUS). V niektorých publikáciách sa aHUS označuje ako D- HUS – hemolyticko-uremický syndróm bez výskytu hnačky  „diarrhea-negative“  Takéto označenie však možno považovať za zavádzajúce, pretože až 30 % pacientov s aHUS trpí hnačkami.Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.> Vyskytli sa už návrhy, aby sa termín D- HUS prestal používať.

 Epidemiológia 
aHUS môže byť sporadický alebo dedičnýNoris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.> a nelíši sa v závislosti od rasy, pohlavia alebo miesta výskytu. Ako je zvyčajné u zriedkavo sa vyskytujúcich ochorení, údaje o výskyte nových prípadov aHUS sú obmedzené. Európsky register obsahuje 167 pediatrických pacientov, čo predstavuje 3,3 prípadu na milión detí, pričom výskyt u dospelých je ešte nižší.Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.> Nedávna štúdia na 214 pacientoch s aHUS uvádza podobný výskyt v detstve (41,6 %) a v dospelosti (58,4 %).Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.> Webový portál Orphanet (venovaný zriedkavým ochoreniam a liekom sirotám-lieky na liečbu zriedkavých ochorení) uvádza prevalenciu vo výške 1 – 9 prípadov na milión ľudí.Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group.  accessed 2014(03 June).

 Patogenéza 
aHUS je spôsobený chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementu, ktorá vedie k poškodeniu endotelu a cieľových orgánov. U zdravých jedincov je komplementový systém zodpovedný za napádanie a ničenie patogénov, napríklad baktérií, vírusov alebo poškodených telesných buniek, a odstraňovanie bunkových zvyškov.Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester. Pozostáva z 3 rôznych dráh: klasickej, lektínovej a alternatívnej. Zatiaľ čo prvé dve dráhy sa aktivujú v dôsledku väzby na imunitný komplex alebo mikroorganizmus, alternatívna dráha je aktívna neustále a spôsobuje priebežnú indukciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex), ktorý rozkladá bunky. Preto je pre telo dôležité komplementový systém prísne regulovať, aby sa mu zabránilo v poškodzovaní zdravých tkanív a orgánov. Genetické mutácie regulačných proteínov komplementu (napr. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulínu) narúšajú krehkú rovnováhu komplementovej dráhy v aHUS.Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.> Pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivita komplementu spôsobuje poškodzovanie endotelových buniek (bunkovej výstelky krvných ciev). Následná permanentná aktivácia krvných doštičiek a bielych krviniek spôsobuje TMA a teda ischémiu a zápal ciev prechádzajúce do nevratného poškodenia tkanív, multiorgánového zlyhania a často aj smrti. Väčšina mutácií má penetranciu približne 50 % a dôležitú rolu v patogenéze zjavne hrá aj prostredie.Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>

 Klinické prejavy 
aHUS sa často prejavuje nešpecifickými príznakmi, napríklad malátnosťou a únavou. U viac ako polovice pacientov sa vyskytne poškodenie obličiek vrátane terminálneho zlyhania obličiek (ESRD). Spoločnými príznakmi sú zvýšený kreatinínNeuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>, oligúria, opuch hypertenzia znížený odhad glomerulárnej filtrácie (eGFR) alebo proteinúria.
Ostatné systémy okrem obličiek môžu vykazovať príznaky vrátane prodromálneho štádia: 
 U tretiny pacientov sa vyskytli trombotické nálezy mimo obličiekMuus, P., et al. (2013) from  18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
 Nervový systém: približne každý druhý pacient vykazoval príznaky a symptómy súvisiace s mozgom a nervovou sústavou:George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.> zmätenosť,Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.> mŕtvicu, záchvaty kómuNoris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>, alebo encefalopatiu
 Kardiovaskulárny systém: kardiomyopatia sa vyskytuje až u 43 % pacientov s výskytom aHUS;Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.> hlásený bol tiež výskyt infarktu myokardu (srdcový infarkt) hypertenzie (vysoký krvný tlak) alebo mnohopočetnej vaskulopatie
 Gastrointestinálny trakt: 37 % pacientov vykazovalo žalúdočno-črevné príznaky a symptómy: kolitída, bolesť brucha, pankreatitída,Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.> zvracanie, gastroenteritída, nekróza pečene alebo hnačka
 Problémy so zrakom: okulárna oklúzia (infarkt oka)Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
 Koža: kožné lézie, vredy, petechiálne krvácanieArdissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
 Pľúcne komplikácie
Niektoré stavy u pacientov s aHUS zvyšujú riziko prejavov TMA. Pacienti s aHUS vykazujú prejavy TMA napríklad pri:Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
 Hnačkách/gastroenteritíde 
 Infekciách horných dýchacích ciest 
 TMA súvisiacej s tehotenstvom 
 Malígnej hypertenzii 
 TMA súvisiacej s transplantáciou 
 Glomerulopatii 
 Systémových ochoreniach, napr. systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermia 
 Malígnych stavoch

 Prognóza 
Pacienti s aHUS majú nepriaznivú dlhodobú prognózu. Až u 79 % pacientov s aHUS sa vyskytne trvalé poškodenie obličiek alebo zomrú do 3 rokov napriek podpornej liečbe. 
Transplantácie obličiek u pacientov s aHUS, ktorí trpia ESRD, sa zvažuje len zriedkavo kvôli vysokému výskytu recidívy ochorenia a zlyhania štepu až u 90 % pacientov s novou TMA. Preto väčšina pacientov s aHUS, ktorí majú ESRD, podstupuje chronickú dialýzu, ktorá je spojená s nepriaznivou prognózou.Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.> U pacientov s aHUS boli pokusy o kombinovanú transplantáciu obličky a pečene, aj keď takýto komplexný zákrok má vysokú mieru úmrtnosti (polovica prípadov).Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>

 Diagnostika 
aHUS sa prejavuje klinickými príznakmi TMA (trombocytopénia, mikroangiopatická hemolýza a symptómy orgánovej dysfunkcie). aHUS však nie je jedinou chorobou, ktorá spôsobuje systémovú TMA, preto je nevyhnutná diferenciálna diagnostika. Ďalšie najčastejšie TMA zahŕňajú trombotickú trombocytopenickú purpuru (TTP) a hemolyticko-uremický syndróm s Escherichia coli produkujúcou Shiga toxín (STEC-HUS).Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
Po potvrdení TMA pomocou laboratórnych hodnôt trombocytopénie, mikroangiopatickej hemolýzy a zmeraní príznakov orgánovej dysfunkcie je rozhodujúca diagnostika základnej príčiny ochorenia. Test aktivity ADAMTS13 môže potvrdiť TTP alebo aHUS, zatiaľ čo testom na Shiga-toxín sa dá detegovať STEC-HUS:
 Aktivita ADAMTS13 nižšia alebo rovná ako 5 % potvrdzuje diagnózu TTP
 Pozitívny test vzoriek stolice na Shiga-toxín a dôkaz infekcie STEC v sérologických vzorkách potvrdzuje diagnózu STEC-HUSMody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
 Aktivita ADAMTS13 vyššia ako 5 % a neprítomnosť Shiga toxínov vo vzorkách stolice zvyšujú pravdepodobnosť pozitívnej diagnózy aHUS
V prípade nedostupnosti výsledkov pre ADAMTS13 možno použiť hladiny kreatinínu v sére (SCr) a krvných doštičiek na predpovedanie aktivity ADAMTS13 u pacientov s TMA.Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.> Hladina kreatinínu v sére >150 - 200 μmol/l (>1,7 - 2,3 mg/dl) u dospelých alebo počet krvných doštičiek >30 000/mm3 takmer úplne vylučuje diagnózu závažnej nedostatočnosti ADAMTS13 a teda TTP.
Aj keď je aHUS hlavne genetické ochorenie, 30 - 50 % pacientov nemá identifikovateľnú genetickú mutáciu.Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.> Genetické testovanie sa teda na diagnostiku tohto ochorenia použiť nedá. Nie každá genetická mutácia má prognostickú hodnotu. Spolu s obmedzenou dostupnosťou genetického testovania kvôli vysokým nákladom a časovou náročnosťou analýzy výsledkov to znamená, že takéto testy nie sú vhodné na prvotné zhodnotenie a starostlivosť o pacientov s aHUS.Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>

 Liečba 
  Výmena/infúzia plazmy (PE/PI)   
Aj keď sa PE/PI bežne používa, neexistujú žiadne kontrolované štúdie ich bezpečnosti alebo účinnosti pri aHUS.Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.> U niektorých pacientov nastalo zlepšenie hematologických výsledkov,Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.> no u iných pacientov pretrváva napriek prvotnej PE/PI dysregulácia komplementu a TMA.Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.> To môže byť spôsobené tým, že PE/PI nepostačuje na odstránenie mutantných komplementových faktorov alebo na náhradu nedostatočných faktorov, PE/PI teda vedie len k obmedzenej klinickej reakcii.Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
Americká spoločnosť pre aferézu dáva k liečbe aHUS pomocou PE/PI neisté odporúčanie na úrovni 2C kvôli „nízkej“ alebo „veľmi nízkej“ kvalite dôkazov v prospech ich používania.Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>

  Chronická dialýza   
Pacienti s aHUS trpiaci ESRD sú väčšinou odkázaní na dialýzu, ktorá má mieru 5-ročného prežívania približne 50 %. ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics. Keďže systémová a nekontrolovaná aktivácia komplementu u pacientov s aHUS liečených dialýzou pretrváva, vyskytuje sa u nich výraznejšia aktivita komplementu v porovnaní s pacientmi bez aHUS.Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.> U pacientov s aHUS liečených pomocou dialýzy je stále riziko výskytu TMA v iných orgánoch.Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.> 

  Transplantácia   
Napriek historickému používaniu u pacientov s aHUS neriešia transplantácie obličiek nekontrolovanú aktiváciu komplementu, ktorá spôsobuje progresívnu systémovú TMA. V závislosti od konkrétnej genetickej mutácie sa až u 90 % pacientov aHUS opätovne vyskytne po transplantácii obličky. Po transplantácii obličky spôsobuje pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivácia komplementu spojená s aHUS stratu štepu, ktorú u väčšiny pacientov nemožno vyriešiť pomocou PE/PI.Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.> Kombinovaná transplantácia pečene a obličky je kvôli obmedzenej dostupnosti použiteľných orgánov k dispozícii len veľmi nízkemu počtu pacientov. Okrem toho zápal a TMA pretrvávajú v iných orgánoch a existuje výrazné riziko smrti, ktoré mnohí lekári a pacienti považujú za nadmerné. 

  Ekulizumab   
Ekulizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na komponent C5 komplementu zodpovedný za aktiváciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex),Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.> čím sa inhibuje nekontrolovaná aktivita terminálneho komplementu. V Európskej únii je v súčasnosti Ekulizumab jediný inhibítor komplementu schválený na použitie pri liečbe aHUS u dospelých a detí. 

 Referencie   

Kategória:Choroby krvi a krvotvorných orgánov