Dehidroepiandrosteron

Dehidroepiandrosteron (DHEA), juga dikenali sebagai androstenolon, ialah pelopor hormon steroid endogen. Ia adalah salah satu daripada steroid peredaran paling banyak dalam manusia.William F Ganong MD, 'Review of Medical Physiology', 22nd Ed, McGraw Hill, 2005, p. 362. DHEA dihasilkan dalam kelenjar adrenal,The Merck Index, 13th Edition, 7798 gonad dan otak. Ia berfungsi sebagai perantaraan metabolisme dalam biosintesis steroid seks androgen dan estrogen dalam gonad dan dalam pelbagai tisu lain. Walau bagaimanapun, DHEA juga mempunyai pelbagai potensi kesan biologi dengan sendirinya, mengikat kepada pelbagai reseptor nukleus dan reseptor permukaan sel, dan bertindak sebagai neurosteroid dan modulator reseptor faktor neurotropik.

Di Amerika Syarikat, DHEA dijual sebagai suplemen tanpa preskripsi dan ubat yang dipanggil prasteron.

 Fungsi biologi 

 Sebagai androgen 
DHEA dan androgen adrenal lain seperti androstenedion, walaupun androgen yang agak lemah, bertanggungjawab terhadap kesan androgenik adrenark seperti pertumbuhan awal rambut kemaluan dan ketiak, bau badan dewasa, peningkatan minyak pada rambut dan kulit, dan jerawat ringan. DHEA diperkuatkan secara setempat melalui penukaran kepada testosteron dan dihidrotestosteron (DHT) dalam kulit dan folikel rambut. Wanita dengan sindrom ketidakpekaan androgen lengkap (CAIS) yang mempunyai reseptor androgen (AR) yang tidak berfungsi dan kebal terhadap kesan androgenik DHEA dan androgen lain, tidak ada atau hanya memiliki sedikit rambut kemaluan dan ketiak serta rambut badan secara umum, menunjukkan peranan DHEA dan androgen lain dalam perkembangan rambut badan ketika fasa baligh.

 Sebagai estrogen 
DHEA ialah estrogen yang lemah. Di samping itu, ia berubah menjadi estrogen yang kuat seperti estradiol dalam tisu tertentu seperti faraj, dan dengan itu, menghasilkan kesan estrogen dalam tisu tersebut.

 Sebagai neurosteroid 
Sebagai neurosteroid dan neurotropin, DHEA mempunyai kesan penting dalam sistem saraf pusat.

 Aktiviti biologi 

 Aktiviti hormon 

 Reseptor androgen 
Walaupun ia berfungsi sebagai pelopor endogen kepada androgen yang lebih kuat seperti testosteron dan DHT, DHEA didapati mempunyai beberapa tahap aktiviti androgenik dengan sendirinya, bertindak sebagai agonis separa lemah reseptor androgen (AR) dengan pertalian rendah (Ki = 1 μM). Walau bagaimanapun, aktiviti intrinsiknya pada reseptor agak lemah, dan oleh itu, disebabkan oleh persaingan untuk mengikat dengan agonis penuh seperti testosteron, ia sebenarnya boleh berkelakuan lebih seperti antagonis bergantung pada tahap testosteron dan dihidrotestosteron (DHT) yang beredar, dan oleh itu, seperti antiandrogen. Walau bagaimanapun, pertaliannya dengan reseptor adalah sangat rendah, dan atas sebab itu, tidak mungkin menjadi sangat penting dalam keadaan biasa.

 Reseptor estrogen 
Sebagai tambahan kepada pertalian untuk reseptor androgen, DHEA juga didapati mengikat (dan mengaktifkan) reseptor estrogen ERα dan ERβ dengan nilai Ki 1.1 μM dan 0.5 μM, masing-masing, dan nilai EC50 > 1 μM dan 200 nM, masing-masing. Walaupun ia didapati sebagai agonis separa ERα dengan keberkesanan maksimum 30-70%, kepekatan yang diperlukan bagi tahap pengaktifan ini menjadikannya tidak mungkin bahawa aktiviti DHEA pada reseptor ini bermakna secara fisiologi. Hebatnya bagaimanapun, DHEA bertindak sebagai agonis penuh ERβ dengan tindak balas maksimum yang serupa dengan atau sebenarnya lebih besar sedikit daripada estradiol, dan tahapnya dalam peredaran dan tisu setempat dalam badan manusia cukup tinggi untuk mengaktifkan reseptor pada tahap yang sama seperti yang dilihat dengan tahap estradiol beredar pada agak lebih tinggi daripada kepekatan maksimum bukan ovulasi; sesungguhnya, apabila digabungkan dengan estradiol dengan kedua-duanya di tahap yang setara dengan kepekatan fisiologi mereka, pengaktifan keseluruhan ERβ adalah dua kali ganda.

 Reseptor nukleus lain 
DHEA tidak mengikat atau mengaktifkan reseptor progesteron, glukokortikoid atau mineralokortikoid. Sasaran reseptor nukleus lain DHEA selain reseptor androgen dan estrogen termasuk PPARα, PXR, dan CAR. Walau bagaimanapun, sedangkan DHEA ialah ligan PPARα dan PXR dalam tikus, ia bukan ligan dalam manusia. Sebagai tambahan kepada interaksi langsung, DHEA dianggap mengawal selia segelintir protein lain melalui mekanisme genomik tidak langsung, termasuk enzim CYP2C11 dan 11β-HSD1–enzim terakhir adalah penting dalam biosintesis glukokortikoid seperti kortisol, dan telah dicadangkan bahawa ia terlibat dalam kesan antiglukokortikoid DHEA–dan protein pembawa IGFBP1.

 Aktiviti neurosteroid 

 Reseptor neurotransmitter 
DHEA didapati bertindak secara langsung pada beberapa reseptor neurotransmiter, termasuk bertindak sebagai pemodulat alosterik positif reseptor NMDA, sebagai pemodulat alosterik negatif reseptor GABAA, dan sebagai agonis reseptor σ1.

 Reseptor neurotropin 
Pada tahun 2011, penemuan yang mengejutkan telah dibuat bahawa DHEA, serta ester sulfatnya, DHEA-S, mengikat secara langsung dan mengaktifkan TrkA dan p75NTR, reseptor neurotropin seperti faktor pertumbuhan saraf (NGF) dan faktor neurotropik asal otak (BDNF) dengan pertalian tinggi. DHEA kemudiannya juga didapati mengikat kepada TrkB dan TrkC dengan pertalian tinggi, walaupun ia hanya mengaktifkan TrkC bukan TrkB. DHEA dan DHEA-S terikat kepada reseptor ini dengan pertalian dalam julat nanomolar rendah (sekitar 5 nM), yang bagaimanapun adalah kira-kira dua urutan magnitud lebih rendah berbanding dengan neurotropin polipeptida yang sangat kuat seperti NGF (0.01-0.1). nM). Walau apa pun, DHEA dan DHEA-S kedua-duanya beredar pada kepekatan yang diperlukan untuk mengaktifkan reseptor ini dan dengan itu dikenal pasti sebagai faktor neurotropik endogen yang penting. Mereka sejak itu telah dilabelkan sebagai "mikroneurotropin steroid", kerana molekul kecil dan sifat steroidnya berbanding dengan rakan sejawat neurotropin polipeptida mereka. Penyelidikan seterusnya telah mencadangkan bahawa DHEA dan/atau DHEA-S sebenarnya mungkin merupakan ligan "nenek moyang" purba filogenetik reseptor neurotropin sejak awal evolusi sistem saraf. Penemuan bahawa DHEA mengikat dan mengaktifkan reseptor neurotropin secara kuat mungkin menjelaskan hubungan positif antara penurunan tahap DHEA yang beredar dengan usia dan penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan usia.

 Protein berkaitan mikrotubul 2 
Seperti pregnenolon, derivatif sintetiknya 3β-metoksipregnenolon (MAP-4343) dan progesteron, DHEA telah didapati mengikat kepada protein 2 berkaitan mikrotubul (MAP2), khususnya subjenis MAP2C (Kd = 27 μM). Walau bagaimanapun, ia tidak jelas sama ada DHEA meningkatkan pengikatan MAP2 kepada tubulin seperti pregnenolon.

 ADHD 
Sesetengah penyelidikan telah menunjukkan bahawa tahap DHEA terlalu rendah dalam kalangan penghidap ADHD, dan rawatan dengan metilfenidat atau bupropion (ubat jenis perangsang) menormalkan tahap DHEA.

 Aktiviti lain 

 Perencat G6PDH 
DHEA ialah perencat tak berpersaingan   (Ki = 17 μM; IC50 = 18.7 μM), dan mampu menurunkan paras  dan mengurangkan pengeluaran radikal bebas bergantungan NADPH. Ada pendapat bahawa tindakan ini mungkin bertanggungjawab bagi kebanyakan tindakan antiradang, antihiperplasia, kemopreventif, antihiperlipidemik, antidiabetes dan antiobesiti, serta aktiviti imunopemodulat tertentu DHEA (dengan beberapa bukti eksperimen untuk menyokong tanggapan ini tersedia). Walau bagaimanapun, ia juga telah dikatakan bahawa perencatan aktiviti G6PDH oleh DHEA in vivo tidak diperhatikan, dan bahawa kepekatan yang diperlukan untuk DHEA untuk menghalang G6PDH in vitro adalah sangat tinggi, sekali gus menjadikan kemungkinan sumbangan perencatan G6PDH kepada kesan DHEA menjadi tidak menentu.

 Kanser 
Suplemen DHEA telah dipromosikan dalam bentuk suplemen atas dakwaan sifat pencegahan kanser; tiada bukti saintifik untuk menyokong dakwaan ini.

 Lain-lain 
DHEA telah didapati menghalang TRPV1 secara berpersaingan.

 Biokimia 
kiri|thumb|450x450px| Gambaran keseluruhan steroidogenesis, dengan DHEA di sebelah kiri antara androgen.

 Biosintesis 
DHEA dihasilkan dalam zona retikularis korteks adrenal di bawah kawalan hormon adrenokortikotropik (ACTH), dan gonad di bawah kawalan hormon pelepas gonadotropin (GnRH). Ia juga dihasilkan dalam otak. DHEA disintesis daripada kolesterol melalui enzim pembelahan rantai sisi kolesterol (CYP11A1; P450scc) dan 17α-hidroksilase/17,20-liase (CYP17A1), dengan pregnenolon dan 17α-hidroksipregnenolon sebagai perantara. Ia berasal kebanyakannya daripada korteks adrenal, dengan hanya kira-kira 10% dirembeskan daripada gonad. Kira-kira 50 hingga 70% daripada DHEA yang beredar berasal daripada penyahsulfatan DHEA-S dalam tisu periferi. DHEA-S sendiri berasal hampir secara eksklusif datang daripada korteks adrenal, dengan 95 hingga 100% dirembeskan daripada korteks adrenal dalam kalangan wanita.

 Peningkatan pengeluaran endogen 
Senaman yang kerap diketahui dapat meningkatkan pengeluaran DHEA dalam badan. Sekatan kalori juga telah ditunjukkan untuk meningkatkan DHEA dalam primat. Sesetengah pengkaji berteori bahawa peningkatan DHEA endogen disebabkan sekatan kalori sebahagiannya bertanggungjawab bagi jangka hayat yang lebih lama yang diketahui terkait dengan sekatan kalori.

 Peredaran 
Dalam peredaran badan, DHEA terikat biasanya kepada albumin, dengan sejumlah kecil terikat kepada globulin pengikat hormon seks (SHBG). Baki kecil DHEA yang tidak terikat dengan albumin atau SHBG pula bebas dalam peredaran.

DHEA mudah melintasi penghalang darah-otak ke dalam sistem saraf pusat.

 Metabolisme 
DHEA diubah menjadi DHEA-S melalui pensulfatan di kedudukan C3β melalui enzim sulfotransferase SULT2A1, dan pada tahap yang lebih rendah, SULT1E1. Ini berlaku secara semula jadi dalam korteks adrenal dan semasa metabolisme laluan pertama dalam hati dan usus apabila DHEA eksogen diberikan secara lisan. Tahap DHEA-S dalam edaran adalah kira-kira 250 hingga 300 kali ganda daripada DHEA. DHEA-S pula boleh ditukar kembali kepada DHEA dalam tisu periferi melalui steroid sulfatase (STS).

Separuh hayat terminal DHEA adalah pendek iaitu hanya 15 hingga 30 minit. Sebaliknya, separuh hayat terminal DHEA-S jauh lebih lama, iaitu 7 hingga 10 jam. Memandangkan DHEA-S boleh ditukar kembali kepada DHEA, ia berfungsi sebagai takungan peredaran DHEA, dan dengan itu, memanjangkan tempoh DHEA.

Metabolit DHEA termasuk DHEA-S, 7α-hidroksi-DHEA, 7β-hidroksi-DHEA, 7-keto-DHEA, 7α-hidroksiepiandrosteron, dan 7β-hidroksiepiandrosteron, serta androstenediol dan androstenedion.

 Kehamilan 
Semasa kehamilan, DHEA-S dimetabolismekan kepada sulfat 16α-hidroksi-DHEA dan 15α-hidroksi-DHEA dalam hati janin sebagai perantara dalam pengeluaran estrogen estriol dan estetrol, masing-masing.

 Tahap 
Sebelum akil baligh pada manusia, tahap DHEA dan DHEA-S meningkat ketika pembezaan zona retikularis di korteks adrenal. Tahap puncak DHEA dan DHEA-S diperhatikan ketika sekitar umur 20 tahun, dan diikuti dengan penurunan bergantung pada usia sepanjang hayat akhirnya kembali ke kepekatan prabaligh. Tahap plasma DHEA pada lelaki dewasa adalah 10 hingga 25 nM, dan 5 hingga 30 nM dalam kalangan wanita pramenopaus, dan dalam wanita selepas putus haid ialah 2 hingga 20 nM. Sebaliknya, tahap DHEA-S adalah dalam darjat magnitud yang lebih tinggi pada 1–10 μM. Tahap DHEA dan DHEA-S menurun ke julat nanomolar dan mikromolar dalam kalangan lelaki dan wanita berumur 60 hingga 80 tahun.

 Pengukuran 
Memandangkan hampir semua DHEA berasal daripada kelenjar adrenal, pengukuran darah DHEA-S/DHEA adalah berguna untuk mengesan aktiviti adrenal berlebihan seperti yang dilihat dalam kanser adrenal atau hiperplasia, termasuk bentuk hiperplasia adrenal kongenital tertentu. Wanita dengan sindrom ovari polisista cenderung mempunyai tahap DHEA-S yang tinggi.

 Kimia 
DHEA, juga dikenali sebagai androst-5-en-3β-ol-17-on, ialah steroid androstan semula jadi serta 17-ketosteroid. Ia berkait rapat secara struktur dengan androstenediol (androst-5-ena-3β,17β-diol), androstenedion (androst-4-ena-3,17-dion), dan testosteron (androst-4-en-17β-ol-3-on). DHEA ialah analog 5-dehidro bagi epiandrosteron (5α-androstan-3β-ol-17-on), dan juga dikenali sebagai 5-dehidroepiandrosteron atau sebagai δ5-epiandrosteron.

 Isomer 
Istilah "dehidroepiandrosteron" adalah samar-samar secara kimia kerana ia tidak menjelaskan kedudukan khusus di mana atom hidrogen hilang dalam epiandrosteron. DHEA sendiri ialah 5,6-didehidroepiandrosteron atau 5-dehidroepiandrosteron. Sebilangan isomer yang berlaku secara semula jadi juga wujud dan mungkin mempunyai aktiviti yang serupa. Beberapa isomer DHEA ialah 1-dehidroepiandrosteron (1-androsteron) dan 4-dehidroepiandrosteron. Isomer ini juga secara teknikalnya "DHEA", kerana ia merupakan dehidroepiandrosteron, di mana hidrogen dikeluarkan daripada rangka epiandrosteron.

Dehidroandrosteron (DHA) ialah epimer 3α-DHEA dan juga merupakan androgen endogen.

 Sejarah 
DHEA pertama kali diasingkan daripada air kencing manusia pada tahun 1934 oleh Adolf Butenandt dan Kurt Tscherning.

 Rujukan 

Kategori:Agonis sigma
Kategori:Hormon kelamin
Kategori:Estrogen
Kategori:Agonis reseptor X pregnana
Kategori:Feromon
Kategori:Agonis reseptor NMDA
Kategori:Neurosteroid
Kategori:Pemodulat alosterik negatif reseptor GABAA
Kategori:Hormon paksi hipotalamus-pituitari-gonad
Kategori:Androstana
Kategori:Steroid anabolik-androgenik