Indol

Indol er en aromatisk heterosyklisk organisk forbindelse. Det har en bisyklisk struktur og består av en benzenring med seks medlemmer som er sammensmeltet med en nitrogenholdig pyrrolring med fem medlemmer. Deltakelsen av et enslig elektronpar av nitrogen i den aromatiske ringen medfører at indol ikke er en base, og det oppfører seg ikke som et usammensatt amin.

Indol er et faststoff ved romtemperatur. Det forekommer naturlig i menneskelig avføring og har en intens fekal odør. I svært lave konsentrasjoner har det imidlertid en blomsterduft, og det er et innholdsstoff i mange blomsters duft (slik som appelsinblomst) og parfymer. Det forekommer også i steinkulltjære.

Indolstrukturen kan gjenfinnes i mange organiske forbindelser slik som aminosyren tryptofan og i tryptofaninneholdende protein, i alkaloider og i pigmenter.

Indol gjennomgår elektrofil substitusjon, hovedsakelig ved posisjon 3. Substituerte indoler er strukturelle elementer i (og for visse forbindelser det syntetiske forstadiet for) de tryptofanderiverte tryptamin-alkaloidene slik som nevrotransmitterne serotonin, melatonin, de hallusinogene stoffene psilocybin, DMT, 5-MeO-DMT eller ergoliner som LSD. Andre indoliske forbindelser inkluderer plantehormonet auxin (indolyl-3-eddiksyre, IAA), den anti-inflammatoriske drogen indometacin og betablokkeren pindolol.

Navnet indol er avledet fra en kombinasjon av ordene indigo og oleum fordi indol til å begynne med ble isolert gjennom behandling av indigofargestoff med oleum.

 Historie 


Indolkjemi tok til å utvikle seg med studiet av fargestoffet indigo. Dette ble omdannet til isatin og deretter til oxindol. Så, i 1866 reduserte Adolf von Baeyer oxindol til indol ved hjelp av sinkstøv.Baeyer, A. Ann. 1866, 140, 295. I 1869 foreslo han formelen til indol (til venstre) som i dag er akseptert.Baeyer, A.; Emmerling, A. Chemische Berichte, 2, 679 (1869).

Visse indolderivater var viktige fargestoffer fram til slutten av det 19. århundre. På 1930-tallet vokste interessen for indol da det ble kjent at indolkjernen er til stede i svært mange alkaloider og dessuten i tryptofan og auxiner, og det er i dag stadig et aktivt forskningsfelt.

 Syntese av indoler 
Indol er en viktig komponent i steinkulltjære, og fraksjonsdestillering ved 220-260 °C er den viktigste kilden til stoffet. Indol og dets derivater kan også syntetiseres gjennom et spekter av metoder.Gribble G. W. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2000, 1045-1075. (Review) ()Cacchi, S.; Fabrizi, G. Chem. Rev. 2005, 105, 2873-2920. (Review) ()

 Leimgruber-Batcho indolsyntese 

Leimgruber-Batcho indolsyntese er en effektiv metode for å syntetisere indol og substituerte indoler. Metoden som opprinnelig ble avslørt i en patent i 1976 gir høy avkastning og kan generere substituerte indoler. Denne metoden er særlig populær i den farmasøytiske industri der mange farmasøytiske legemidler består av spesifikt substituerte indoler.

 Fischer indolsyntese 

En av de eldste og mest pålitelige metoder for å syntetisere substituerte indoler er Fischer indolsyntese som ble utviklet i 1883 av Emil Fischer. Selv om syntesen av indol selv er problematisk med bruk av Fischer indolsyntese, blir den ofte brukt til å generere indolsubstitutter i 2- og/eller 3-posisjonene.

 Andre indoldannende reaksjoner 

 Bartoli indolsyntese
 Bischler-Möhlau indolsyntese
 Gassman indolsyntese
 Hemetsberger indolsyntese
 Larock indolsyntese
 Madelungsyntese
 Nenitzescu indolsyntese
 Reissert indolsyntese

 Kjemiske reaksjoner med indol 

 Nitrogenbasiskhet 

Selv om indol N-1 nitrogenatomet har et enslig par av elektroner, er ikke indol basisk som aminer og aniliner fordi det enslige paret er delokalisert og bidrar til det aromatiske systemet. Den protonerte formen har en pKa på -3,6 slik at veldig sterke syrer som saltsyre er nødvendige for å protonere en håndgripelig mengde med indol. Sensitiviteten hos mange indoliske forbindelser (F. eks. tryptaminer) under sure betingelser skyldes denne protoneringen.

 Elektrofil substitusjon 

Den mest reaktive posisjonen i indol for elektrofil aromatisk substitusjon er C-3 som er 1013 ganger mer reaktiv enn benzen. For eksempel Vilsmeier-Haack-formylering av indolJames, P. N.; Snyder, H. R. «Indole-3-aldehyde», Organic Syntheses 1959, vol.39, s.30 http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv4p0539 vil finne sted ved romtemperatur utelukkende ved C-3. Siden den pyrrolske ringen er den mest reaktive delen av indol, kan nukleofil substitusjon av den karbosykliske (benzen-) ringen bare skje etter at N-1, C-2 og C-3 er erstattet.


Gramin, et nyttig syntetisk mellomprodukt, produseres via en Mannichreaksjon av indol med dimetylamin og formaldehyd.


 Nitrogen-H-surhet og organometalliske indol anionkomplekser 

N-H-protonet har en pKa på 21 i DMSO slik at svært sterke baser som natriumhydrid eller butyllitium og vannfrie betingelser er nødvendige for fullstendig deprotonering. Salter av det resulterende indolanionet kan reagere på to måter. Høy-ioniske salter slik som natrium- eller kalium-forbindelser er tilbøyelige til å reagere med elektrofiler ved nitrogen-1 mens de mer kovalente magnesiumforbindelsene (indol-Grignardreagenser) og (spesielt) sinkforbindelser har en tendens til å reagere ved karbon-3 (se figur under). Av samme grunn har polare aprotiske løsemidler slik som DMF og DMSO en tendens til å favorisere angrep på nitrogenet mens nonpolare løsemidler slik som toluen favoriserer angrep på C-3.Heaney, H.; Ley, S. V. «1-Benzylindole», Organic Syntheses 1974, vol.54, s.58 http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv6p0104


 Karbonsurhet og C-2-litiasjon 

Etter N-H-protonet er hydrogen ved C-2 det nest sureste protonet på indol. Reaksjon av N-beskyttede indoler med butyllitium eller litiumdiisopropylamid resulterer i litiasjon utelukkende ved C-2-posisjonen. Den kraftige nukleofilen kan så bli benyttet som det med andre elektrofiler.

Bergman og Venemalm utviklet en teknikk for litiasjon av 2-posisjonen av usubstituert indol.Bergman, J.; Venemalm, L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2495 - 2497. ()

 Oksidasjon av indol 
Fordi indol er så rikt på elektroner, blir det lett oksidert. Enkle oksidanter slik som N-bromosuccinimid vil selektivt oksidere indol 1 til oxindol (4 og 5).


 Sykloaddisjoner av indol 

Bare C-2- og C-3-pi-bindingene i indol er i stand til sykloaddisjonsreaksjoner. Intermoleylære sykloaddisjoner er ikke gunstige mens derimot intramolekylære varianter ofte gir høyt utbytte. For eksempel har Padwa et al.Lynch, S. M. ; Bur, S. K.; Padwa, A.; Org. Lett. 2002, 4, 4643 - 4645. (Sammendrag) utviklet denne Diels-Alderreaksjonen for å danne avanserte stryknin-mellomstadier. I dette tilfellet er 2-aminofuran dienen mens indol er dienofilen.


Indol gjennomgår også intramolekylære [2+3] og [2+2] sykloaddisjoner.

 Anvendelse 
Naturlig sjasminolje brukt i parfymeindustrien inneholder om lag 2,5 % indol. Ettersom 1 kg av den naturlige oljen krever prosessering av mange millioner sjasminblomster og koster rundt 70 000 kroner, er det ikke overraskende av indol (blant annet) blir brukt i framstillingen av syntetisk sjasminolje (som koster omtrent 70 kr/kg).

 Se også 

 Skatol (3-metylindol)

 Tryptamin
 2-Amino-alfa-karbolin (A-alfa-C, 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indol)

 Generelle referanser 
(engelsk)
 Indoles Part One, W. J. Houlihan (ed.), Wiley Interscience, New York, 1972. 
 Indoles, Sundberg, R.J., Academic Press, San Diego, 1996. ISBN 0-12-676945-1
 Heterocyclic Chemistry, Joule, J.A. (Mills, K.), Blackwell Science, Oxford, 2000. ISBN 0-632-05453-0
 Joule, J., I Science of Synthesis, Thomas, E. J., Red.; Thieme: Stuttgart, (2000); Vol. 10, s. 361. ISBN 3-13-112241-2 (GTV); ISBN 0-86577-949-X (TNY).

 Referanser 
(engelsk)

Kategori:Alkaloider