Rakovina krčka maternice

Rakovina krčka maternice alebo (nepresne) cervikálny karcinóm je zhubným nádorom krčka maternice. Je siedmym najčastejším zhubným ochorením a tvorí 4% všetkých malígnych ochorení. U žien je druhou najčastejšou malignitou po rakovine prsníka a najčastejšou gynekologickou malignitou u žien mladších ako 50 rokov. Je oveľa častejší vo vyspelých krajinách a je druhou najčastejšou príčinou smrti žien na onkologické ochorenie.Bray F et all. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. Eur J Cancer 38 (2002): 99 – 166 Parkin DM. et all. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 55 (2002): 74 – 108 *pdf (eng.) 

Výskyt je najväčší medzi 35 – 45 a medzi 60 – 65 rokom života, s tendenciou poklesu do nižších vekových skupín. Celkovo dochádza k poklesu počtu prípadov i úmrtnosti, v niektorých krajinách až na 40% v porovnaní so 70-tymi rokmi minulého storočia. Príčinou je cytologický skríning, ktorý zachytáva značné množstvo prekanceróz, ktoré sú následne liečené a neprejdú tak do štádia invazívneho karcinómu.Gustafsson L et all. International incidence rates of invasive cervical cancer before cytological screening. Int J Cancer 71 (1997): 159 – 65.*pdf (eng.) Prekancerózy prechádzajú do štádia invazívneho karcinómu zhruba za 10 rokov; zároveň sú vzniknuté invazívne karcinómy u mladších žien všeobecne zhubnejšie (agresívnejšie). Včasný záchyt tak znamená nižšie štádium ochorenia, väčšiu šancu na uzdravenie a celkovo zníženie úmrtnosti na toto zhubné ochorenie. Priemerné 5-ročné prežívanie sa v súčasnosti pohybuje vo vyspelých krajinách na úrovni 65 – 70%.Brenner H. Long-term survival rates of cancer patients achieved by the end of the 20th century: a period analysis. Lancet 360 (2002): 1131 – 35.

 Patogenéza 

Hlavnou príčinou rakoviny krčka maternice je infekcia jeho epitelu jedným z typov ľudského papilomavírusu (HPV – human papilloma virus). Vysoko rizikové typy sú najmä HPV-16 a HPV-18.Lorincz AT et all. Viral load of human papillomavirus and risk of CIN3 or cervical cancer. Lancet 360 (2002): 228 – 9. Infikovaných je 5 – 20% žien, pričom spontánne vyliečenie je bežné. Riziko sa zvyšuje v spojitosti s ďalšími faktormi: sexuálna promiskuita, zlá hygiena, viacpočetné tehotenstvo, znížená imunita (AIDS), dlhodobé užívanie hormonálnej antikoncepcie, fajčenie, genetická predispozícia.

Absolútne najčastejším typom rakoviny krčka maternice je epidermoidný karcinóm, ktorý sa postupne vyvíja z miestneho pomnoženia epitelu, cez jednotlivé stupne dysplázie až do pravej prekancerózy. Štádia prekancerózy sa označujú skratkou CIN (z angl. cervical intraepithelial neoplasia) a neliečené končia spočiatku lokálnym (karcinóm in situ), neskôr invazívnym karcinómom. Zmeny sa typicky začínajú v mieste prechodu dlaždicovitého epitelu krčka maternice do cylindrického epitelu cervikálneho kanála. Výskyt CIN sa odhaduje na 3 – 5% dospelých žien, pričom môže i spontánne vymiznúť.

 Skríning 

Včasný a plošný skríning vo vyspelých krajinách výrazne znížil incidenciu (výskyt) i mortalitu (úmrtnosť) na rakovinu krčka maternice. Zásadný pre jeho úspech je dlhý časový interval od vzniku prekancerózy po rozvoj invazívneho zhubného nádoru a prístupnosť krčka maternice vyšetreniu. Vďaka skríningu sa viac ako 80% prípadov zachytí v I. štádiu.

Napriek tomu je štandardné cytologické vyšetrenie pomerne málo senzitívne (60%) a unikajú mu niektoré vzácnejšie typy rakoviny.Nanda K et all. Accuracy of the Papanicolaou
test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 132 (2000): 810 – 19.*pdf (eng.) Preto sa stále hľadajú nové a presnejšie metódy detekcie.

 Príznaky 

Včasné štádium rakoviny krčka maternice nemá žiadne klinické príznaky. Tie sa objavujú až neskôr, kedy je nádor už často značne pokročilý. K najtypickejším patrí krvácanie mimo menštruačného cyklu, výtok a bolesť pri súloži (dyspareúnia). Bolesti panvy a krížov už často svedčia pre prerastanie rakoviny do okolia. Postihnutie lymfatických uzlín sa môže prejaviť jednostranným opuchom nohy.
Pokročilé formy sprevádza často ascites, chudnutie a celkové zníženie telesnej výkonnosti.

 Patológia 

Rakovina krčka maternice je histologicky rôznorodá skupina zhubných nádorov. Najčastejší je rohovatejúci a nerohovatejúci epidermoidný karcinóm (80% prípadov) a adenokarcinóm (15% prípadov).Jenkins D. Histopathology and cytopathology of cervical cancer. Dis Markers 23 (4; 2007):199 – 212. Výskyt adenokarcinómu sa v poslednom čase zvyšuje, je spojený s chronickým zápalom krčka maternice a zvýšenou hladinou estrogénu, a má o niečo horšiu prognózu (vyššia pravdepodobnosť recidívy, tendencia k infiltratívnemu rastu, problematickejšia histologická i zobrazovacia diagnostika).

Osobitnou formou adenokarcinómu s 3%-ným výskytom je tz. adenoma malignum. Hoci je to dobre diferencovaný mucinózny adenokarcinóm, má veľmi zlú prognózu: rýchlo metastázuje, zle reaguje na rádio- i chemoterapiu a navyše sa problematicky diagnostikuje. Má totiž podobný vzhľad ako bežné a nezhubné cysty krčka maternice. Tento typ nádora je častý u pacientov trpiacich Peutz-Jeghersovým syndrómom.

K vzácnejším typom rakoviny krčka maternice ďalej patrí prognosticky zlý adenoskvamózny karcinóm (3%). Ostatné sú vzácne a tiež väčšinou prognosticky nepriaznivé: malobunkový karcinóm, rhabdomyosarkóm, neuroendokrinné nádory.

Rakovina krčka maternice vo veľkej väčšine vzniká na rozhraní dlaždicového epitelu, ktorý pokrýva plochu krčka obrátenú do pošvy, a cylindrického epitelu, ktorý vystiela kanál krčka maternice, spájajúci pošvu s dutinou maternice. Zväčša rastie exofyticky, teda vo forme polypu smerom do pošvy, ale nie je zriedkavý ani endofytická forma – či už vo forme vredu alebo expanzie šíriacej sa smerom k telu maternice.

 Staging 

Najpoužívanejším systémom určeným na hodnotenie pokročilosti rakoviny krčka maternice je FIGO (z angl. International Federation og Gynecology and Obstetrics).Benedet JL et all. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Int J Gynaecol Obstet 70 (2000): 209 – 62. Tento systém nebral do úvahy moderné diagnostické metódy ako CT alebo MRI a bol založený primárne na náleze pri gynekologickom vyšetrení, čo malo za následok jeho pomerne nízku presnosť.Ho CM et all.: Staging of cervical cancer: comparison between magnetic resonance imaging, computed tomography and pelvic examination under anesthesia. J Formos Med Assoc 91 (1992): 982 – 90. Navyše neberie do úvahy stav lymfatických LU, ktorý je pre pacientovu prognózu rozhodujúci. Z týchto dôvodov sa za postupne presadzuje TNM klasifikácia podľa AJCC (American Joint Committee on Cancer) a UICC (United International Cancer Congress).
 TNM  FIGO TX  –  Primárny nádor (TU) sa nedá posúdiť –  0  Dysplázia alebo cervikálna invazívna neoplázia (CIN)Tis  0  Karcinóm in situ (CIN III)T1  štádium I  TU ohraničený na krčok maternice (prerastanie do tela maternice sa neberie do úvahy)T1  IA  Invazívny karcinóm identifikovateľný len mikroskopickyT1  IA1  Stromálna invázia do hĺbky maximálne  a do šírky maximálne T1  IA2  Stromálna invázia do hĺbky maximálne  a do šírky maximálne T1  IB  Stromálna invázia do hĺbky väčšej ako  alebo do šírky väčšej ako , alebo klinicky identifikovateľný tumor ohraničený na krčokT1  IB1  Klinicky identifikovateľný tumor menší ako T1  IB2  Klinicky identifikovateľný tumor väčší ako T2  štádium II  Nádor šíriaci sa mimo krčok maternice, ale nepostihujúci bočné steny panvy alebo dolnú tretinu pošvyT2  IIA  TU infiltruje stenu pošvy, ale nie jej dolnú tretinuT2  IIB  TU infiltruje parametriáT3 a/alebo N1  štádium III  Šírenie TU do dolnej tretiny pošvy, alebo sa šíri na panvovú stenu, alebo spôsobuje hydronefrózuT3aN0  IIIA  TU postihuje dolnú tretinu pošvyT1 – 3bN1  IIIB  TU sa šíri na bočnú stenu panvy alebo spôsobuje hydronefrózu  štádium IV   T4  IVA  TU infiltruje stenu močového mechúra alebo rekta, alebo sa šíri mimo malú panvuM1  IVB  TU má vzdialené metastázy
MRI a CT sú optimálne zobrazovacie metódy na predoperačný staging a následné sledovanie pacientov s rakovinou krčka maternice. Onkomarkery majú nízku senzitivitu a špecificitu, preto sa rutinne v tejto indikácii nepoužívajú.Gulgun E: Cervical cancer: MR imaging findings before, during, and after radiation therapy. Eur Radiol 16 (2006): 313 – 26.

Rakovina krčka maternice metastázuje do lymfatických uzlín (LU): najskôr v oblasti fossa obturatoria a pozdĺž vonkajších, vnútorných a spoločných iliackých ciev, do presakrálnych a nakoniec do paraaortálnych LU (postihnutie paraaortálnych LU sa už považuje za vzdialené metastázy). Riziko postihnutia LU stúpa so stupňom pokročilosti nádoru – v štádiu IIA je približne 25%.Metcalf KS et all. Site specific lymph node metastasis in carcinoma of the cervix: is there a sentinel node? Int J Gynecol Cancer 10 (2000): 411 – 16.

Rozsev hematogénnou (krvným riečiskom) cestou je zriedkavý a len v pokročilom štádiu. Najčastejšie sú postihnuté pľúca a skelet (kosti).

 Zobrazovacia diagnostikaBaert AL, Knauth M, Sartor K. MRI and CT of the Female Pelvis. Springer, 2007. 

Pre správne zhodnotenie nálezu potrebuje rádiológ okrem anamnézy aj informácie o liečbe (najmä rádioterapii a hormonálnej liečbe), operačných zákrokoch vo vyšetrovanej oblasti (typ i čas) a poznať aktuálne štádium menštruačného cyklu.

 Magnetická rezonancia 
Metódou prvej voľby v určení lokálneho rozsahu ochorenia od štádia IB je magnetická rezonancia (MR). Celková senzitivita metódy je 95%.Togashi K. et al. Carcinoma of the cervix: staging with MR imaging. Radiology 171 (1989): 245 – 251.*.pdf, eng Poskytuje zásadné informácie pre rozhodnutie o spôsobe liečby (operácia alebo rádioterapia). Informuje o veľkosti nádoru a jeho prípadnom šírení do okolia. Je najpresnejšou zobrazovacou metódou pre odlíšenie karcinómu ohraničeného na krčok od karcinómu infiltrujúceho okolité štruktúry (najmä parametriá, presnosť viac ako 90%).Jena A et al. Parametrial invasion in carcinoma of cervix: role of MRI measured tumour volume. British Journal of Radiology 78 (2005): 1075 – 1077. *.pdf, eng  Klinické vyšetrenie je nepresnejšie v odhade infiltrácie do parametrií, močového mechúra a konečníka, naopak kolposkopia je presnejšia v hodnotení infiltrácie pošvy.

Väčšina pacientiek má v čase vyšetrenia už histologicky stanovenú diagnózu a MR vyšetrenie je teda určené primárne na posúdenie rozsahu a nie na detekciu ochorenia.

Magnetická rezonancia sa tiež považuje za najlepšiu zobrazovaciu metódu pre plánovanie rádiochemoterapie a pre sledovanie lokálnej odpovede na liečbu. Po 6 mesiacoch od operácie je MR schopná zodpovedne odlíšiť pooperačné jazvovité tkanivo od lokálnej recidívy ochorenia.

Magnetická rezonancia nedokáže vzájomne odlíšiť jednotlivé histologické typy rakoviny krčka maternice. Problematické je zobrazenie najmä pri malých adenokarcinómoch, ktoré rastú difúzne a ich signál je podobný signálu okolitej strómy.

Priebeh vyšetrenia
Pacientka nemusí byť nalačno viac ako 2 – 3 hodiny. Odporúča sa mierne naplnený močový mechúr. Vyšetruje sa v polohe na chrbte a na obmedzenie pohybových artefaktov z črevnej peristaltiky sa podáva spazmolytikum (zväčša Buscopan i.v).
Pri vyšetrení sa používajú povrchové „phased-array“ cievky, ktoré umožňujú snímanie s vysokým rozlíšením a odstupom signál-šum. Endorektálne a endovaginálne cievky sa používajú vzácne. Nastavuje sa malá oblasť záujmu ( s využitím tzv. fázového oversamplingu (bráni artefaktom z „preklopenia“ obrazu) a presaturácie prednej brušnej steny (cieľom je odstrániť rušivý signál z jej pohybov pri dýchaní).

Základom pre zobrazenie karcinómu krčka maternice je T2 váženie (prístroj s hodnotou magnetického poľa 1-3T, matrix 512, hrúbka rezov 4 – , fázové rozlíšenie aspoň 75%), pričom sa vyšetruje minimálne v dvoch rovinách (najskôr v dlhej osi krčka – sagitálna rovina, potom kolmo na dlhú os – tranzverzálna alebo šikmá tranzverzálna rovina).
Súčasťou štandardného protokolu na určenie štádia ochorenia by malo byť i vyšetrenie paraaortálnych lymfatických uzlín (teda okrem panvy i vyšetrenie dolného brucha).
K štandardným sekvenciám ďalej patrí tranzverzálna sekvencia v T1 vážení (, matrix 512, fázové rozlíšenie aspoň 60%), určená na posúdenie bočných stien panvy a lymfatických uzlín. Podávanie vnútrožilovej kontrastnej látky nie je pri primárnom stagingu potrebné, v individuálnych prípadoch môže pomôcť pri identifikácii infiltrácie karcinómu do steny močového mechúra alebo konečníka.Hawighorst H. et al. Invasive cervix carcinoma (pT2b–pT4a). Value of conventional and pharmacokinetic MRI in comparison with extensive cross sections and histopathologic findings. Radiology 37 (1997):130 – 138. Podanie kontrastnej látky s následným rýchlym dynamickým vyšetrením (ultrarýchle T1 GRE sekvencie) je naopak potrebné pri rozlíšení recidívy karcinómu od pooperačných a poradiačných zmien.

Pri podozrení na infiltráciu pošvy sa pre ideálne zobrazenie odporúča naplniť pošvu sonografickým gélom. Túto prípravu považujú viaceré centrá za pomerne kontroverznú – infiltráciu je možné s podobnou citlivosťou zhodnotiť i pri gynekologickom vyšetrení, roztiahnutá pošva narušuje prehľadnosť okolitých anatomických pomerov a navyše je príprava pre pacientku pomerne nepríjemná.

Ďalšie sekvencie sú voliteľné a závisia na rozsahu ochorenia, preferenciách rádiológa a požadovaných informáciách: koronárna sekvencia v T2 vážení a MR urografia na posúdenie prípadnej infiltrácie močovodov, T1 vážené sekvencie po podaní k.l. v minimálne 2 rovinách a T2 vážené sekvencie po potlačení signálu tuku pri pátraní po fistulách (komplikácia rádiochemoterapie) a ďalšie.

 Počítačová tomografia 
Počítačová tomografia (CT) sa na posúdenie lokálneho rozsahu rakoviny krčka maternice používa zriedkavejšie – dôvodom je jej nižší tkanivový kontrast a teda nižšia presnosť. Je však ideálnou metódou na posúdenie šírenia ochorenia mimo panvu (70%). Jej najväčšou výhodou je rýchlosť a vysoké priestorové rozlíšenie. Pri vyšetrení je okrem podania kontrastnej látky do krvného obehu vhodné podať i kontrastnú látku per os (vypitím) a per rectum (do konečníka v podobe vodnej klyzmy).

CT je hlavnou zobrazovacou metódou pre plánovanie rádioterapie.

 Pozitrónová emisná tomografia 
Pozitrónová emisná tomografia (PET) a jej použitie v rámci rakoviny krčka maternice je zatiaľ v štádiu výskumov a používa sa v súčasnosti skôr individuálne pri problematických prípadoch.

 Ultrasonografia 
Ultrasonografia (USG), najmä endovaginálna, zatiaľ na rozdiel od diagnostiky endometriálneho karcinómu, zohravá pri diagnostike a sledovaní karcinómu krčka maternice len okrajovú úlohu. Transabdominálna USG má význam v detekcii ascitu či prítomnosti metastáz v pečeni, menej v retroperitoneálnych lymfatických uzlinách.

 Liečba 

Liečba rakoviny krčka maternice závisí od štádia ochorenia.

 CIN I (mierna dysplázia) – len sledovanie, často spontánny ústup
 CIN II a III (stredná a ťažká dysplázia) – konizácia
 štádium I až IIA (individuálne i IIB) – primárne chirurgická liečba (preferuje sa u mladších), alternatívne IB a IIA i radikálna rádioterapia

 Chirurgická liečba 

Mikroinvazívny typ v štádiu IA1 je možné riešiť konizáciou alebo jednoduchou hysterektómiou.Schorge JO et all. Prospective management of stage IA (1) cervical adenocarcinoma by conization alone to preserve fertility: a preliminary report. Gynecol Oncol 78 (2000): 217 – 20. U vyšších štádií (IB a IIA) sa pristupuje k radikálnej hysterektómii (podľa Wertheima) s odstránením maternice, parametrií a hornej časti pošvy vrátane parakolpií. Súčasťou zákroku je v prípade nálezu invázie karcinómu do ciev i intrapelvická a paraaortálna lymfadenektómia (odstránenie lymfatických uzlín). U mladých žien so snahou si zachovať plodnosť existuje možnosť tzv. radiálnej trachelektómie kombinovanej s lymfadenektómiou, vyžaduje však veľmi skúseného operatéra.Covens A et all. Is radical trachelectomy a safe alternative to radical hysterectomy for patients with stage IA–B carcinoma of the cervix? Cancer 86 (1999):2273 – 79.*.pdf, eng
Jednou z nových operačných techník je tzv. robotická radikálna hysterektómia. Prvé skúsenosti s touto finančne náročnou technikou ukazujú, že pri správnej selekcii pacientiek prináša úžitok hlavne v rýchlejšom pooperačnom zotavení. Jej dostupnosť i hradenie poisťovňami je v súčasnosti na Slovensku obmedzená.

Najradikálnejšou operáciou je tzv. exenterácia panvy. Možno k nej pristúpiť u pokročilých nádorov alebo recidív s prerastaním do okolitých orgánov (močový mechúr, konečník) ale nie do panvových stien, s cieľom ho kompletne odstrániť. Pri prísnom výbere vhodných pacientov je 5-ročné prežívanie až 82%, no operácia značne znižuje kvalitu života (kolostómia, ureterostómia).Holtz DO et all. Traditional management of invasive cervical cancer. Obstet Gynecol Clin North Am 29 (2002):645 – 57.

 Rádiochemoterapia 

Používa sa primárne alebo ako neoadjuvantná liečba (pred operáciou s cieľom zmenšiť nádor). Radikálna rádioterapia je súčasťou liečby štádia IIB a vyšších.
Pooperačná rádiochemoterapia sa aplikuje pacientom, u ktorých je vyššie riziko recidívy (veľký objem nádorovej masy, pozitívna resekčná línia, malý bezpečnostný lem, cievna invázia, adenokarcinóm, svetlobunkový karcinóm).
Pokročilé štádiá (FIGO III a IV) sú chirurgicky neliečiteľné a liečia sa rádiochemoterapiou.

Rádioterapia môže byť externá (žiarič je mimo tela pacienta) alebo tzv. brachyterapia (žiarič sa dočasne zavádza priamo do tela). Externá rádioterapia sa využíva pri ožarovaní panvových a paraaortálnych lymfatických uzlín a parametrii (do 45 Gy). Brachyterapia spočíva v opakovanom (3 až 6-krát) zavedení žiariča do oblasti krčka maternice s jednorazovou dávkou 4 až 8 Gy.Stewart AJ et all. Current controversies in high-dose-rate versus low-dose-rate brachytherapy for cervical cancer. Cancer 107 (2006): 908 – 15. Brachyterapia je kontraindikovaná u pacientiek s prerastaním karcinómu do močového mechúra alebo rekta pre riziko vzniku fistuly.

 Prognóza 

Najdôležitejším prognostickým faktorom je veľkosť nádoru a prítomnosť metastáz v lymfatických uzlinách. Gynekologické vyšetrenie má sklon skutočnú veľkosť podceniť. MRI dokáže identifikovať nádory od veľkosti  a objektívne stanoviť ich veľkosť (objem); v prípade okolitého edému naopak skutočnú veľkosť skôr preceňuje.

Negatívne prognostické faktory (faktory svedčiace pre horší priebeh ochorenia) sú invázia nádorových buniek do cievneho systému, pokročilé štádium ochorenia, postihnutie lymfatických uzlín, nádor väčší ako  a v neposlednom rade výskyt v mladom veku. V štádiu IA prežíva 5 rokov 95% pacientiek, v štádiu IIB už len 73% a pri vzdialených metastázach je to iba 20 %. Rozšírenie nádora do paraaortálnych lymfatických uzlín znižuje dobu prežívania na polovicu. Prognóza recidivujúceho karcinómu je veľmi variabilná, od 10 až po 70 % podľa spôsobu liečby a charakteru recidívy.

 Ostatné vzácne zhubné nádory krčka maternice 

 Metastázy 

Do oblasti krčka maternice najčastejšie metastázuje alebo priamo z maternice prerastá endometriálny karcinóm.

 Malígny melanóm 

Malígny melanóm sa u žien v 1 – 3 % vyskytuje v oblasti genitálu, najčastejšie v sliznici pošvy, odkiaľ priamo prerastá na krčok maternice. Primárny malígny melanóm krčka maternice je vzácny.

 Lymfóm 

Lymfóm do oblasti krčka maternice zväčša prerastá z okolitých oblastí. Primárny lymfóm maternice tvorí iba 2% všetkých mimouzlinových malígnych lymfómov, a najčastejšie postihuje práve krčok. V oblasti tela maternice prevažuje infiltratívny rast, ktorý sa prejaví jejho celkovým výrazným zväčšením.

 Referencie 

 Externé odkazy 
 Rakovina krčka maternice, osvetová stránka  
 Na Slovensku štartuje nová kampaň o rakovine krčka maternice
 Prevencia rakoviny krčka maternice zvyšuje úspešnosť liečby

Kategória:Zhubné nádory maternice
Kategória:Rakovina
Kategória:Rádiológia ženského pohlavného systému