Piruvat dehidrogenase

Piruvat dehidrogenase ialah enzim yang memangkinkan tindak balas piruvat dan lipoamida untuk memberikan dihidrolipoamida asetilasi dan karbon dioksida. Penukaran memerlukan koenzim tiamina pirofosfat.
tengah|350x350px
Piruvat dehidrogenase biasanya ditemui sebagai komponen, dirujuk sebagai E1, kompleks piruvat dehidrogenase (PDC). PDC terdiri daripada enzim lain yang dirujuk sebagai E2 dan E3. Bersama-sama, E1-E3 mengubah piruvat, NAD+, koenzim A kepada asetil-KoA, CO2 dan NADH. Penukaran ini adalah penting kerana asetil-KoA kemudiannya boleh digunakan dalam kitaran asid sitrik untuk menjalankan respirasi selular. Bagi membezakan antara enzim ini dengan PDC, ia secara sistematik dipanggil piruvat dehidrogenase (pemindahan asetil).

 Mekanisme 
tengah|thumb|480x480px| Mekanisme ringkas tindak balas piruvat dehidrogenase. Koenzim TPP ditunjukkan dengan gantian ringkas.
Tiamina pirofosfat (TPP) bertukar kepada ilida melalui penyahprotonan. Ilida menyerang kumpulan keton piruvat, menghasilkan Dekarboksilat tambahan. 1,3-dipol yang terhasil menurunkan asetilat lipoamida-E2.

Dari segi perincian, data biokimia dan struktur untuk E1 mendedahkan mekanisme pengaktifan koenzim TPP melalui pembentukan ikatan hidrogen terpelihara dengan sisa glutamat (Glu59 dalam E1 manusia), dan dengan mengenakan konformasi V yang membawa atom N4' aminopirimidina kepada ikatan hidrogen intramolekul dengan atom tiazolium C2. Gabungan unik hubungan dan konformasi TPP ini membawa kepada pembentukan C2-karbanion reaktif. Selepas kofaktor TPP menyahkarboksilatkan piruvat, bahagian asetil menjadi terbitan hidroksietil yang terikat secara kovalen pada TPP.

 Struktur 
E1 ialah protein multimer. E1 mamalia, termasuk manusia, adalah tetramer yang terdiri daripada dua subunit α dan dua β. Sesetengah E1 bakteria termasuk Escherichia coli, terdiri daripada dua subunit yang serupa, setiap satu sama besar dengan jumlah jisim molekul subunit α dan β.

 Tapak aktif 
kanan|thumb
E1 mempunyai dua tapak pemangkinan, setiap satu menyediakan tiamina pirofosfat (TPP) dan ion magnesium sebagai kofaktor. Subunit α mengikat ion magnesium dan serpihan pirofosfat manakala subunit β mengikat bahagian pirimidina TPP, bersama-sama membentuk tapak pemangkin di kawasan subunit.

Tapak aktif piruvat dehidrogenase (imej yang dicipta daripada ) memegang TPP melalui pengikatan logam kepada ion magnesium (sfera ungu), dan melalui ikatan hidrogen kepada asid amino. Walaupun lebih 20 asid amino boleh didapati dalam tapak aktif, asid amino Tyr 89, Arg 90, Gly 136, Val 138, Asp 167, Gly 168, Ala 169, Asn, 196, dan His 263 sebenarnya mengambil bahagian dalam ikatan hidrogen untuk memegang TPP dan piruvat (tidak ditunjukkan di sini) dalam tapak aktif. Asid amino ditunjukkan sebagai wayar, dan TPP adalah dalam bentuk bola dan kayu. Tapak aktif juga membantu dalam pemindahan asil pada TPP kepada lipoamida yang menunggu di E2.

 Kawal atur 
Pemfosforilan E1 oleh piruvat dehidrogenase kinase (PDK) menyahaktifkan E1 dan seterusnya keseluruhan kompleks. PDK dihalang oleh asid dikloroasetik dan piruvat, menghasilkan lebih banyak PDH yang aktif (tidak berfosforil). Pemfosforilan diterbalikkan oleh piruvat dehidrogenase fosfatase yang dirangsang oleh insulin, PEP dan AMP, tetapi dihalang secara persaingan oleh ATP, NADH, dan Asetil-KoA.

 Patologi 
Piruvat dehidrogenase disasarkan oleh autoantigen yang dikenali sebagai antibodi antimitokondria (AMA) yang mengakibatkan kemusnahan progresif saluran hempedu kecil hati yang membawa kepada sirosis hempedu primer. Antibodi ini nampaknya mengenali protein teroksida yang terhasil daripada tindak balas imun beradang. Sebahagian tindak balas keradangan ini boleh dikaitkan dengan kepekaan gluten kerana lebih 50% daripada pesakit kegagalan hati akut dalam satu kajian mempamerkan autoantibodi bukan mitokondria terhadap transglutaminase tisu. Autoantigen mitokondria lain termasuk oksoglutarat dehidrogenase dan kompleks dehidrogenase asid alfa-keto rantai bercabang yang merupakan antigen yang diiktiraf oleh antibodi antimitokondria.

Peningkatan aktiviti piruvat dehidrogenase (PDH) boleh menyebabkan penuaan sel onkogen serta menggalakkan penuaan. Penurunan aktiviti mitokondria PDH seiring usia telah diperhatikan di dalam jantung dan juga di kawasan otak tertentu (striatum dan batang otak).

Kekurangan piruvat dehidrogenase (PDH) ialah penyakit metabolik degeneratif kongenital akibat mutasi kompleks piruvat dehidrogenase (PDC) yang terletak di kromosom X. Walaupun kecacatan telah dikenal pasti di semua 3 enzim kompleks, subunit α E1 ialah penyebab utamanya. Kepincangan fungsi kitaran asid sitrik akibat kekurangan PDH mengurangkan jumlah tenaga, dan membawa kepada pembentukan laktat yang tidak normal. Kekurangan PDH adalah punca biasa asidosis laktik pada bayi baru lahir, dan selalunya disertai dengan kelesuan yang teruk, pemakanan yang tidak betul dan takipnea, dengan kes kematian telah direkodkan.

 Contoh 
Protein manusia yang mempunyai aktiviti piruvat dehidrogenase termasuk:

 Enzim berkaitan 
Dalam bakteria, ada satu bentuk piruvat dehidrogenase (juga dipanggil piruvat oksidase, EC 1.2.2.2) yang menghubungkan pengoksidaan piruvat kepada asetat dan karbon dioksida terhadap penurunan ferositokrom. Dalam E. coli, enzim ini dikodkan oleh gen pox B, dan mempunyai kofaktor flavin. Enzim ini meningkatkan kecekapan pertumbuhan E. coli dalam keadaan aerob.

 Rujukan 

 Pautan luar 


 http://www.brookscole.com/chemistry_d/templates/student_resources/shared_resources/animations/pdc/pdc.html
 PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Pyruvate dehydrogenase (lipoamide) alpha 1.
 PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human pyruvate dehydrogenase (lipoamide) beta.

Kategori:Glikolisis
Kategori:Enzim dengan struktur diketahui
Kategori:Autoantigen
Kategori:Enzim tiamina
Kategori:EC 1.2.4