Tetracyklínové antibiotikum

Tetracyklínové antibiotiká môžeme rozdeliť na:

 prírodné tetracyklíny (chlórtetracyklín, oxytetracyklín, tetracyklín), ktoré sa dnes používajú už najmä vo veterinárnej medicíne, 
 semisyntetické tetracyklíny (demeklocyklín, doxycyklín, minocyklín, tigecyklín), ktoré sa používajú v humánnej medicíne.

Semisyntetické tetracyklíny majú výhodnejšiu farmakokinetiku (je možné ich podávať v jednej dávke za deň, je možné podanie ústami - perorálne, lepšie sa absorbujú z čreva do krvi a sú lipofilnejšie). Z toho dôvodu sa využívajú v humánnej medicíne a vytlačili prírodné tetracyklíny z humánnej medicíny.

 História tetracyklínov 
náhľad|Chlórtetracyklín. Prvé izolované tetracyklínové antibiotikum, ktorého štruktúra je zhodná s tetracyklínom až na prítomnosť atómu chlóru na aromatickom kruhu.
Tetracyklíny boli objavené a izolované z aktinomycét. Prvé objavy tetracyklínov spadajú na koniec päťdesiatych (1948) a začiatok šesťdesiatych rokov (1954) dvadsiateho storočia. 

 Chlórtetracyklín 
Ako prvý tetracyklín bol objavený chlórtetracyklín v roku 1948, ktorý bol izolovaný z Streptomyces aureofacilus, ktorý na uhlíku 7 na aromatickom kruhu D nesie atóm chlóru. Inak je štruktúra chlórtetracyklínu a tetracyklínu zhodná.
náhľad|Oxytetracyklín. Druhé izolované tetracyklínové antibiotikum, ktorého štruktúra je zhodná s tetracyklínom až na prítomnosť hydroxylovej skupiny na uhlíku 5 cyklu B.

 Oxytetracyklín 
Krátko po izolácii chlórtetracyklínu bol izolovaný oxytetracyklín z organizmu Streptomyces rimosus. Oxytetracyklín sa líši od tetracyklínu len prítomnosťou hydroxylovej skupiny na uhlíku 5 na cykle B. Inak je štruktúra oxytetracyklínu a tetracyklínu zhodná.

 Tetracyklín 
Viac v hlavnom článku: Tetracyklín

Tetracyklín bol najskôr získaný semisynteticky z chlórtetracyklínu dehalogenáciou v roku 1953, neskôr bol objavený ako produkt metabolizmu Streptomyces viridofacilus.

 Rozdelenie tetracyklínov 
Tetracyklíny sa delia na tri generácie:

 prvá generácia tetracyklínov (tu patrí len pôvodný tetracyklín)
 druhá generácia tetracyklínov (doxycyklín a minocyklín)
 tretia generácia tetracyklínov (tigecyklín)
 Vzťah medzi štruktúrou tetracyklínov a ich účinkom 
Tetracyklínové antibiotiká sú derivátmi oktahydronaftacénu. Molekula tetracyklínových antibiotík pozostáva zo štyroch karbocyklických lineárne kondenzovaných cyklov. Tetracyklínové antibiotiká môžu obsahovať až šesť stereogénnych centrier a to:

 na uhlíkoch cyklu A: uhlík 4 a uhlík 4a,
 na uhlíkoch cyklu B: uhlík 5, uhlík 5a a uhlík 12a
 na uhlíkoch cyklu C: uhlík 6.

Cyklus D je vždy aromatický s fenolickou štruktúrou, preto na jeho uhlíkoch nie sú stereogénna centrá.

 Mediciálna chémia tetracyklínových antibiotík 
Tetracyklíny obsahujú dve chromofórové systémy, ktoré zodpovedajú za ich farebnosť (tetracyklíny sú žlté), aktivitu a fototoxicitu v organizme: ide o konjugovaný systém (keto-enol systém) na cykle A: od uhlíka C1 až po C3 a na cykloch B a C: medzi C11 a C12. 
náhľad|náhľad|Tygecyklín. Derivát minocyklínu.Minocyklín. Ide o derivát, ktorý ma na aromatickom cykle v para-polohe voči hydroxylu dimetylaminoskupinu (na uhlíku C7 cyklu D). Jeho derivátom je tigecyklín, ktorý nesie dimetylglycylamidoskupinu na uhlíku C9 cyklu D.
Z hľadiska účinku je dôležitá stereochémia na uhlíkoch C5 cyklu B a C4 cyklu A. Izomerizáciou (epimerizáciou) na uhlíku C4, ktorý nesie dimetylaminoskupinu, dochádzak tvorbe epimérov (diastereoizomérov), ktoré sa nazývajú epitetracyklíny a tieto sú výrazne menej účinné, prípadne úplne neúčinné. K spomínanej izomerizácii (epimerizácii) dochádza už v mierne kyslom prostredí. Na zabránenie tejto epimerizácii v žalúdku, sa nesmú tablety tetracyklínov hrýzť alebo drviť. Je nutné tabletu prehltnúť v celku.

Z hľadiska účinku tetracyklínov je dôležitá hydroxylová skupiny naviazaná na uhlík C12a, ktorý je spoločný cyklu A a cyklu B.  Významá je aj bázická skupiny (dimetylaminoskupina) na uhlíku C4 cyklu A.
náhľad|Rolitetracyklín je proliečivo, ktoré sa N-dealkyláciou karboxamidovej skupiny na uhlíku C2 cyklu A prevedie na materskú zlúčeninu tetracyklín. N-metylpyrolidínová skupina je terciárny amín, ktorý je kladne nabitý, čím sa zvyšuje rozpustnosť liečiva vo vode. To umožnilo pripraviť zlúčeninu vo forme dusičnanovej soli, ktorá je vhodnejšia na prípravu injekčnej formy.
K strate aktivit vedie aj odstránenie karboxyamidovej skupiny viazanej na uhlík C2 cyklu A. Túto aminoskupinu možno upraviť za tvorby proliečiva, ktoré sa metabolizuje na materskú karboxyamidovú skupinu. K tejto substitúcii na dusíku karboxyamidovej skupiny sa uchýlili medicnálni chemici pri syntéte rolitetracyklínu, ktorý je proliečivom, ktoréé sa metabolizuje na tetracyklín.

Silno bázické a silno kyslé prostredie spôsobuje na tetracyklínoch nesúcich na uhlíku C6 cyklu C hydroxylovú skupinu (OH) dehydratáciu za tvorby aromatizácie cyklu C. To sa týka chlórtetracyklínu, oxytetracyklínu, tetracyklínu a demeklocyklínu. Vznikajú tak anhydrotetracyklíny, ktoré sú neúčinné pretože tým zanikne jeden keto-enol systém v molekule. Z toho dôvodu boli vyvinuté nové tetracyklíny, ktoré nepodliehajú dehydratácii a aromatizácii C cyklu: bol pripravený menocyklín, ktorý na uhlíku C6 cyklu C nesie len dva vodíky. Na aromatický cyklus D bola zavedená dimetylaminoskupina, ktorá kompenzuje stratu hydroxylových skupín na uhlíku C6 cyklu C. Modifikáciou minocyklínu na uhlíku C9 cyklu D vznikli glycylcyklínové antibiotiká, ktoré nepodliehajú metabolizmu pôsobením baktérii tak intenzívne ako minocyklín. Aminoskupina glycínu tygecyklínu je chránená terc-butylovou skupinou a karboxylová skupiny glycínu tigecyklínu je chránená vo forme amidu.

 Mechanizmus účinku 

Hlavným mechanizmom účinku tetracyklínových antibiotík je inhibícia (zablokovanie) syntézy bielkovín mikroorganizmov. Viažu sa na 30 S podjednotku bakteriálnych ribozómov a blokujú väzbu elektricky nabitých aminoacyl-tRNA. Tým bránia začleneniu nových aminokyselín do tvoriaceho sa reťazca bielkoviny. Účinok tetracyklínových antibiotík je obvykle bakteriostatický, t. j. baktérie nezabíjajú, ale len spomaľujú až zastavujú ich množenie. Tým pomáhajú imunitnému systému, aby sa ľahšie vysporiadal s infekciou.

 Rezistencia voči tetracyklínovým antibiotikám 

 Efluxový mechanizmus rezistencie 
Tetracyklíny sa dostávajú do vnútra mikroorganizmu pasívnou difúziou, pokiaľ nie sú elektricky nabité, alebo aktívnym transportom (penetrácia). U druhov Pseudomonas a Proteus chýba aktívny transport do vnútra bunky. S tým súvisí rezistencia orhanzmov na tetracyklíny: ide obvykne o zabránenie aktívneho transportu tetracyklínu z extracelulárneho priestoru do ctoplazmy mikroorganizmu, prípadne o aktívne vylučovanie tetracyklínu z cytoplazmy von z bunky. Rezistencia je teda pomalá a sprostredkovaná plazmidmi: gén pre tetracyklínovú rezistenciu sa nachádza blízko génov pre aminoglykozidovú rezistenciu, sulfonamidovú rezistenciu a chlóramfenikolovú rezistenciu, preto je rezistencia na tetracyklíny skrížená so spomínanými skupinami antibiotík, t.j. ak je organizmus rezistentný na tetracyklíny, často má k dispozícii gén pre rezistenciu aj na vyššie spomínané antibiotiká, čím vznikajú multirezistentné kmene mikroorganizmov.

 Metylázový mechanizmus rezistencie 
Metylázy sú enzýmy, ktoré metylujú alebo demetylujú tetracyklíny za tvorby neaktívnych metabolitov.

 Mutácie v 30S podjednotke 
Mutáciami v génoch pre 30S podjednotku ribozómu mikroorganizmov sa zmení priestorová štruktúra 30S podjednotky a zníži sa prístup tetracyklínov k aktívnemu miestu enzýmu.

 Referencie 

 Pozri aj 

 doxycyklín
 doxycyklínová postexpozičná profylaxia
 DoxyPEP
 tetracyklín
 anhydrotetracyklín
 epitetracyklín

Kategória:Tetracyklíny
Kategória:Farmakológia