Antigénový drift

Antigénový drift označuje postupné zmeny vlastností antigénu v dôsledku hromadenia  bodových mutácií. Typickým príkladom je postupné hromadenie zmien v antigénne významných povrchových glykoproteínoch (hemaglutinín a neuraminidáza) chrípkového vírusu typu A. Hemaglutinín a neuraminidáza sú pod selekčným tlakom imunitného systému organizmu, ktorý bojuje proti vírusovej nákaze. Príčiny veľkej premenlivosti antigénov tohto vírusu sú vo vlastnostiach jeho genómu. Synonymom pre pojem antigénový drift je antigénová odchýlka.

Tento pojem si netreba mýliť s výrazom antigénový shift (antigénový posun). Aj ten sa vyskytuje pri víruse chrípky typu A, ale jeho genetický základ je iný. Ak sa hovorí o antigénovom shifte, opisuje sa výmena (reassortment) niektorých segmentov vírusového genómu. K tomu môže dôjsť v prípade zmiešanej infekcie ľudským aj živočíšnym vírusom chrípky (človek nie je jediným hostiteľom chrípkového vírusu typu A). Takto vzniknuté zmeny v hemaglutiníne a neuraminidáze sú väčšie a závažnejšie ako zmeny vznikajúce antigénovým driftom.Murphy, K. M. –  Travers, P. – Walport, M. 2007. Janeway's Immunobiology. 7. vyd. New York a Londýn: Garland Science, 2007. 928 s. ISBN 0815341237.

Pojem genetický drift, ktorý sa používa v populačnej genetike, má odlišný význam ako antigénový drift.

Genetický základ variability antigénov
Pre antigénový drift je zásadná vysoká frekvencia mutácií počas replikácie RNA vírusov, ktorá sa pohybuje v rozpätí od 10−3 do 10−5 substitúcií na každý replikovaný nukleotid.Drake, J.W. – Holland, J.J. 1999. Mutation rates among RNA viruses. In Proc Natl Acad Sci U S A. 1999, vol. 96, no. 24, p. 13910-13913. doi: 10.1073/pnas.96.24.13910. Vírusom kódovaný enzým RNA-závislá RNA-polymeráza, ktorú Orthomyxoviridae potrebujú na syntézu mRNA zo svojej (-) ssRNA nemá na rozdiel od DNA-polymeráz DNA vírusov kontrolnú 3’-5’ exonukleázovú aktivitu schopnú opravného mechanizmu. Takto sa pri zaraďovaní komplementárnych báz v replikačnom procese objavujú bodové mutácie, ktoré sa prejavujú ako zmeny aminokyselinových sekvencií hemaglutinínu a neuraminidázy.Palese, P. –Shaw, M. L. 2007. Orthomyxoviridae: The Viruses and Their Replication. In Fields Virology 5th ed. (Knipe D.M., Howley P.M, eds.) Lippincott Williams and Wilkins, 2007, p. 1648 – 1690. ISBN 0781760607.

Chrípkový vírus typu A
Hemaglutinín a neuraminidáza sú antigénne významné povrchové glykoproteíny chrípkového vírusu typu A, proti ktorým vznikajú neutralizačné protilátky.Palese, P. –Shaw, M. L. 2007. Orthomyxoviridae: The Viruses and Their Replication. In Fields Virology 5th ed. (Knipe D.M., Howley P.M, eds.) Lippincott Williams and Wilkins, 2007, p. 1648 – 1690. ISBN 0781760607

Hemaglutinín
Hlavnou úlohou hemaglutinínu je sprostredkovanie adsorpcie vírusu na povrch hostiteľskej bunky a uplatňuje sa aj pri fúzii membrán pri nákaze bunky.Modrow, S. – Falke, D. – Truyen U. 2002. Molekulare Virologie. Eine Einführung für Biologen und Mediziner. 2.vyd. Heidelberg-Berlín: Spektrum Akademischer Verlag, 2002. 734 s. ISBN 382741086X. Neutralizačné protilátky proti hemaglutinínu blokujú naviazanie vírusu na bunku tým, že bránia jeho interakcii s receptorom (kyselina sialová) na hostiteľskej bunke. Významné sú mutácie, ktoré sa objavujú v sekvencii aminokyselín obkolesujúcich receptor viažuce miesto skryté v priehlbine hemaglutinínu. Mutácie spôsobia zmenu v epitopoch tohto glykoproteínu, a tak sa už vírus neutralizačná protilátka nedokáže viazať alebo sa zmení sila jej väzby.Hensley, S.E. – Das, S.R. – Bailey, A.L. – Schmidt, L.M. – Hickman, H.D. –  Jayaraman, A. – Viswanathan, K. – Raman, R. – Sasisekharan, R. – Bennink, J.R. – Yewdell, J.W. (30). 2009. Hemagglutinin receptor binding avidity drives influenza A virus antigenic drift. In Science 2009, vol. 326, no. 5953, p. 734 – 736. doi:10.1126/science.1178258. Gény pre hemaglutinín sa v dôsledku silného selekčného tlaku imunitného systému hostiteľa menia rýchlejšie ako ostatné gény chrípkového vírusu typu A pre PB2, PB1, PA, NP, či M1.Wright, P.F. – Neumann, G. – Kawaoka Y. 2007. Orthomyxoviruses. In Fields Virology 5th ed. (Knipe D.M., Howley P.M, eds.) Lippincott Williams and Wilkins, 2007, p. 1693 – 1741. ISBN 0781760607.

Neuraminidáza
Hlavnou úlohou neuraminidázy je pravdepodobne odstrániť po úspešnej infekcii receptory z povrchu hostiteľskej bunky. Tak sa zabráni interakcii ďalších viriónov s pozostatkami bunky zničenej infekciou. Neutralizačné protilátky proti neuraminidáze na rozdiel od neutralizačných protilátok proti hemaglutinínu nebrzdia väzbu vírusu na bunkový receptor. Môžu ale do určitej miery zabrániť rozšíreniu nákazy ďalej do organizmu.

Dôsledky antigénového driftu
Zmenami sprostredkovanými antigénnym driftom sa vírus snaží uniknúť spod kontroly imunitných mechanizmov. Po prekonaní chrípkovej infekcie vzniká celoživotná imunita sprostredkovaná protilátkami. Dôležité však je, že chráni iba pred opätovnou infekciou vírusovým variantom s rovnakými antigénnymi vlastnosťami. Toto spôsobuje problémy pri príprave účinnej očkovacej látky.

Približne každé 2 – 3 roky sa pôsobením antigénového driftu objaví variant chrípkového vírusu obsahujúci mutácie, ktoré mu umožnia uniknúť spod kontroly neutralizačných protilátok prítomných u jedincov danej populácie. Iné mutácie ovplyvňujú epitopy v proteínoch, ktoré sú rozpoznávané T-lymfocytmi, hlavne CD8+ cytotoxickými T-lymfocytmi. Vďaka tomu dokážu bunky infikované takto zmeneným vírusom uniknúť zničeniu a vírus, ktorý ich infikoval nepríde o hostiteľskú bunku, ktorú ako obligátny intracelulárny parazit nevyhnutne potrebuje. Ľudia imúnni voči nezmenenému pôvodnému chrípkovému vírusu sú tak náchylní k nákaze novým variantom, ale pretože zmeny vo vírusových proteínoch sú relatívne malé, týchto ľudí chráni do určitej miery krížová reaktivita s protilátkami a pamäťovými T-lymfocytmi produkovanými proti predchádzajúcemu vírusovému variantu a väčšina populácie je aspoň do určitej miery chránená. Epidémia spôsobená antigénovým driftom je teda väčšinou relatívne mierna.

Referencie

Kategória:Genetika