Faktor pertumbuhan terbitan platelet

Faktor pertumbuhan terbitan platelet (PDGF) adalah salah satu daripada banyak faktor pertumbuhan yang mengawal pertumbuhan dan pembahagian sel. Khususnya, PDGF memainkan peranan penting dalam pembentukan saluran darah, pertumbuhan saluran darah daripada tisu saluran darah yang sedia ada, mitogenesis (percambahan) sel mesenkima seperti fibroblas, osteoblas, tenosit, sel otot licin vaskular dan sel tunjang mesenkima, serta kemotaksis (penghijrahan terarah) sel mesenkima. Faktor pertumbuhan terbitan platelet ialah glikoprotein dimer yang boleh terdiri daripada dua subunit A (PDGF-AA), dua subunit B (PDGF-BB), atau satu daripada setiap subunit (PDGF-AB).

PDGF ialah mitogen kuat bagi sel asal mesenkima, termasuk fibroblas, sel otot licin dan sel glia. Dalam kedua-dua tikus dan manusia, rangkaian isyarat PDGF terdiri daripada lima ligan, PDGF-AA melalui -DD (termasuk -AB), dan dua reseptor, PDGFRalpha dan PDGFRbeta. Semua PDGF berfungsi sebagai homodimer berikatan disulfida yang dirembes, tetapi hanya PDGFA dan B boleh membentuk heterodimer yang berfungsi.

Walaupun PDGF disintesis, disimpan (dalam butiran alfa platelet), dan dikeluarkan oleh platelet semasa pengaktifan, ia juga dihasilkan oleh sel lain seperti sel otot licin, makrofaj aktif, dan sel endotelium.

PDGF rekombinan digunakan dalam perubatan untuk merawat ulser kronik, dan pembedahan sebagai perangsang penghasilan semula dan pembaikan tulang.

 Jenis dan pengelasan 
Terdapat lima isobentuk PDGF berbeza yang mengaktifkan tindak balas sel melalui dua reseptor berbeza. Ligan yang diketahui termasuk: PDGF-AA (PDGFA), -BB (PDGFB), -CC (PDGFC), dan -DD (PDGFD) dan -AB (heterodimer PDGFA dan PDGFB). Ligan berinteraksi dengan dua monomer reseptor tirosina kinase, PDGFRα (PDGFRA) dan -Rβ (PDGFRB). Keluarga PDGF juga termasuk beberapa ahli keluarga yang lain termasuk subkeluarga VEGF.

 Mekanisme 
Reseptor PDGF, PDGFR dikelaskan sebagai tirosina kinase reseptor (RTK), sejenis reseptor permukaan sel. Dua jenis PDGFR telah dikenal pasti: PDGFR jenis alfa dan jenis beta. Jenis alfa mengikat PDGF-AA, PDGF-BB dan PDGF-AB, manakala PDGFR jenis beta mengikat dengan pertalian tinggi kepada PDGF-BB dan PDGF-AB. PDGF mengikat poket pengikat ligan PDGFR yang terletak dalam domain imunoglobulin kedua dan ketiga. Selepas pengaktifan oleh PDGF, reseptor ini mendimer, dan "dihidupkan" oleh autopemfosforilan beberapa tapak di domain sitosol mereka, dan berfungsi untuk mengantara pengikatan kofaktor dan seterusnya mengaktifkan transduksi isyarat, contohnya, melalui laluan PI3K atau melalui spesies oksigen reaktif (ROS)-perantara pengaktifan laluan STAT3. Kesan hiliran ini termasuk pengawalseliaan ekspresi gen dan kitaran sel. Peranan PI3K telah disiasat oleh beberapa makmal. Data terkumpul menunjukkan bahawa walaupun molekul ini secara amnya merupakan sebahagian daripada kompleks isyarat pertumbuhan, ia memainkan peranan yang lebih mendalam dalam mengawal penghijrahan sel. Isobentuk ligan yang berbeza mempunyai pertalian berubah-ubah terhadap isobentuk reseptor, dan isobentuk reseptor boleh berubah-ubah membentuk hetero- atau homodimer. Ini membawa kepada kekhususan isyarat hiliran. Ada dapatan bahawa onkogen sis berasal daripada gen rantai B PDGF.

 Fungsi 
PDGF ialah mitogen semasa peringkat perkembangan awal, dan memacu percambahan mesenkima yang tidak dibezakan dan beberapa populasi sel pendahulu. Semasa peringkat pematangan lanjut, isyarat PDGF telah terlibat dalam pembentukan semula tisu dan pembezaan sel, dan peristiwa induktif yang terlibat dalam corak dan morfogenesis. Selain memacu percambahan mesenkima, PDGF telah ditunjukkan untuk mengarahkan penghijrahan, pembezaan dan fungsi pelbagai jenis sel mesenkima dan penghijrahan khusus semasa perkembangan dan dewasa. Faktor pertumbuhan lain keluarga ini termasuk faktor pertumbuhan endotelium vaskular B dan C (VEGF-B, VEGF-C) yang aktif dalam angiogenesis dan pertumbuhan sel endotelium, dan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) yang juga aktif dalam angiogenesis.

PDGF memainkan peranan dalam perkembangan embrio, percambahan sel, penghijrahan sel dan angiogenesis. Ekspresi berlebihan PDGF telah dikaitkan dengan beberapa penyakit seperti aterosklerosis, gangguan fibrosis dan malignan barah. Sintesis berlaku disebabkan oleh rangsangan luar seperti trombin, tekanan oksigen rendah, atau sitokin dan faktor pertumbuhan lain.

PDGF ialah elemen yang diperlukan dalam pembahagian sel untuk fibroblas, sejenis sel tisu penghubung yang sangat lazim dalam penyembuhan luka. Pada dasarnya, PDGF membenarkan sel melangkau titik semak G1 untuk membahagi. Ada penemuan bahawa dalam monosit-makrofaj dan fibroblas, PDGF yang diberikan secara eksogen merangsang kemotaksis, percambahan dan ekspresi gen, dan meningkatkan kemasukan sel-sel radang dan fibroblas dengan ketara, mencepatkan pembentukan matriks ekstrasel dan pembentukan kolagen, dan dengan itu, mengurangkan masa proses penyembuhan.

Dari segi pembezaan osteogenik sel stem mesenkima, jika membandingkan PDGF dengan faktor pertumbuhan epidermis (EGF) yang juga terlibat dalam merangsang pertumbuhan sel, percambahan dan pembezaan, MSC telah ditunjukkan mempunyai pembezaan osteogenik yang lebih kuat bagi sel pembentuk tulang apabila dirangsang oleh EGF berbanding PDGF. Walau bagaimanapun, perbandingan laluan isyarat sesama mereka mendedahkan bahawa laluan PI3K diaktifkan secara eksklusif oleh PDGF, dan EGF pula tidak mempunyai kesan. Penghalangan biokimia laluan PI3K dalam sel yang dirangsang PDGF menafikan kesan pembezaan antara dua faktor pertumbuhan, dan sebenarnya memberikan PDGF kelebihan dalam pembezaan osteogenik. Wortmanin ialah perencat khusus PI3K, dan rawatan sel dengan wortmanin secara campuran dengan PDGF menghasilkan penguatan pembezaan osteoblas berbanding hanya PDGF serta dibandingkan dengan EGF. Keputusan ini menunjukkan bahawa penambahan wortmanin boleh meningkatkan tindak balas sel dengan ketara ke dalam keturunan osteogenik dengan kehadiran PDGF, dan dengan itu, mungkin mengurangkan keperluan kepekatan PDGF atau faktor pertumbuhan lain yang lebih tinggi, menjadikan PDGF sebagai faktor pertumbuhan yang lebih berdaya maju dalam pembezaan osteogenik daripada faktor pertumbuhan lain yang lebih mahal yang kini digunakan dalam bidang seperti BMP2.Hayashi, A. The New Standard of Care for Nonunions?. AAOS Now. 2009.

PDGF juga dikenali untuk mengekalkan percambahan sel pendahulu oligodendrosit (OPC). Ia juga telah ditunjukkan bahawa faktor pertumbuhan fibroblas mengaktifkan laluan isyarat yang mengawal selia reseptor PDGF secara positif dalam OPC.

 Sejarah 
PDGF ialah salah satu faktor pertumbuhan pertama yang dicirikan. Protein negatif dominan kejuruteraan pertama telah direka untuk menghalang PDGF.

 Ubat 
PDGF rekombinan digunakan untuk membantu menyembuhkan ulser kronik, dan dalam pembedahan ortopedik dan periodontik untuk merangsang pertumbuhan semula dan pembaikan tulang. PDGF mungkin bermanfaat apabila digunakan dengan sendirinya atau terutamanya dalam kombinasi dengan faktor pertumbuhan lain untuk merangsang penyembuhan tisu lembut dan keras (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

 Penyelidikan 
Seperti banyak faktor pertumbuhan lain yang dikaitkan dengan penyakit, PDGF dan reseptornya telah menyediakan pasaran antagonis reseptor untuk merawat penyakit. Antagonis tersebut termasuk (tetapi tidak terhad kepada) antibodi khusus yang menyasarkan molekul yang diminati yang bertindak hanya dengan cara peneutralan.

Penurunan regulasi berkaitan usia reseptor PDGF pada sel beta pulau kecil telah ditunjukkan untuk menghalang percambahan sel beta pulau kecil dalam kedua-dua sel haiwan dan manusia, dan ekspresi semulanya mencetuskan percambahan sel beta dan kawal atur glukosa yang dibetulkan melalui rembesan insulin.

"Biotampelan" PDGF bukan virus boleh menjana semula tulang yang hilang atau rosak dengan menghantar DNA dalam zarah bersaiz nano terus ke dalam sel melalui gen. Pembaikan patah tulang, kecacatan rangka muka dan implan pergigian adalah antara kegunaan yang berpotensi. Tampalan itu menggunakan platform kolagen yang disemai dengan zarah yang mengandungi gen yang diperlukan untuk menghasilkan tulang. Dalam eksperimen, tulang baharu luka tengkorak tertutup sepenuhnya dalam haiwan ujian, dan merangsang pertumbuhan dalam sel stroma sumsum tulang manusia.

Penambahan PDGF pada titik masa tertentu telah ditunjukkan untuk menstabilkan vaskular dalam perancah kolagen-glikosaminoglikan.

 Ahli keluarga 
Gen manusia mengekod protein yang tergolong dalam keluarga faktor pertumbuhan terbitan platelet termasuk:

 PDGFA; PDGFB; PDGFC; PDGFD
 PGF
 VEGF; VEGFB; VEGFC; VEGFD

 Rujukan 

Kategori:Domain protein
Kategori:Faktor pertumbuhan