Neuroleptikum

Neuroleptiká (antipsychotiká) sú liečivá, psychofarmaká, používané predovšetkým v liečbe psychotických porúch. Podľa Vinaře sú to psychofarmaká s primárnym účinkom na psychickú integritu pacienta (antipsychotický účinok).

 Všeobecná charakteristika neuroleptík 
Delíme ich na tzv. klasické neuroleptiká (antipsychotiká 1. generácie) a atypické neuroleptiká (antipsychotiká 2. generácie). Klasické neuroleptiká (typickí predstavitelia: chlórpromazín, haloperidol) sa vyznačujú tzv. neuroleptickým efektom – navodzujú tzv. neuroleptický syndróm, pozorovateľný tak u ľudí, ako i u pokusných zvierat. U zvierat sa prejavuje potlačením spontánnych pohybov a komplexného chovania; vedomie, spinálne a nepodmienené reflexy zostávajú zachované. U ľudí sa akútne podanie neuroleptík prejavuje znížením iniciatívy a spontaneity, emočných reakcií a afektívneho náboja. Môžu vyvolať ospalosť a zníženie odpovedí na externé stimuly, ale základné kognitívne pochody zostávajú zachované; u psychotických pacientov sa znižuje agitácia, agresivita a impulzivita. Tieto účinky sa vysvetľujú útlmom tzv. prebúdzacej reakcie („arousal reaction“) blokádou vstupu stimulov do retikulárnej formácie. Vlastný účinok proti psychotickým symptómom (antipsychotický účinok) sa dostavuje až po niekoľkých dňoch či týždňoch podávania, čo sa vysvetľuje adaptačnými zmenami v CNS. Ďalším významným účinkom klasických neuroleptík je indukcia extrapyramidálnych motorických porúch (EPS; ide o nežiaduci, vedľajší účinok neuroleptík, podobné Parkinsonskému syndrómu) u pacientov a katalepsie u pokusných zvierat; indukcia katalepsie v pokusných modeloch sa považuje za prediktor incidencie EPS v terapii.

Atypické neuroleptiká (atypiká; typický predstaviteľ klozapín) navodzujú tiež neuroleptický syndróm a pri dlhodobejšom podávaní špecifické antipsychotické účinky, ale významne menej než klasické neuroleptiká navodzujú katalepsiu a EPS; mierne, resp. chýbajúce EPS sa považuje za jedno z hlavných kritérií atypickosti neuroleptík (ďalšie kritériá pozri kapitolu o atypikách).

 Podrobné delenie a charakteristika neuroleptík 
Okrem základného delenia na klasické a atypické sa uplatňujú ďalšie delenia neuroleptík na rôzne skupiny podľa nasledujúcich kritérií:

 Podľa chemických tried 
Toto delenie má zmysel a uplatňuje sa v oboch základných kategóriách neuroleptík.

 Delenie klasických neuroleptík podľa chemických tried 
(v zátvorke sú uvedené obchodné názvy preparátov; kurzívou sú označené preparáty, dostupné na Slovensku)

 Fenotiazíny 
1. Fenotiazíny s alifatickým postranným reťazcom

 prometazín (Atosil®; Phenergan®; Prothazin®)

 promazín (Sinophenin®)

 chlórpromazín (Thorazine(TM); Largactil®; Plegomazin®)

 acepromazín (Sedalin® -- len na vet. použitie)

 triflupromazín (Psyquil®)

 levomepromazín (Nozinan®; Neurocil®; Tisercin®)

2. Fenotiazíny s piperidínovým postranným reťazcom

 tioridazín (Melleril®; Thioridazin® -- distribúcia zrušená)

 periciazín (Neuleptil® -- distribúcia zrušená)

 mezoridazín (Serentil®)

3. Fenotiazíny s piperazínovým postranným reťazcom

 perazín (Taxilan®)

 prochlórperazín (Compazine(TM); Prochlorperazin® -- distribúcia zrušená)

 trifluperazín (Stelazine®)

 perfenazín (Trilafon®; Perfenazin®)

 flufenazín (Lyogen®; Moditen®-Depot)

 Tioxantény 

1. Tioxantény s alifatickým postranným reťazcom

 chlórprotixén (Taractan®; Truxal®; Chlorprothixen®)

2. Tioxantény s piperazínovým postranným reťazcom

 zuklopentixol (Ciatyl-Z®;Cisordinol®, -Acutard, -Depot)

 flupentixol (Fluanxol®, -Depot)

 Peratiepíny (Dibenzodihydrotiepíny) 

 klorotepín (Clotepin® – distribúcia zrušená)

 oxyprotepín (Meclopin®, Depot – distribúcia zrušená)

 Butyrofenóny 

 haloperidol (Haldol®; Haloperidol-Richter, -Decanoat (depot))

 trifluperidol (Trisedyl® --distribúcia zrušená)

 benperidol (Glianimon®; Frenactil®)

 brómperidol (Impromen®)

 droperidol/dehydrobenzperidol (Dehydrobezperidol® -- distribúcia zrušená)

 melperón (Eunerpan®; Harmosin®; Buronil® -- distribúcia zrušená)

 pipamperón/floropipamid (Dipiperon®)

 Difenylbutylpiperidíny 

 pimozid (Orap® -- distribúcia zrušená)

 fluspirilén (Imap® -- distribúcia zrušená)

 penfluridol (Semap®; Micefal® --distribúcia zrušená)

 Benzamidy 

 sulpirid (Dogmatil®; Prosulpin®, Sulpirid Belupo)

 tiaprid (Tiapridex®; Tiapridal®; Tiapra®); tiaprid nemá prakticky žiaden antipsychotický účinok, medzi neuroleptiká je radený len formálne.

 Alkaloidy rauwolfie 

 rezerpín

 Delenie atypických neuroleptík podľa chemických tried 
(v zátvorke sú uvedené obchodné názvy preparátov; kurzívou sú označené preparáty, dostupné na Slovensku)

 Tricyklické atypiká (atypiká klozapínového typu) 

1. Dibenzodiazepíny

 klozapín (Clozaril(TM); Leponex ®)

2. Tienobenzodiazepíny

 olanzapín (Zyprexa ®, Bloonis ®, Olanzapin Actavis ®, Olanzapine Accord ®, Olazax ®, Nykob ®, Olpinat ®, Zalasta ®, Zypadhera ®)

3. Dibenzotiazepíny

 quetiapín/kvetiapín (Seroquel ®, Equeta ®, Questax ®, Quetiapine Accord ®, Kventiax ®, Quetiapin Saneca ®, Derin ®, Setinin ®, Quetiapin Mylan ®, Quetiapin Teva ®, Ketilept ®)

4. Dibenzotiepíny

 zotepín (Nipolept ®; Zoleptil ®)

 Iné atypiká 

1. Benzamidy

 amisulprid (Solian ®; Amisulprid Mylan ®, Deniban ®)

2. Benzizoxazoly

 risperidón (Risperdal Consta ®; Rispen ®, Risperidon Farmax ®, Risepro ®, Medorisper ®, Risperidon Orion ®)
 paliperidón (Invega ®, Xeplion ®)

3. Benzizotiazoly

 ziprasidón (Zeldox ®, Ziprasidon Mylan ®, Zipwel ®, Zypsilan ®, Ziprasidon Zentiva ®)

4. Chinolinóny

 aripiprazol (Abilify ®, Arisppa ®)

 Podľa klinických účinkov a neuroleptickej potencie 

Toto delenie neuroleptík má význam hlavne pre klinickú prax. V československej (a následne českej a slovenskej) psychiatrii je bežné delenie neuroleptík na sedatívne (bazálne), incizívne a atypické. V západnej (predovšetkým angloamerickej a nemeckej) psychiatrii je bežnejšie delenie neuroleptík podľa neuroleptickej potencie. Neuroleptická potencia je relatívna účinnosť neuroleptika, vztiahnutá na štandardnú látku (chlórpromazín) pomocou tzv. chlórpromazínového indexu/ekvivalentu (CPZi/CPZe). Táto číselná hodnota udáva index, ktorým sa násobí dávka skúmaného neuroleptika na dosiahnutie porovnateľných účinkov (antipsychotického a extrapyramídového) zodpovedajúcej dávky štandardného neuroleptika (CPZ). Táto veličina sa dá dobre aplikovať na klasické neuroleptiká a len obmedzene na atypiká (nižší výskyt EPS). Následne sa neuroleptiká delia na vysoko-, stredne- a nízkopotentné.

 Delenie neuroleptík podľa dominujúcich klinických účinkov 

Toto delenie, ako už bolo uvedené, je bežné v českej a slovenskej psychiatrii a psychofarmakológii. Základné kategórie sú sedatívne (bazálne) NL (základný predstaviteľ: chlórpromazín), charakteristické mohutným tlmivým účinkom na psychomotoriku, bdelosť a relatívne menej vyjadreným antipsychotickým účinkom. Extrapyramídové motorické účinky bývajú v tejto kategórii taktiež menej vyjadrené, než u incizívnych NL.
Incizívne NL (základný predstaviteľ: haloperidol) majú v protiklade k sedatívnym menej vyjadrené účinky tlmivé, zato viac antipsychotické (niekedy sa uvádza aj rýchlejší nástup antipsychotických účinkov, to ale pri ekvivalentnom dávkovaní nie je jednoznačné). Taktiež majú obvykle intenzívnejšie nežiaduce EPS účinky.
Atypické NL (základný predstaviteľ: klozapín) mávajú rôzne vyjadrené tlmivé účinky (vysoko u klozapínu, rel. málo u ziprasidónu), väčšinou veľmi dobré antipsychotické účinky (účinkujú aj na tzv. negatívnu symptomatiku a na niektoré psychózy, rezistentné na klasické NL) a málo alebo vôbec vyjadrené vedľajšie EPS.

 Sedatívne (bazálne) neuroleptiká 

 prometazín 

 promazín

 chlórpromazín

 acepromazín

 triflupromazín

 levomepromazín

 perazín 

 chlórprotixén

 melperón

 pipamperón/floropipamid 

 sulpirid 

 tiaprid; tiaprid nemá prakticky žiaden antipsychotický účinok, medzi neuroleptiká je radený len formálne.

 Incizívne neuroleptiká 

 periciazín 

 mezoridazín 

 prochlórperazín 

 trifluperazín 

 perfenazín 

 flufenazín

 zuklopentixol

 flupentixol 

 klorotepín

 oxyprotepín

 haloperidol

 trifluperidol

 benperidol

 brómperidol

 droperidol/dehydrobenzperidol

 pimozid

 fluspirilén

 penfluridol

 rezerpín

 Atypické neuroleptiká 

 klozapín

 olanzapín

 quetiapín/kvetiapín

 zotepín

 amisulprid

 risperidón
 paliperidón

 ziprasidón

 aripiprazol

 Delenie neuroleptík podľa neuroleptickej potencie (NLP) 
Ako už bolo uvedené, toto delenie sa uplatňuje najmä v západnej psychiatrii. Základným pojmom je neuroleptická potencia, ktorá v chlórpromazínových ekvivalentoch/chlórpromazínovým indexom (CPZe/CPZi) vyjadruje účinnosť neuroleptika (antipsychotickú a extrapyramidálnu), vztiahnutú na chlórpromazín (štandard). Príklad: haloperidol má NLP udanú v CPZi=50; to znamená, že dávka 1 mg haloperidolu má porovnateľný antipsychotický a extrapyramídový účinok, ako 50 mg chlórpromazínu. Podľa NLP delíme neuroleptiká do troch základných kategórií:

 vysoko potentné (CPZi >= 10)

 stredne potentné (1,0 =< CPZi < 10,0)

 nízko potentné (CPZi < 1,0)

Obvykle s rastúcou NLP neuroleptika klesá sedatívny účinok a rastie incidencia EPS; NLP sa zle aplikuje na atypiká, pretože u nich je obvykle väčší rozdiel medzi antipsychotickým a extrapyramídovým účinkom; niektorí autori (napr. Bandelow et al., 2004) však napriek tomu klasifikujú aj atypiká do predstavených troch kategórií. NLP je možné brať len orientačne a s rezervou, interindividuálne variácie sú veľké. Nasledujúci prehľad obsahuje NL v zostupnej potencii, upravené podľa zoznamu ich chemických skupín (bod 1).

Zoznam je zoradený zostupne. Uvedené CPZe sú odvodené z dostupnej literatúry. Atypiká sú uvedené v zátvorkách. Perorálne denné dávky a maximálne denné dávky (priemer) sú uvedené tam, kde sú k dispozícii.

Neuroleptikum –– CPZi -- perorálna denná dávka (priemer) -- maximálna p.o. denná dávka

 Vysoko potentné neuroleptiká 

Benperidol -- 100 -- 1,5 - 20mg -- 40mg

Trifluperidol -- 75 -- 0,75 - 7,5mg -- 12,5mg

Haloperidol -- 50 -- 1,5 - 20mg -- 100mg

Brómperidol -- 50 -- 5 - 20mg -- 50mg

Pimozid -- 50 -- 1 - 4mg -- 16mg

Fluspirilén -- 50 -- 2 - 10mg/týždeň inj. -- 12mg/týždeň inj.

(Risperidón -- 50 -- 0,5 - 8mg -- 16mg)

Flupentixol -- 35 - 50 -- 3 - 20mg -- 60mg

(Olanzapín -- 30 - 50 -- 5 - 20mg -- 40mg)

Droperidol/dehydrobenzperidol -- 40 -- 2,5 - 20mg -- 40mg

Flufenazín -- 35 - 40 -- 2,5 - 20mg -- 40mg

Trifluoperazín -- 25 -- 1 - 6mg -- 20mg

Perfenazín -- 10 - 15 -- 4 - 24mg -- 48-64mg

 Stredne potentné neuroleptiká 

Prochlórperazín -- 5 - 6 -- 15 - 90mg -- 150mg

(Ziprasidón -- 5 - 6 -- 80 - 160mg -- 160mg)

Zuklopentixol -- 5 -- 20 - 40mg -- 80mg

Periciazín -- 2 -- 10 - 200mg -- 200mg

(Zotepín -- 2 -- 75 - 300mg -- 450 - 600mg)

Chlórpromazín -- 1 -- 25 - 400mg -- 800 - 1.000mg

(Klozapín -- 1 -- 12,5 - 450mg -- 900mg)

Melperón -- 1 -- 25 - 300mg -- 600mg

Perazín -- 1 -- 75 - 600mg -- 800mg

(Quetiapín/kvetiapín -- 1 -- 150 - 750mg -- 800mg[-1.600mg „off-label“])

Tioridazín -- 1 -- 25 - 300mg -- 600mg

 Nízko potentné neuroleptiká 

Pipamperón/floropipamid1 -- 0,8 -- 40 - 360mg -- 360mg

Triflupromazín -- 0,8 -- 10 - 150mg -- 600mg

Chlórprotixén -- 0,8 -- 100 - 500mg -- 800mg

Levomepromazín -- 0,5 -- 25 - 300mg -- 600mg

Prometazín1 -- 0,5 -- 25 - 400mg -- 1.000mg

Promazín1 -- 0,5 -- 50 - 300mg -- 1.200mg

(Amisulprid -- 0,2-0,75 -- 50 - 800mg -- 1.200mg)

Sulpirid -- 0,2 -- 200 - 1.600mg -- 3.200mg

1 = prakticky bez antipsychotického účinku.

 Podľa mechanizmu účinku/podľa receptorového profilu 
Toto delenie sa uplatňuje predovšetkým v rámci delenia atypík. Delíme ich na selektívnych D2/D3 antagonistov, sérotonín-dopamínových antagonistov, multireceptorových antagonistov a parciálnych dopamínových agonistov (dopamínoví dualisti).

 Selektívni D2/D3 antagonisti 
(D2/3A) 

Spomedzi atypík sem patrí

 amisulprid,

niekedy sa sem radí i klasický benzamid

 sulpirid.

Vyznačujú sa selektivitou antagonistických účinkov na dopamínové subtypy receptorov D2 a D3, ako aj bifázickým účinkom, t. j. v nízkych dávkach (50 – 200 mg/die) blokádou presynaptických dopamínových autoreceptorov, čo vedie k zvýšenému uvoľňovaniu dopamínu z presynaptickej membrány a následne k psychomotorickej aktivácii pacienta (antidepresívny, antiautistický a dezinhibičný účinok). Vo vyšších dávkach (200 – 1 200 mg/die) navodzujú postsynaptickú D2 a D3 blokádu, čo sa prejavuje vlastným neuroleptickým účinkom. Bifázickosť účinku, receptorová selektivita na D2/D3 receptorové subtypy a topografická selektivita na mezolimbické a mezokortikálne dráhy (ale s ovplyvnením tuberoinfudibulárnych systémov – nežiaduce účinky) sa považuje u amisulpridu (v staršej literatúre i sulpiridu) za biologické kritériá atypickosti. Najčastejšie než. účinky sú hyperprolaktinémia, gastrointestinálne poruchy a EPS. Metabolický syndróm a nárast apetítu býva nižší, než u niektorých MARTA (pozri ďalej), ale môžu byť klinicky významné.

 Multireceptoroví antagonisti 
Sú to atypiká (skratka: MARTA), vyznačujúce sa blokádou širokého spektra receptorov, pričom pre účinok rozhodujúce bývajú považované blokáda na receptorových subtypoch dopamínových D2- (resp. iných subtypov receptorovej skupiny D2 – t. j. D2, D3 a D4 receptorové subtypy) a sérotonínových 5HT2- receptorov. Priaznivý účinok u psychóz sa pripisuje i modulácii glutamergnej transmisie, agonistickému účinku na sérotonínových 5HT1A-receptoroch, blokáde σ-receptorov, na akútny nepokoj a nespavosť i blokáda histamínových H1-receptorov a centrálnych noradrenergných α-receptorov (kognitívne účinky?). Za vedľajšie účinky býva zodpovedná najmä blokáda H1-receptorov (ospalosť, zvýšenie chuti do jedla), α-receptorov (pokles krvného tlaku, ortostázy, kongescia nosnej sliznice), cholínergných M1-receptorov (suchosť slizníc, poruchy akomodácie, zvýšenie chuti do jedla, poruchy činnosti srdca, poruchy kognitívnych a mnestických funkcií), pankreatických 5HT2-receptorov (zníženie glukózovej tolerancie, zmeny inkrécie inzulínu), nadmerná, alebo topograficky nevhodná blokáda dopamínergných receptorov (EPS, hyperprolaktinémia). 
Chemicky sa táto trieda atypík prekrýva s tricyklickými atypikami (atypiká klozapínového typu), patria sem:

 klozapín

 olanzapín

 quetiapín/kvetiapín

 zotepín

všetky tieto látky majú významné sedatívne účinky, klozapín a zotepín znižujú prah pre epileptiformné záchvaty, olanzapín, klozapín a v menšej miere i zotepín navodzujú výrazný metabolický syndróm (prírastok na hmotnosti a riziko diabetu), quetiapín výrazne menej. Niektoré z nich (predovšetkým klozapín) sú účinné i u tzv. refraktérnych psychóz (=kde zlyhali minimálne dve rôzne, dostatočne vysoko a dlho dávkované iné neuroleptiká). Tento „refraktérnosť-prielomový“ účinok sa zdá mať i olanzapín a quetiapín, u časti pacientov.
Zotepín pôsobí u časti pacientov zmeny na EKG, to spolu s epileptigénnym potenciálom látky bráni širšiemu nasadzovaniu; u klozapínu je riziko ťažkých, niekedy smrteľných porúch tvorby bielej krvnej zložky (agranulocytóza); tento fakt umožňuje nasadenie inak veľmi dobre antipsychotického klozapínu na pacientov bez porúch krvotvorby v anamnéze, s dobrým krvným obrazom pri pravidelných kontrolách (iniciálne 1x/týždeň, neskôr 1x/mesiac) a s doloženou neúčinnosťou iných neuroleptík.
U olanzapínu predstavuje najväčší problém už spomínaný metabolický syndróm s nejasnou etiológiou.
U quetiapínu je najväčším problémom (väčšinou tranzientná) sedácia a hypotenzie. Za biologické kritériá atypickosti MARTA sú považované:

1) kombinácie receptorových profilov, tzv. „D2-plus“ hypotéza; vysvetľuje atypickosť MARTA aditívnym efektom na iné neurotransmiterové systémy než len blokáda D2-receptorov. Najstaršia je hypotéza kombinácie D2 a M-blokád (u klozapínu, ale aj iných atypík); okrem toho sú významné D2 + D1-blokáda; D2 + D4-blokáda; D2 + 5HT2-blokáda; spĺňajú ich všetky MARTA, snáď s výnimkou quetiapínu (neblokuje M-ACh-receptory).

2) tzv. „loose binding“ blokáda D2-receptorov, pričom u nízkoafinitných receptorov (D2low), ktoré sú zastúpené predovšetkým v nigrostriatálnych štruktúrach, je molekula neuroleptika z receptoru ľahko vytesnená fyziologickým ligandom (dopamín); tým sa vysvetľuje nízky kataleptogénny potenciál a nízka incidencia EPS. Toto kritérium spĺňajú klozapín a quetiapín.

 Sérotonín-dopamínoví antagonisti 

Sú atypiká (skratka SDA), vyznačujúce sa relatívne selektívnou blokádou D2- a 5HT2-receptorov, teda s užším receptorovým profilom než MARTA, ale širším, než D2/3A. 
Klinický význam majú 

 risperidón

 ziprasidón

Okrem týchto, klinicky využívaných látok sem patria ešte sertindol a iloperidón, ktorých vývoj však ustal v preklinickej resp. klinickej fáze a nie sú komerčne dostupné.
Charakteristické pre túto skupinu látok je vysoký pomer 5HT2- a D2-blokády (vyššia afinita k S2 nez k D2 receptorom); toto je považované za biologické kritérium atypickosti. Risperidón má okrem S2- a D2-blokády i značný α-lytický účinok, čo sa prejavuje ortostázami a hypotenziou, stredne vyjadrený H1-antagonizmus, čo sa prejavuje miernou sedáciou a nárastom apetítu. K cholínergným M-receptorom nemá prakticky žiadnu afinitu (chýbajúce anticholínergné vedľajšie účinky). Ziprasidón má okrem vysokého S2/D2-pomeru aj strednú afinitu k α-adrenoreceptorom a H1-receptorom, čo vysvetľuje miernu sedáciu a ortostatické fenomény. Okrem toho blokuje ziprasidón aj „reuptake“ (spätné vychytávanie) noradrenalínu (NA) a sérotonínu (S; 5-HT), podobne, ako väčšina antidepresív, čo môže byť spojené s účinnosťou na negatívnu a depresívnu symptomatiku psychóz.

Nežiaduce účinky: u risperidónu je to predovšetkým hyperprolaktinémia, nárast telesnej hmotnosti, obehové problémy, po prekročení pomerne úzkeho terapeutického okna (do 6 mg/die) i výskyt EPS symptomatiky. Ziprasidón pôsobí menší nárast prolaktinémie, má nízku incidenciu EPS (i keď vyššiu, než klozapín a quetiapín), ale u časti pacientov spôsobuje poruchy srdcovej činnosti (predĺženie QTc-intervalu na EKG), ktoré môžu viesť až k arytmiám; mal by sa preto podávať len s veľkou opatrnosťou pacientom s kardiologickou anamnézou (u pacientov s infarktom myokardu alebo ICHS v dekompenzácii je kontraindikovaný). Môže spôsobiť výkyvy krvného tlaku (pokles v dôsledku ortostázy, ale i nárast, pravdepodobne v dôsledku inhibície RU noradrenalínu).

 Parciálni dopamínoví agonisti (dopamínoví dualisti) 

(PDA/DD)

Zatiaľ do tejto skupiny patrí len jedna látka. Má ojedinelý receptorový profil.

 aripiprazol

Ako z názvu vyplýva, má toto atypikum jedinečnú vlastnosť medzi neuroleptikami – D2-receptory neantagonizuje, ale má zmiešaný agonisticko-antagonistický efekt na tieto receptory. Tým sa vysvetľuje atypickosť tejto látky, lebo aj pri plnej (100%) okupácii D2-receptorov je časť z nich (~25 – 30%) aktivovaných, čo sa odráža v obmedzenej blokáde týchto receptorov a následne v malej incidencii EPS. Okrem D2-receptorov vykazuje vysokú afinitu i k D3-receptorom, 5-HT1 a 5-HT2-receptorom. Účinok na 5-HT1 (subtyp S1A)-receptoroch je parciálne agonistický, 5-HT2 (S2A)-receptory blokuje (antagonizuje), čo pravdepodobne prispieva k nižšej incidencii EPS. K α-adrenergným a H1-histamínergným receptorom má len nízku afinitu, afinita k M1-cholínergným receptorom je zanedbateľná. K nežiaducim účinkom patrí únava, nespavosť, akatízie, tremor, poruchy videnia, poruchy GIT (dyspepsie, obstipácia) a bolesti hlavy.

Kategória:Psychiatria
Kategória:Medicína
Kategória:Psychoaktívne látky