Koluracetam

Koluracetam (INN; utviklingskode BCI-540; tidlegare MKC-231) er eit føreslege nootropisk legemiddelstoff i racetam-familien.  Det inneheld ei kjemisk gruppe som er ein bioisoster av 9-amino-tetrahydroakridin-familien. Stoffet vart fyrst utvikla og testa hjå Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation i Japan for Alzheimers sjukdom. Etter at legemiddelet ikkje nådde endepunkt i kliniske studiar, vart det innlisensiert hjå BrainCells Inc. i San Diego i California, for å granska bruk ved alvorleg depressiv liding (MDD), etter at selskapet fekk tildelt eit «Qualifying Therapeutic Discovery Program Grant» frå delstaten California.Qualifying Therapeutic Discovery Project Grants for the State of California, IRS.gov.

Funna frå fase IIa kliniske studiar har synt at det kan vera eit mogleg legemiddel ved komorbid MDD saman med generalisert angstliding (GAD). BrainCells Inc. arbeider med å lisensiera ut legemiddelet til dette føremålet.

Koluracetam er lett tilgjengeleg og vert selt gjennom nettleverandørar som kosttilskot i USA. Dose for dose er styrken til koluracetam nesten dobbelt så stor som hjå noopept, noko som gjer at det treng lågare mengder samstundes som det tilbyd mange liknande verknader.

 Kjemisk struktur og klassifisering 

Koluracetam er eit feittløyseleg nootropikum i racetam-klassa av sambindingar. Etter kjemisk struktur liknar koluracetam på piracetam, det opphavlege racetamet. Som alle nootrope stoff i racetam-gruppa har det ein pyrrolidinonring (pyrrolidonkjerne) i botnen. Koluracetam er likevel langt meir potent enn piracetam.

Racetamar deler ein pyrrolidinkjerne, ein femledda nitrogenhaldig ring med ein ketonbunden oksygen ved R2. Denne 2-pyrrolidonringen er bunden til det terminale karbonet i ei acetamidgruppe, ei etylamidkjede med ei ketonbinding (C=O) ved alfakarbonet. Koluracetam har dessutan ein treringsubstituert fluorokinolonkomponent bunden til RN i acetamidgruppa. Fluorokinolongruppa består av ein sentral nitrogenhaldig pyridinring fusjonert til ein benzyl- og furanring på kvar side. Tvo metylgrupper er bundne til R2 og R3 av strukturen på furanringen. Koluracetam er strukturelt analogt med piracetam, med ei tillagd fluorokinolongruppe.

Koluracetam vart patentert av det japanske selskapet Mitsubishi Tanabe Pharma i 2005, noko som gjer det til eitt av dei nyaste racetam-baserte nootropika. Patentet vart seinare selt til BrainCells, Inc. i San Diego, California — eit lite, privateigt biofarmaceutisk selskap som spesialiserer seg på utvikling av sambindingar for behandling av alvorleg depressiv liding (MDD), behandlingsresistent depresjon (TRD) og Alzheimers sjukdom.

 Farmakologi 

 Verknadsmekanisme 

Koluracetam verkar primært på kolinerg signaloverføring i hjernen. Stoffet aukar høgaffinitets kolinopptak (HACU), som er det hastigheitsavgrensande steget i syntesen av acetylkolin (ACh). Denne prosessen let i hovudsak acetylkolin hopa seg opp ved høgare nivå enn normalt. Sidan acetylkolin er involvert i minnefunksjonen, kan dette potensielt førklara dei nootropiske verknadene.

 Høgaffinitets kolinopptak (HACU) 

Koluracetam er eineståande mellom racetama fordi det er ein HACU-fremjar. Acetylkolin (ACh) er sett saman av kolin og acetat. Fritt kolin som sirkulerer i blodet, kryssar blod–hjernebarrieren og vert teke opp av kolinerge nevronterminar. Det vert ført inn i nevronet gjennom HACU-systemet.

Høgaffinitets kolinopptak inn i nevron som syntetiserer ACh vert i avgjerande grad mediert av den natrium- og pH-avhengige høgaffinitets kolintransportøren (CHT, koda av SLC5A7-genet). Denne transportøren er samanlikningsvis godt karakterisert, men elles lite utforska som mogleg mål for legemiddel. HACU-systemet er temperatur-, energi- og natriumavhengig, og er den viktigaste måten kolin som trengst for syntesen av ACh vert transportert inn i nevronet på. Det er det hastigheitsavgrensande steget i produksjonen av denne avgjerande nevrotransmittoren.

Koluracetam er identifisert som ein positiv allosterisk modulator av transportørfunksjonen til CHT. Det påverkar HACU-prosessen og hjelper han til å verka meir effektivt — det ser faktisk ut til å styrkja HACU-prosessen jamvel i skadde nevron.

Til skilnad frå piracetam, som verkar ved å gjera ACh-reseptorane meir følsame for acetylkolin, aukar koluracetam sjølve syntesen av acetylkolin frå kolin ved å påverka HACU-prosessen direkte.

 AMPA-reseptormodulering 

Koluracetam er òg funne å vera ein positiv AMPA-modulator (ein såkalla AMPAkin). AMPA-reseptorar vert påverka av glutamat, som verkar i hjernen og sentralnervesystemet for å betra vaksemd og kognisjon. I dyrestudiar har koluracetam synt å kunna betra AF64A-indusert kolinerg hypofunksjon ved å auka HACU, og slik leggja til rette for syntese og frigjering av acetylkolin både in vitro og in vivo.

Kombinasjonen av AMPA-potensiering og kolinopptaksfremjing ser ut til å hjelpa med å betra humørlidingar utan å påverka serotoninnivåa — noko som skil koluracetam frå selektive serotoninattopptakshemmarar (SSRI), den noverande føretrekte medisinske hovudmetoden for behandling av humørlidingar og depresjon.

 Klinisk forsking 

 Prekliniske studiar 

 Langvarig kognitiv betring 

Forskarar i Japan arbeidde med rotter der minnet var kjemisk nedsett. Rottene vart doserte med koluracetam (MKC-231) i 8 dagar. Gruppa studerte verknadene på HACU-systemet etter gjenteken koluracetam-behandling. Dei rapporterte ei auke i HACU-aktivitet saman med ei styrking av kognisjonen, og konkluderte med at koluracetam «kunne framkalla langvarige prokognitive verknader ved å endra reguleringa av kolintransportørsystemet».

 Arbeidsminne 

Ein studie ved Iwate Medical University i Japan vart gjord på mus med manglar i arbeidsminnet. Forskarane fann at koluracetam betra arbeidsminnet ved alle dosane som vart testa. Dei observerte at det reverserte ein acetylkolinmangel tydeleg, og konkluderte med at koluracetam betra minnesmanglane ved å styrkja HACU og frisettinga av acetylkolin.

 Schizofreni 

Koluracetam har vist seg å kunna reversera tap av produksjon av kolinacetyltransferase i den mediale septalkjerna hjå rotter som har vore eksponerte for fensyklidin (PCP), og vert rekna som eit mogleg terapeutisk legemiddel ved schizofreni.

 Kliniske studiar på menneske 

Funna frå fase IIa kliniske studiar gjennomførde av BrainCells Inc. har synt at koluracetam kan vera eit mogleg legemiddel ved komorbid alvorleg depressiv liding saman med generalisert angstliding. Forskarar rapporterte at koluracetam var gagnleg ved behandling av alvorleg klinisk depresjon og angstliding utan å påverka serotoninnivåa i hjernen og utan biverknadene som følgjer med å forstyrra serotonin.

 Retinal og synsnerveskade 

Koluracetam kan òg ha mogleg nytte i å førebyggja og behandla iskemisk retinopati og skade på retina og synsnerva.

 Kasusstudi: kognitiv yting 

I si 2023-kasusstudi publisert i International Journal of Cognition and Behaviour granska Maureen Lorence Villarino og Resti Tito Villarino verknadene av koluracetam på fleire sider ved kognisjon hjå ein frisk vaksen mann over ein periode på tre månader. Studien hadde særleg merksemd på visuell persepsjon, abstrakt resonnering, mønstergjenkjenning, romleg orientering og analytisk tenking.

Etter tre månader med bruk av koluracetam synte deltakaren auke i skårar for visuell persepsjon, abstrakt resonnering, mønstergjenkjenning og analytisk tenking, samstundes med ein liten nedgang i romleg orientering. Statistisk testing synte likevel at desse endringane ikkje var signifikante.

Samstundes synte statistisk analyse ein sterk samanheng mellom skårane før og etter behandling på tvers av alle dei fem kognitive områda. Dette tyder på at sjølv om dei samla evnenivåa ikkje endra seg signifikant, vart dei kognitive områda meir innbyrdes knytte og meir synkroniserte etter tre månader med eksponering for koluracetam.

 Verknader 

Koluracetam betrar kognitive funksjonar, minne, stemningsleie og konsentrasjon, skjerpar sanseoppfatninga, fremjar vaken tilstand og høg mental yteevne. Somme granskingar syner at koluracetam har stimulerande verknader utan dei biverknadene som kjenneteiknar tradisjonelle stimuleringsmiddel. Stoffet uppvisar òg visse angstdempande (anxiolytiske) eigenskapar.

 Sanselege verknader 

Ei framtredande oppleving mellom verknadene til koluracetam er evna til å styrkja dei fem umiddelbare sansane:
 Aukande sanseskjårpnad
 Fargeforsterking
 Høyrselforsterking
 Merksemd og medvitsnærver
 Kjenselforsterking

 Kognitive verknader 

 Vakeheit
 Angstdemping
 Tankekonnektivitet
 Fokusforsterking
 Fordjupingsforsterking
 Motivasjonsforsterking
 Minneforsterking
 Draumeforsterking

 Anekdotiske verknader 

Legemiddelet har vorte selt på nett som eit nootropisk middel. Det vert anekdotisk hevda at det kan gje visuelle effektar som betre fargesans, lett synestesi og ein «HD-visuell effekt», analogt med sub-hallusinogene dosar av det serotonerge psykedelikumet psilocybin. Andre påståtte effektar omfattar å betra stemningsleie og å redusera angst.

Etter framlagde skildringar frå spesialiserte forum vert det ved bruk av koluracetam, jamvel i ei dose på 5 mg, meldt om tydeleg betring av fargesyn og lett synestesi innan ein halvtime, samt ein «rå visuell HD-synseffekt». For piracetam ser ein dei same verknadene, men i dosar som er 2 000 gonger høgare.

 Dosering 

Tilrådd dosering av koluracetam er 20–80 mg per dag. Kliniske utprøvingar har synt at ein trygt kan auka det daglege inntaket til 200 mg for alvorleg depressiv liding om naudsynt. Det aktive doseområdet ligg mellom 5 og 20 mg, som er mykje mindre enn samanliknbare dosar av racetamklassen av legemiddel (piracetam, oksyracetam, fenylpiracetam o.fl.). Dosar høgare enn 20 mg synest ikkje å gje nokon tilleggsfordel.

+ Doseringsrettleiing for koluracetam Dosenivå  Peroralt  Insufflasjon (nasalt) Terskel  1 mg  1 mg Lett  3–5 mg  2–5 mg Vanleg  5–10 mg  5–10 mg Sterk  10–20 mg  10–20 mg Tung  20 mg +  20 mg + Total varigheit  3–6 timar  3–6 timar Verknadsinnsett  15–30 minutt  1–5 minutt

Dei viktigaste bruksmåtane er sublingual, peroral og intranasal. Sidan koluracetam er eit feittløyseleg nootropikum, bør ein ta det saman med eit måltid som inneheld sunne feittstoff for å sikra rask absorpsjon.

 Biverknader 

Koluracetam er ikkje giftig og vert rekna som veltolerert og trygt. Biverknader er sjeldsame, men kan femna angst, trøyttleik, hovudverk, nervøsitet og kvalme. Biverknader er ofte eit resultat av uvanleg høge dosar.

Hovudverk frå bruk av koluracetam kjem vanlegvis når ein gløymer å kombinera det med eit godt kolintilskot som alfa-GPC eller CDP-kolin. Hovudverk er ofte eit symptom på kolinmangel i hjernen.

 Toksisitet og skadepotensial 

Toksisiteten og dei langsiktige helseverknadene av rekreasjonell bruk av koluracetam synest ikkje å ha vorte granska i nokon vitskapleg samanheng, og den eksakte toksiske dosen er ukjend. Dette kjem av at koluracetam har svært lite historie med menneskeleg bruk.

 Toleranse og avhengnadspotensial 

Kronisk bruk av koluracetam kan reknast som ikkje-avhengnadsskapande, med eit lågt potensial for misbruk. Det synest ikkje vera i stand til å framkalla psykologisk avhengnad hjå brukarar.

Toleranse for mange av verknadene til koluracetam utviklar seg ved langvarig og gjenteken bruk. Etter det tek det om lag 3–7 dagar for toleransen å verta halvert, og 1–2 veker for å koma attende til utgangspunktet. Koluracetam kan gje krysstoleranse med alle racetam-nootropika.

 Fårlege interaksjonar 

Mange psykoaktive stoff som er rimeleg trygge å nytta åleine kan brått verta fårlege og endatå livstrugande når dei vert kombinerte med visse andre stoff.

 Dempande middel (depressantar)
 1,4-butandiol, 2M2B, alkohol, benzodiazepinar, barbituratar, GHB/GBL, metakvalon, opioidar. Denne kombinasjonen potenserer muskelavslapping, amnesi, sedasjon og respirasjonsdepresjon.

 Dissosiativa
 Denne kombinasjonen kan på uføreseieleg vis potensera amnesi, sedasjon, tap av motorisk kontroll og vrangførestillingar.

 Stimulantar
 Stimulantar maskerer den dempande verknaden til depressantar. Når dei stimulerande verknadene avtek, vil verknadene av depressanten auka monaleg.

 Samanlikning med piracetam 

Piracetam, det opphavlege racetamet som starta den nootropiske rørsla, er eit syklisk derivat av GABA. Det påverkar nevrotransmittoren acetylkolin (ACh) ved å hjelpa ACh-reseptorane med å ta imot eller verta meir følsame for acetylkolin.

Koluracetam fremjar òg acetylkolin i hjernen, men gjennom ein annan verkemekanisme. I staden for å gjera ACh-reseptorane meir følsame for ACh, aukar koluracetam sjølve syntesen av acetylkolin frå kolin, ved å påverka HACU-prosessen. Denne mekaniske skilnaden gjer koluracetam til eit unikt nootropikum i racetam-familien.

Forsking frå eit avgrensa tal studiar har synt at koluracetam kan:
 Gjenoppretta syntesen av acetylkolin
 Gjenoppretta langtidsminnet
 Betra arbeidsminnet
 Lindra symptom på alvorleg depresjon
 Behandla symptom på generell angst
 Auka kolinopptaket jamvel i skadde nevron
 Reparera skade på netthinna og synsnerven

Fordelane frå tilskot med koluracetam ser ut til å vera langvarige, jamvel etter at tilskotet er avslutta.

 Tilgjengelege former og rettsleg stilling 

Koluracetam vert vanlegvis selt i pulverform. Eit par selskap tilbyr det i flytande form. Stoffet vert spreidd gjennom netthandelsplassar, oftast i form av pulver eller kapslar. Koluracetam er ikkje godkjent som legemiddel i noko land.

 Australia — Koluracetam er eit stoff under liste 4 (Schedule 4) i giftnorma (Poisons Standard), klassifisert som «berre på resept».
 Storbritannia — Koluracetam og andre racetamar er reseptpliktige legemiddel; men det finst inga straff for eige eller import av dei.
 Den russiske føderasjonen og Kviterussland — Kontroll over omsetjinga av koluracetam er ikkje innført.

 Sjå òg 

 Piracetam
 Aniracetam
 Noopept
 Nootropikum
 Acetylkolin
 AMPAkin
 Alvorleg depressiv liding
 Modafinil

 Kjelder 

 Litteratur 




Kategori:Racetamar
Kategori:Nootropika
Kategori:Eksperimentelle legemiddel
Kategori:Acetamid