Atypisk hemolytisk-uremisk syndrom

Atypisk hemolytisk-uremisk syndrom (atypisk HUS) er en sjelden, alvorlig, systemisk og livstruende sykdom med dårlig prognose. Atypisk HUS rammer både barn og voksne og er assosiert med trombotisk mikroangiopati (TMA). TMA er dannelse av blodpropper i små blodårer i hele kroppen, noe som kan føre til systemiske organkomplikasjoner. Atypisk HUS er hovedsakelig forårsaket av kronisk, ukontrollert aktivering av komplementsystemet, en del av kroppens immunsystem som bekjemper infeksjoner og fungerer som endogent rydde maskineri for døde celler. Normalt er komplementsystemet selvregulerende ved hjelp av visse proteiner som hemmer systemets destruktive virkning, men ved atypisk HUS er denne reguleringen svekket – hovedsakelig på grunn av mutasjoner i komplementsystemets regulatoriske proteiner. Forstyrrelser i disse kontrollmekanismene kan føre til overaktivering av komplementsystemet, som deretter fører til skade på kroppens eget vev. Hurtig diagnose og tidlig oppstart av riktig behandling forbedrer utfallet og reduserer muligens risikoen som er forbundet med TMA og påfølgende livstruende komplikasjoner som nyresvikt, hjerneslag eller hjerteinfarkt.

 Nomenklatur 
Atypisk HUS er en form for HUS (hemolytisk-uremisk syndrom) som hos barn bare representerer 5–10 % av tilfellene, mens de fleste voksne HUS pasienter får atypisk HUS. Flertallet av HUS-tilfeller blant barn er forårsaket av infeksjon med Shiga toksin-produserende Escherichia coli-bakterier, og denne formen kalles STEC-HUS (noen ganger også D+ HUS). I noen publikasjoner er atypisk HUS kalt diaré-negativ hemolytisk-uremisk syndrom (D-HUS). Denne nomenklaturen kan imidlertid anses som misvisende, ettersom opp til 30 % av pasienter med atypisk HUS har diaré. Det har vært antydet at begrepet D- HUS bør tas ut av bruk.

 Epidemiologi 
Atypisk HUS kan være sporadisk eller familiær, og ser ikke ut til å variere med rase, kjønn eller geografisk område. Som forventet med sjeldne sykdommer er data om forekomsten av atypisk HUS begrenset. Et europeisk register som omfatter 167 pediatriske pasienter dokumenterte 3,3 tilfeller per million barn, med lavere rate hos voksne. En fersk studie av 214 pasienter med atypisk HUS indikerer lignende forekomst blant barn (41,6 %) og voksne (58,4 %). Nettstedet Orphanet (en portal for sjeldne sykdommer og legemidler til disse) melder om en prevalens på 1–9 per million mennesker.

 Patogenese 
Atypisk HUS induseres av kronisk, ukontrollert komplementaktivering som fører til skade på endotel og målorganer. Hos friske individer er komplementsystemet ansvarlig for å angripe og ødelegge patogener som bakterier, virus eller endrede kroppsceller samt fjerne avfall fra cellene. Det består av 3 ulike signalveier: klassisk, lektin- og alternativ signalvei. Mens de to første signalveiene oppstår som et resultat av hhv. immunkompleks- eller mikroorganismebinding, er den alternative signalveien konstant aktiv og bevirker derved en vedvarende indusering av membranangrepskompleks (MAC) med cellelyse. Derfor er det nødvendig for kroppen å regulere komplementsystemet riktig for å hindre det i å skade friskt vev og friske organer. Genetiske mutasjoner av komplementsystemets regulatoriske proteiner (for eksempel CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 og trombomodulin) forstyrrer den hårfine balansen mellom komplementsignalveier ved atypisk HUS. Kontinuerlig, ukontrollert komplementsystemaktivitet fører til skade på endotelceller (celler som omslutter blodkar). Den påfølgende vedvarende aktiveringen av blodplater og hvite blodlegemer fører til TMA og følgelig iskemi, betennelse i blodårene som utvikler seg til irreversibel vevsskade, multiorgansvikt og ofte død. De fleste mutasjoner har en penetrans på ca. 50 %, og miljøfaktorer synes også å spille en viktig rolle i patogenesen.

 Klinisk presentasjon 
Atypisk HUS gir ofte uspesifikke symptomer som ubehag og tretthet. Mer enn halvparten av pasientene opplever nyreskade, inkludert terminal nyresykdom (ESRD). Vanlige tegn og symptomer er forhøyet kreatininnivå, oliguri,ødem hypertensjon senket estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) eller proteinuri.
Andre systemer, unntatt nyrer, kan gi symptomer som inkluderer prodromale sykdommer: 
 En tredjedel av pasientene opplever trombotiske hendelser utenfor nyrene
 ca. én av to pasienter har tegn og symptomer relatert til hjerne og nervesystem: forvirring, hjerneslag,slag, eller encefalopati
 kardiomyopati forekommer hos opptil 43 % av pasienter med atypisk HUS; hjerteinfarkt hypertensjon (høyt blodrtrykk), or diffus vaskulopati  er også rapportert.
 Fordøyelsessystemet: 37 % av pasientene opplever gastrointestinale tegn og symptomer: kolitt, magesmerter, pankreatitt, oppkast, gastroenteritt, levernekrose eller diaré
 Synskomplikasjoner: øyeokklusjon (øyeslag) 
 hudforandring, sår, petekialt utslett
 Lungekomplikasjoner
Noen forhold gjør at pasienter med atypisk HUS har høy risiko for TMA-manifestasjoner. Pasienter med atypisk HUS opplever TMA under forhold som for eksempel: 
 Diaré/gastroenteritt 
 Infeksjoner i øvre luftveier
 Graviditetsassosiert TMA 
 Ondartet hypertensjon 
 Transplantatassosiert TMA 
 Glomerulopati
 Systemiske sykdommer, f.eks systemisk lupus erythematosus (SLE) og sklerodermi
 Malignitet

 Prognose 
Pasienter med atypisk HUS har en dårlig langsiktig prognose. Opptil 79 % av pasienter med atypisk HUS dør eller får permanent nyreskade innen 3 år til tross for støttebehandling. 
Nyretransplantasjon for atypisk HUS-pasienter med ESRD vurderes sjelden på grunn av en høy forekomst av tilbakefall av sykdommen og graftsvikt hos opptil 90 % av pasienter ved ny TMA.  Følgelig vil de fleste pasienter med atypisk HUS med ESRD gjennomgå kronisk dialyse, som er assosiert med dårlig prognose. Kombinert lever-/nyretransplantasjon har vært forsøkt hos pasienter med atypisk HUS, selv om denne komplekse prosedyren har en høy dødelighet (ett av to tilfeller).

 Diagnose 
Atypisk HUS manifesteres med de kliniske kjennetegnene på TMA (trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolyse og symptomer på organdysfunksjon). Imidlertid er atypisk HUS ikke den eneste sykdommen som forårsaker systemisk TMA, noe som gjør differensialdiagnose avgjørende. Den andre viktige TMA er trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og Shiga-toksin-produserende Escherichia coli hemolytisk-uremisk syndrom (STEC-HUS).
Etter bekreftelse på TMA på grunnlag av laboratorieverdier for trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolyse og symptomer på organdysfunksjon, er det avgjørende å diagnostisere den underliggende årsaken til sykdommen. En ADAMTS13-aktivitetstest kan bekrefte TTP eller atypisk HUS, mens en Shiga-toksintest kan påvise STEC-HUS:
 ADAMTS13-aktivitet på 5 % eller mindre gir bekreftelse på en TTP-diagnose
 Shiga-toksin-positiv test i avføringsprøver og evidens for STEC-infeksjon i serologiske prøver bekrefter STEC-HUS-diagnose
 ADAMTS13-aktivitet på 5 % og mer samt fravær av Shiga-toksiner i avføringsprøver øker sannsynligheten for en positiv atypisk HUS-diagnose
I fravær av ADAMTS13-resultater kan serumkreatinin (SCR) og trombocytter brukes til å forutsi ADAMTS13-aktivitet hos pasienter med TMA. Et serumkreatininnivå >150-200 µmol/l (>1,7–2,3 mg/dl) hos voksne eller blodplateantall på >30 000/mm3 eliminerer på det nærmeste en diagnose med alvorlig ADAMTS13-svikt og følgelig også TTP.
Selv om atypisk HUS i hovedsak er en genetisk sykdom, trenger 30–50 % av pasientene ikke ha en identifiserbar genetisk mutasjon. Genetisk testing er derfor et upålitelig alternativ for diagnostisering av sykdommen. Ikke alle kjente genetiske mutasjoner har prognostiske implikasjoner. Det sistnevnte, sammen med begrensede muligheter for genetisk testing på grunn av høye kostnader og langvarig analyse av resultatene, gjør det uegnet for innledende vurdering og kontroll av atypisk HUS.

 Behandling 
 Plasmautskiftning/-infusjon (PE/PI) 
Selv om plasmautskiftning/-infusjon ofte anvendes, er det ingen kontrollerte studier som viser sikkerhet eller effekt ved atypisk HUS. Noen pasienter opplevde bedring i hematologisk utfall. Imidlertid vedvarte feilregulering i komplementsystemet og TMA til tross for innledning av plasmautskiftning/-infusjon hos andre pasienter. Dette kan skyldes at plasmautskiftning/-infusjon ikke er tilstrekkelig til å fjerne mutante komplementfaktorer eller erstatte mangelfulle faktorer, noe som tyder på at plasmautskiftning/-infusjon gir begrenset klinisk respons. 
American Society for Apheresis har gitt en anbefaling i klasse 2C / «svak» for behandling av atypisk HUS med plasmautskiftning/-infusjon, på grunn av lav eller svært lav kvalitet på dokumentasjon som gir støtte for bruken.

 Kronisk dialyse 
Pasienter med atypisk HUS som har ESRD henvises generelt til dialyse, noe som innebærer en 5-års overlevelsesrate på rundt 50 %. Siden systemisk og ukontrollert komplementaktivering fortsetter hos pasienter med atypisk HUS i dialyse, har de mer uttalt komplementaktivitet sammenlignet med pasienter uten atypisk HUS.  Dialysepasienter med atypisk HUS er fortsatt utsatt for TMA i andre organer.

 Transplantasjon 
Til tross for en historikk med bruk på pasienter med atypisk HUS, avhjelper nyretransplantasjon ikke den ukontrollerte komplementaktiveringen som fører til progressiv, systemisk TMA. Avhengig av den genetiske mutasjonen opplever opptil 90 % av pasienter med atypisk HUS sykdommen på nytt etter nyretransplantasjon. Etter nyretransplantasjon forårsaker den vedvarende, ukontrollerte komplementaktiveringen assosiert med atypisk HUS til grafttap som hos de fleste pasienter ikke kan reddes av plasmautskiftning/-infusjon. Kombinert lever-/nyretransplantasjon er kun aktuelt for svært få pasienter, på grunn av den begrensede tilførselen av faste organer. I tillegg fortsetter betennelse og TMA i andre organer, og det foreligger en betydelig risiko for død, som mange leger og pasienter kan vurdere som overdrevet.

 Eculizumab 
Eculizumab er et humanisert, monoklonalt antistoff som binder komplementkomponent C5, som er ansvarlig for aktivering av membranangrepskompleks (MAC)  og dermed hemmer ukontrollert terminal komplementaktivitet. I dag er Eculizumab den eneste komplementhemmeren som godkjent for behandling av atypisk HUS hos voksne og barn i EU.

 Referanser 
Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group.  accessed 2014(03 June).
Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
Muus, P., et al. (2013) from  18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.>
Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>

Kategori:Syndromer