Botulismetoksin

Botulismetoksin (også kalt botulinumtoksin, botulin og onabotulinumtoxin, gjerne forkortet som enten BTX, BoNT eller BtA med en bokstav etter for serotypen) er et nevrotoksin (et protein) som lages av bakterien Clostridium botulinum, som blant annet forårsaker botulisme.

Botulismetoksin finnes i åtte varianter (serotyper), benevnt som onabotulinumtoksin med en bokstav etter (A, B, C [C1, C2], D, E, F, G og H), for eksempel som onabotulinumtoksinA eller BoNT/A. Botulismetoksin variant A markedsføres også kommersielt under merkevarenavnene Botox®, Dysport® og Xeomin®, men folk fleste kaller gjerne (om enn feilaktig) alle tre for «Botox».

BoNT er et muskelavslappende middel som brukes til behandling av en rekke tilstander i kroppen. Det vil blokkere nerveimpulsene til de musklene stoffet blir injisert til, og dermed redusere kraftige sammentrekninger i musklene og redusere smertesignaler. Når BoNT injiseres i huden kan det påvirke svettekjertlene, slik at mengden svette som produseres reduseres. BoNT injisert i blæreveggen kan redusere urinlekkasje. På grunn av alle funksjonene BoNT har brukes legemiddelet til behandling av en rekke tilstander i kroppen, herunder også nevrologiske lidelser som migrene og andre hodepiner.

Toksinet regnes blant verdens mest potente naturlige nervegifter, men på tross av dette så kan det i fortynnet tilstand benyttes til en rekke fysiske og kosmetiske formål. Skjønnhetspleie og smertelindring er to av dem.

 Historisk bakgrunn 
Det var den tyske legen og poeten Justinus Kerner (1786–1862) som først utviklet ideen om en mulig terapeutisk utnyttelse av botulinumtoksinet, som han kalte «pølsegift». Det var imidlertid en annen tysk lege som i 1870 først forklarte botulisme gjennom det latinske uttrykket botulus, som oversatt til norsk altså betyr pølse. Professor Emile Van Ermengem fra Belgia var den første som i 1895 isolerte bakterien (C. botulinum). Dr. Herman Sommer, ved Universitetet i Florida, var den første som i 1928 klarte å foredle onabotulinumtoksinA (BoNT/A) som en stabil syreutfelling. I 1980 ble Dr. Alan B. Scott, ved Smith-Kettlewell Eye Research Institute, den første som brukte BoNT/A på mennesker, mot skjeling. Han hadde fra 1973 brukt det i eksperimentell behandling av aper.

 Om nervegiften 
Botulismetoksin produseres av den anaerobe sporedannende stavbakterien C. botulinum. Dette toksinet er svært giftig og kan forårsake tilstanden botulisme, som kan gi omfattende og livstruende lammelser ved inntak av mat forurenset av denne bakterien, eller ved sårinfeksjoner med denne bakterien. Giftstoffet virker ved å blokkere overføringen av nervesignaler, slik at blant annet viljestyrt muskulatur lammes og overføringen av nerveimpulser til de indre organer blokkeres. I dagens samfunn er dette heldigvis en meget sjelden tilstand som det finnes god behandling for, så fremt den blir oppdaget i tide.

Botulismetoksinet er en kraftig nevrotoksin som også har blitt produsert som biologisk våpen av flere nasjoner. Det er anslått at 1 gram krystallisert botulinium toksin er nok til å ta livet av mer enn en million mennesker .

Dødelig dose for et menneske på 70 kg ved inhalasjon regnes som , oralt , og ved injeksjon . Dosen som anvendes til medisinsk injeksjon ligger normalt rundt  og regnes som trygg; og det få bivirkninger knyttet til medisinsk injeksjonsbehandling med botulinum, selv om det kan medføre noe ubehag.

Halveringstiden for botulinumtoksin er cirka ti timer, men effekten av behandling med botulinum kan vare i flere måneder. Etter intradermal injeksjon der eksokrine svettekjertler er målet, varer for eksempel effekten gjennomsnittlig 7,5 måneder. Brukt mot hodepinelidelser varer effekten typisk i 12 uker. Det kan imidlertid ta litt tid før virkningen setter inn.

 Medisinsk utnyttelse 
miniatyr|Her blir BoNT/A injisert i ansiktet på en pasient
Benyttelse av botulinum i medisinsk behandling ble først gjennomført av dr. Alan B. Scott i 1980-årene, for behandling av skjeling. Han injiserte Botox i øyemuskulaturen for å korrigere skjeling eller behandle spasmer i øyelokksmuskulaturen. Senere, i 1989, begynte man å benytte Botox-injeksjoner i behandlingen av rynker. Botox er nå godkjent til bruk for en rekke forskjellige tilstander, blant annet mot kronisk migrene hos voksne (PREEMPT-regimet) og til behandling av vedvarende muskelspasmer i føtter, ankler, håndledd, hender, øyelokk, ansikt, nakke og skuldre hos voksne (for barn kun føtter og ankler). Det brukes dessuten til å behandle overaktiv blære med urinlekkasje (injiseres i blæreveggen) og kraftig svetting i armhulene.

Nevrolog Kristina Devik (Sykehuset Namsos) tror bruk av Botox i behandling kan hjelpe flere som sliter med tensjonshodepine. Hun fikk forskningsmidler fra Helse Nord-Trøndelag for 2019, for å starte en klinisk studie av kronisk tensjonstype-hodepine, noe hun gjør i samarbeid med Nasjonal kompetansetjeneste for hodepine (St. Olavs hospital i Trondheim). Studieoppstart ble beregnet til rundt Påske i 2019. Forskningsleder er Kristina Devik, spesialist i nevrologi og overlege ved Nevrologisk og nevrofysiologisk avdeling ved Sykehuset Namsos.

 Botox mot migrene (PREEMPT-regimet) 
For personer som ikke har god effekt av tradisjonelle forebyggende medikamenter kan BoNT/A brukes som profylakse (forebyggende). Norge følger i så måte de europeiske retningslinjene for behandling av migrene, som publisert på NevroNEL i 2014. Avtalespesialister og nevrologiske avdelinger ved sykehusene kan gi hele behandlingen på frikortordningen (uten frikort må man betale egenandel). Alle leger kan søke Helfo om å få BoNT/A dekket, forutsatt at pasienten tilfredsstiller kriteriene for å få dette. Da må man eventuelt betale for selve injeksjonene selv. Kriteriene for å få det på frikortordningen forutsetter blant annet at man har fått diagnosen kronisk migrene og har prøvd ut minst  forebyggende medikamenter (se over) uten å oppnå et akseptabelt resultat forut for behandlingen, samt at hodepinefrekvensen reduseres med minimum  for fortsatt behandling på blå resept. Alminnelige leger kan også skrive ut BoNT/A på vanlig hvit resept, men da må pasienten betale alt selv. (PREEMPT = Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy)

Ved tradisjonell behandling med botulismetoksinA mot migrene administreres nevrotoksinet til 31–39 ulike innstikk-steder i hode- og nakkeregionen på pasienten, etter en standard (protokoll) kalt PREEMPT-regimet (egentlig 31 stikk). Det er vanlig å administrere 155–195 IE (internasjonale enheter, ofte forkortet som E eller U), men dosen kan variere litt fra pasient til pasient (symptomavhengig). Alternativt kan man sette ekstra doser på spesielt ømme punkter. Prosedyren er vanligvis moderat smertefull, men den kan medføre små punktblødninger på innstikkstedene. Effekten på hodepinen kommer gjerne langsomt over flere uker og lammelsen i pannemuskelen kommer gjerne i løpet av 1–2 uker. Hvor godt behandlingen virker er avhengig av flere ting, blant annet hvor responsiv pasienten er og hvor nøye toksinet blir administrert. Unøyaktighet kan gi dårligere resultat og i noen tilfeller også virke mot sin hensikt, altså øke hodepinen. Dersom behandlingen er effektiv gjentas den typisk hver 10.–12. uke.

 Blokade av sphenopalatinum ganglion 
miniatyr|Alevolære forgreninger av den superiøre gren av nervus maxillaris og sphenopalatinum ganglion
Det pågår to større randomiserte, kontrollerte norske studier der BoNT/A brukes som nerveblokade av sphenopalatinum ganglion (SPG). Dette er en ørliten parasympatisk ganglion (nerveknute) som fysisk befinner seg dypt inne i fossa pterygopalatina (mellomansiktet). Ved St. Olavs hospital/NTNU i Trondheim skal det også undersøkes om effekten av toksinet også kan hjelpe mot magekreft. 

 BASIC-studien (kronisk klasehodepine) 
Ved Nevroklinikken (Nevro øst) på St. Olavs hospital tester man ut botulinumtoksinA som nerveblokade av SPG. BASIC-studien retter seg mot pasienter med kronisk klasehodepine (selvmordshodepine). Hensikten er å hemme utskillelsen av såkalte kalsitonin gen-relateret proteiner, som trigger de voldsomme smertene. Testene har gitt svært lovende resultater i sin innledende fase. Nervegiften blir administrert til nerveknuten via øvre del av kinnet, med hjelp av et avansert kirurgisk spesialinstrument (som er utviklet ved NTNU), kalt MultiGuide. Dosen som administreres utgjør typisk 25 IE og må gjentas hver tredje måned.

 MiBlock-studien (kronisk migrene) 
Det er også startet en tilsvarende studie som retter seg mot pasienter med kronisk migrene som ikke får tilfredsstillende smertelindring av andre preventive medisiner, inkludert såkalte CGRP-hemmere. Disse deltagerne følges opp i sin helseregion ved universitetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim og Bodø. Studien, som også i dette tilfeller er en randomisert kontrollert studie, er en pilotstudie som inkluderer pasienter ved fire av landets sykehus. Den kalles MiBlock.

 MultiGuide  
MultiGuide er et pistollignende kirurgisk spesialinstrument utviklet av en gruppe spesialister ved St. Olavs hospital og NTNU. Instrumentet kan tilpasses til en rekke ulike formål og bruker moderne laserteknologi og avansert billeddiagnostikk med svært høy presisjon. Behandlingen for BASIC og MiBlock er nå poliklinisk og utføres under lokalbedøvelse av et spesialteam ved Nevroklinikken på . Teamet består av en hjernekirurg som assisteres av en forskningssykepleier. Normalt kan pasienten dra hjem etter inngrepet.

 Referanser 
Gøran T. Andersen (2014) Botox – fra sterk nervegift til potensiell ny kreftmedisin. NTNUmedicine - En fagblogg om medisin og helse ved NTNU, 12. mai 2014. Besøkt 2018-12-16.

Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, et al. Botulinum Toxin as a Biological WeaponMedical and Public Health Management. JAMA. 2001;285(8):1059–1070. doi:10.1001/jama.285.8.1059

Bendtsen, L., Sacco, S., Ashina, M., Mitsikostas, D., Ahmed, F., Pozo-Rosich, P., & Martelletti, P. (2018). Guideline on the use of onabotulinumtoxinA in chronic migraine: A consensus statement from the European Headache Federation. The journal of headache and pain, 19(1), 91.

OnabotulinumtoxinA. Drugs.com, Jul 3, 2018. Besøkt 2018-10-24.

Erbguth, F. J., & Naumann, M. (1999). Historical aspects of botulinum toxin Justinus Kerner (1786–1862) and the “sausage poison”. Neurology, 53(8), 1850-1850. DOI:10.1212/WNL.53.8.1850

Helse Nord-Trøndelag (2018) Vil lindre hodepine med Botox. Helse Nord-Trøndelag, 26.10.2018. https://hnt.no/nyheter/2018/vil-lindre-hodepine-med-botox 

Divakara Kedlaya (2018) Botulinum Toxin. Medscape, Jul 13, 2018. Besøkt 2018-12-27.

Ella Berit Mathisen, Christine Ferner Apalnes, Maria Pettersen (2013) Helene fikk sprøytet Botox inn i hjernen. NRK Trøndelag, 5. nov. 2013. Besøkt 2018-12-16.

Anne Sliper Midling (2013) Botox mot selvmordshodepine. Gemini. Forskning.no, 05. oktober 2013

Anne Lise Stranden (2020) Botox i kinnet mot kronisk migrene skal testes ut i Norge. Forskning.no, 08. juni 2020.

Amy Young (2010) Botox or Bust . Departures, March 30, 2010. Besøkt 2018-12-16.

 Eksterne lenker 


Kategori:Bakterielle infeksjoner
Kategori:Toksiner
Kategori:ATC M03A