Morfín

Morfín alebo morfium je hlavný alkaloid ópia. Patrí do skupiny príbuzných derivátov, súhrnne nazývaných morfínánové alkaloidy alebo morfíny. Boli izolované z maku siateho (Papaver somniferum). Jeho sumárny vzorec je C17H19NO3

Morfín pôsobí ako analgetikum. Skupina látok s podobnými vlastnosťami, ktoré sú buď štruktúrne podobné morfínu alebo interagujú s podobnými receptormi, sa nazývajú opioidné analgetiká.

 Chemické vlastnosti 
Morfín patrí do skupiny alkaloidov ópia (opiátov) s fenantrénovou kostrou, tzv. morfinány. Je spomedzi tejto skupiny alkaloidov v ópiu najviac zastúpený. Jeho (IUPAC) systematický chemický názov je: (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-metylmorfinán-3,6-diol, jeho CAS registračné číslo je: 57-27-2, jeho sumárny (empirický) chemický vzorec je: C17H19NO3, jeho relatívna molekulová hmotnosť Mr=285,338. Morfín je amfotérna látka, t. j. tvorí soli s kyselinami aj zásadami. Toto je zapríčinené 1) protón donorným fenolickým hydroxylom v polohe 3-; so silnými zásadami (alkalické hydroxidy a pod.) tvorí voľná báza morfínu vo vode väčšinou dobre rozpustné soli (tzv. morfináty). Táto vlastnosť má praktické využitie v (priemyselnej) izolácii morfínu z rastlinných drog (makovina, ópium). 2) protón akceptorným terciárnym amínovým atómom dusíku v polohe 17-; s kyselinami tvori voľná báza morfínu vo vode väčšinou dobre rozpustné soli (soli morfínia), najväčší praktický význam majú chlorid, síran a polystyrolsulfonát morfínia (morfínhydrochlorid; morfínhemisulfát; morfinpolystyrolsulfonát). Tieto tri soli morfínia majú význam najmä ako liečivá (príklady komerčne dostupných liekov s obsahom jednotlivých solí morfínu: morfínhydrochlorid: Morphin Biotika inj.; morfínhemisulfát: MST Continus tbl. ret., Sevredol tbl. fc., Slovalgin tbl. fc., Slovalgin retard tbl. ret.; morfínpolystyrolsulfonát: MST Continus Oral Suspension susp. ret.).
Voľná báza morfínu je vo vode zle rozpustná (149 mg/L (0,014 9%); morfínhemisulfát má pre porovnanie rozpustnosť 60 mg/mL, t. j. 60.000 mg/L (6,0%)).  

 Biosyntéza 
náhľad|Biosyntéza morfínu.
Počas biosyntézy morfínu je (S)-retikulín, terciárny amín tyrozínového pôvodu, oxidovaný (S)-retikulínoxidázou na imíniový ión nazývaný 1,2-dehydroretikulín, ktorý je enantioselektívne redukovaný na enantiomér (R)-retikulín.sledná oxidácia tetrasubstituované fenolového ku umožní vznik väzby medzi uhlíkmi 12 a 13 za vzniku salutaridínu. Reakcia je katalyzovaná salutaridínsyntázou. Redukcia oxoskupiny pomocou NADPH je katalyzovaná salutaridínreduktázou za tvorby salutaridinolu. Chemoselektívna acetylácia alylového hydroxylu katalyzovanej salutaridinolacetyltransferázou dá vznik salutaridinol-7-O-acetátu. Thebaín vzniká atakom nechránanej fenolovej skupiny na nenasýtený cyklus za tvorby pentacyklického prekurzora. 3-O-demetylácia thebaínu prebiaha za katalýzy enzýmom kodeín-O-demetylázy, čím sa odchráni fenolový hydroxyl za vzniku oripavínu. Deprotekcia 6-O-hydroxylu je spojená s oxo-enol tautomériou za vzniku α,β-nenasýteného ketónu morfinónu. V poslednom kroku kodeinónreduktáza katalytuje enantioselektívnu redukciu α,β-nenasýteného ketónu na alylický alkohol nazývaný morfín.

 Všeobecná farmakológia 
Morfín patrí do skupiny tzv. anodýn (narkotické analgetiká). Je základným predstaviteľom tejto skupiny a zostáva i v súčasnosti „zlatým štandardom“ v liečbe silnej bolesti (stupeň III. rebríčka liečby bolesti WHO/SZO).
Základným účinkom morfínu je silne vyjadrený plný agonizmus na centrálnych µ-opioidných receptoroch; okrem toho vykazuje morfín aj agonistický účinok na ϰ-opioidných receptoroch. Účinok na δ-receptoroch je len nevýznamný.
Klinické účinky morfínu sa dajú zhrnúť najmä ako narkoticko-analgetický, antitusívny, obstipačný, respiračne-depresívny a psychotropné účinky (sedatívny, anxiolytický, euforizujúci aj dysforizujúci). Orálna dostupnosť morfínu je v priemere cca 30 %; morfín podlieha po orálnom podaní významnému first-pass efektu v pečeni. Väzba na plazmatické proteíny sa pohybuje okolo 30 – 40%. Prestupuje len čiastočne a relatívne pomaly hematoencefalickou bariérou (čo vysvetľuje latenciu nástupu centrálnych účinkov aj po intravenóznom podaní látky). Prestupuje placentárnu bariéru (riziko útlmu dychu novorodenca po podaní matke počas pôrodu), a sčasti aj do materského mlieka (opatrnosť pri podávaní v laktácii). Biotransformuje sa s polčasom t1/2 ~ 2 – 4 hod., prevažne hepatálne, predovšetkým na glukuronidy (morfín-3-glukuronid, M3G a v menšej miere morfín-6-glukuronid, M6G). Z týchto metabolitov je M6G aktívny, M3G neaktívny. V malej miere (pod 5%) sa metabolizuje demetyláciou na N (17) na normorfín, ktorý má čiastočnú aktivitu na opioidných receptoroch.

Morfín je prírodným ópiovým alkaloidom (ATC skupina N02AA), základný zástupca (ATC-kód N02AA01).
Morfín potlačuje vnímanie bolesti, tlmí dráždivosť dýchacieho centra (znižuje citlivosť receptorov na hladinu oxidu uhličitého v krvi a tlmí centrum pre kašel), vyvoláva eufóriu (u niektorých pacientov ale i dysfóriu) a môže spôsobovať závislosť (psychickú aj somatickú); ďalej pôsobí zvýšenie tonusu hladkého svalstva, čo sa prejavuje najmä zápchou (obstipačný účinok), niekedy nebezpečným uzáverom pylorov (zvieračov) gastrointestinálneho a urogenitálneho traktu. Ďalším klinicky relevantným účinkom morfínu je histaminoliberačný účinok (uvoľnenie histamínu); tento efekt je väčšinou nežiaduci (niekedy vedie až k bronchospazmu, ako u asthma bronchiale), ale niekedy sa využíva v intenzívnej medicíne na zníženie pre-load myokardu u kardiálneho edému pľúc (vazodilatácia; prídavný účinok okrem sedácie). Morfín aj iné opioidy má u časti pacientov emetický účinok (spôsobuje nevoľnosť a zvracanie); tento účinok býva výrazný najmä na začiatku liečby a časom sa oslabuje. Najúčinnejší je na bolesť spojenú so strachom, tupú, viscerálnu (útrobnú), nociceptívnu a malígnej alebo traumatickej/postoperatívnej etiológie; menej účinný je u bolestí neuropatickej etiológie (neuralgie a pod.). Ovplyvňuje afektívnu (pocitovú) zložku bolesti (algotýmiu) už v nízkych dávkach (=2 – 5 mg s.c., i.v., alebo 5 – 10 mg p.o. u dospelého), vo vyšších dávkach (=10 – 30 mg s.c., i.v., i.m., alebo 20 – 30 mg p.o., pripadne okolo 30 mg p.r. (supp.) u dospelého) i algognóziu (lokalizáciu a charakter bolesti). Vzniká tolerancia, s potrebou zvyšovať dávky. Tento efekt (vznik a rozvoj tolerancie) sa však neprejavuje paušálne u všetkých pacientov, napriklad u väčšiny pacientov s chronickými bolesťami, liečených orálnymi retardovanými preparátmi morfínu sa tolerancia na analgetické účinky pozoruje len do istej úrovne, kedy sa pacientove bolesti ďalej nezhoršujú; niektorí takíto pacienti vydržia na stabilných denných dávkach morfínu i roky, či desaťročia, bez potreby ďalej zvyšovať dávky. Akútne predávkovanie sa prejaví nedostatkom dychu (respiračná depresia; najskôr sa znižuje minutový dychový objem, potom aj dychová frekvencia), zmodraním tela (cyanózou), a poruchou vedomia, v najťažšom prípade kómou a smrťou v dôsledku zlyhania respirácie a obehu. Zrenice sú väčšinou úzke (mióza), časté sú zmeny telesnej teploty (hypotermia i hypertermia, podľa okolností intoxikácie), môžu sa vyskytnúť i epileptické záchvaty. V liečbe sa používa hydrochlorid naloxónu (Narcanti inj. 0,4 mg) intravenózne, ktorý antagonizuje účinky morfínu (aj iných opioidných agonistov, ako napríklad heroín, fentanyl, sufentanil, petidín, oxykodón, kodeín, etylmorfín a pod.): rozšíri zrenice, zlepší stav vedomia a dýchanie v priebehu niekoľkých minút. Jeho (naloxón, Narcanti) účinky však trvajú len krátko (ca. 20 – 30 minút), v dôsledku jeho krátkeho eliminačného polčasu; preto treba naloxón podávať opakovane, alebo vo forme dlhodobej infúzie. Abstinenčné príznaky pri návyku/závislosti sa dostavujú asi 6 – 10 hodín po poslednej injekcii (alebo inom spôsobe aplikácie). Prejavujú sa hlavne nepokojom, potením, pocitmi strachu, úpornou hnačkou (diarrhea), zvracaním, nechutenstvom, a v extrémnom prípade až kolapsom a obehovým zlyhaním (hrozí náhla smrť). Tieto ťažkostí trvajú asi týždeň.

 Indikácie 

Primárne indikácie podania morfínu sú:

 tlmenie akútnych bolestí silnej až neznesitelnej intenzity (infarkt myokardu, ťažké úrazy, popáleniny a pod.) – používa sa hlavne injekčne (parenterálne) podaný morfín
 tlmenie postoperačných bolestí – používa sa hlavne injekčne (parenter.) podaný morfín (vratane tzv. PCA – Patient Controlled Analgesia, pacientom riadená analgézia)
 dlhodobé tlmenie chronických silných bolestí malígnej (onkologickej) aj inej etiologie – používajú sa hlavne perorálne, väčšinou retardované prípravky morfínu
 predoperačná príprava (analgézia, sedácia, anxiolýza) – hlavne injekčné (parenter.) galeniky
 tlmenie silnej dušnosti pri pľúcnom edéme a infarkte myokardu – injekčne (parenter.)

Iné indikácie pre podanie morfínu sú:

 zriedka tlmenie bolestivého suchého kašlu u onkologických ochorení dolných ciest dýchacích
 veľmi zriedka tlmenie neztíšiteľnej hnačky (diarrhea), pokial iné lieky neučinkujú dostatočne
 má antidepresívne účinky

 Dávkovanie 

Tlmenie akútnych bolestí v pohotovostnej a intenzívnej medicíne

 subkutánne (s.c.): podľa charakteru bolestí a pacientových individuálnych dispozícií 5 – 20 mg
 intravenózne (i.v.): len u stavov s veľkou intenzitou bolestí a vyžadujúcich bezprostredný nástup účinku (infarkt myokardu a pod.) individuálne 2 – 20 mg
 intramuskulárne (i.m.): len ak je nutné podať vyššie dávky lieku, a/alebo nie je možné podať s.c./i.v. (napr. rozsiahle popáleniny) individuálne 5 – 30 mg

Tlmenie akútnych exacerbácii bolesti v dlhodobej analgetickej terapii opioidmi

 perorálne (p.o.): individuálne, podľa tolerancie pacienta 10 – 30 mg neretardovaných, alebo ca. 1/6 celkovej dennej p.o. dávky morfínu (či ekvivalentu) v mg podana neretardovanou galenikou v jednej dávke. (napríklad, pri medikácii MST Cont. tbl. ret. 60-0-60 mg sa ako jednorazová analgetická dávka pri prielomovej bolesti podá 60+60=120:6 = 20 mg morfínu v neretardovanej galenike).
 subkutánne (s.c.): ca. 1/3 akútnej orálnej dávky, t. j. napr. 5 – 7 mg pri dennej dávke p.o. ret. morfínu 120 mg

Tlmenie postoperačných bolestí

 i.v.: individuálne ca. 0,05 – 0,2 mg/kg t.h., určí anestéziológ alebo chirurg
 i.v.: PCA jednotlivé bolusy spúšťané pacientom 2 – 5 mg, k základnej infúzii analgetika
 epidurálne: ca. 50 µg/kg t.h., určí anestéziológ
 intrathekálne: ca. 20 µg/kg t.h., určí anestéziológ

Dlhodobé tlmenie chronických silných bolestí

 p.o. (neretardované galeniky): individuálne, začína sa obvykle 5 – 20 mg à 4 – 6hod. (4 – 6x/die)
 p.o. (retardované galeniky): individuálne, začína sa obvykle 10 alebo 30 mg à 12hod. (2x/die), prípadne celková denná dávka neretardovanej galeniky rozdelená do 2 rovnakých dávok à 12 hod., ďalej sa titruje podľa individuálnej reakcie pacienta o +30 – 60 mg/die raz za 3 – 5dní, až do dosiahnutia dávky, dostatočnej na uspokojivú analgéziu počas celého dňa (denná dávka neobmedzená, zriedka ale vyššia než 400 – 600 mg/die). zvážiť prípadnú komedikáciu (adjuvantná terapia, napr. antidepresíva, neuroleptiká, antiemetiká, anxiolytiká, laxanciá, antiepileptiká atď.).

Predoperačná príprava

 s.c.: individuálne podľa stavu pacienta, dávku určí anestéziológ. obvykle 5 – 10 (-20) mg.

Tlmenie silnej dušnosti pri pľúcnom edéme a infarkte myokardu

 s.c. alebo titračne i.v.: obvykle 10 – 20 mg

Tlmenie bolestivého suchého kašlu u onkologických ochorení dolných ciest dýchacích a tlmenie neztíšiteľnej hnačky (diarrhea), pokial iné lieky neučinkujú dostatočne

 prednostne p.o.: dávku určí lekár

Kategória:Alkaloidy
Kategória:Opiáty