Agonis reseptor GLP-1

Agonis reseptor peptida seakan glukagon-1 (GLP-1), juga dikenali sebagai analog GLP-1, GLP-1DA atau pemimik inkretin, merupakan sekelas ubat yang mengurangkan aras gula darah dan pengambilan tenaga dengan mengaktifkan reseptor GLP-1. Agonis-agonis tersebut meniru tindakan hormon inkretin endogen GLP-1 yang dikeluarkan oleh usus selepas makan.

Agonis GLP-1 pada mulanya dibangunkan untuk menyasar penyakit diabetes jenis 2. Piawaian penjagaan perubatan Persatuan Diabetes Amerika pada tahun 2022 mengesyorkan agonis GLP-1 sebagai terapi barisan pertama untuk diabetes jenis 2, khususnya pada pesakit dengan penyakit kardiovaskular beraterosklerosis atau obesiti. Ubat-ubatan tersebut juga dinyatakan dapat mengurangkan pengambilan makanan dan berat badan dengan ketara, dan ada juga yang telah diluluskan untuk merawat obesiti tanpa kehadiran diabetes. Mereka juga sedang dibangunkan untuk tanda-tanda lain, seperti penyakit hati berlemak bukan alkohol, sindrom ovari polikistik dan penyakit sistem ganjaran seperti ketagihan.

 Mekanisme tindakan 
Agonis GLP-1 berfungsi dengan mengaktifkan reseptor GLP-1. Ubatan tersebut melambatkan pengosongan gastrik, menghalang perembesan glukagon, dan merangsang pengeluaran insulin, justeru mengurangkan hiperglisemia pada orang yang menghidap penyakit diabetes jenis 2. Agonis tersebut juga mengurangkan pengambilan makanan serta kemudiannya mengurangkan berat badan, menjadikannya rawatan yang berkesan untuk obesiti. Satu lagi kelas ubat anti-diabetes, perencat DPP-4, berfungsi dengan mengurangkan penguraian GLP-1 endogen, dan secara amnya dianggap kurang mujarab berbanding agonis GLP-1. Beberapa kesan metabolisme agonis GLP-1 pada tikus diantarakan melalui peningkatan sintesis faktor pertumbuhan fibroblast 21 (FGF21). Agonis dwireseptor GLP-1/FGF21 telah dibangunkan oleh syarikat farmaseutikal.

 Indikasi 

 Diabetes jenis 2 
Agonis GLP-1 dibangunkan pada mulanya untuk diabetes jenis 2. Piawaian penjagaan perubatan diabetes Persatuan Diabetes Amerika (ADA) 2022 memasukkan agonis GLP-1 atau perencat SGLT2 sebagai terapi farmakologi barisan pertama untuk diabetes jenis 2 pada pesakit yang mempunyai atau berisiko tinggi untuk menghidap penyakit kardiovaskular aterosklerotik atau mengalami kegagalan jantung. Agonis ini juga merupakan rawatan baris pertama untuk penghidap kedua-dua diabetes jenis 2 serta penyakit buah pinggang. Kedua-dua jenis ubat ini boleh digabungkan dengan metformin. Salah satu kelebihan agonis GLP-1 berbanding pencetus rembesan insulin (secretagogue) yang lebih tua seperti sulfonilurea atau meglitinida ialah mereka mempunyai risiko yang lebih rendah untuk menyebabkan hipoglisemia. ADA juga mengesyorkan penggunaan agonis GLP-1 terlebih dahulu berbanding memulakan penggunaan insulin pada orang yang menghidap diabetes jenis 2 yang memerlukan kawalan glukosa tambahan, kecuali apabila terdapat katabolisme, hiperglikemia melebihi ambang tertentu atau diabetes autoimun disyaki.

Meta-analisis pada tahun 2021 mendapati pengurangan 12 peratus dari segi kadar kematian (sebarang sebab) apabila analog GLP-1 digunakan dalam rawatan diabetes jenis 2, serta pembaikan ketara dari segi kesudahan kardiovaskular dan buah pinggang. Meta-analisis termasuk 13 kajian percubaan hasil kardiovaskular mendapati bahawa perencat SGLT-2 mengurangkan risiko tiga titik peristiwa buruk kardiovaskular major, terutamanya pada mereka yang mempunyai kadar penurasan glomerulus (eGFR) di bawah 60 mL/min, manakala agonis reseptor GLP-1 lebih bermanfaat pada orang yang mempunyai eGFR yang lebih tinggi. Begitu juga, pengurangan risiko akibat perencat SGLT-2 adalah lebih besar pada populasi dengan kadar albuminuria yang lebih tinggi, tetapi hubungan ini tidak diperhatikan untuk agonis reseptor GLP-1. Hal tersebut mencadangkan penggunaan kedua-dua kelas bahan perlu dibezakan pada pesakit yang sama ada (1) fungsi buah pinggangnya terpelihara dan berkurangan atau (1) menghidap atau tidak menghidap nefropati diabetes. Agonis GLP-1 dan perencat SGLT2 berfungsi untuk mengurangkan HbA1c dengan mekanisme yang berbeza, dan boleh digabungkan untuk peningkatan kesan. Penggunaan kedua-dua bahan rawatan tersebut juga mungkin memberikan kesan kardiolindungan (cardioprotective) tambahan.

Agonis GLP-1 tidak diluluskan oleh FDA untuk diabetes jenis 1, tetapi boleh digunakan di luar label sebagai tambahan kepada insulin untuk membantu pesakit diabetes jenis 1 memperbaikkan berat badan dan kawalan glukosa mereka.Nachawi, Noura; Rao, Pratibha PR; Makin, Vinni (2022). "The role of GLP-1 receptor agonists in managing type 2 diabetes". Cleveland Clinic Journal of Medicine (Review). 89 (8): 457–464. doi:10.3949/ccjm.89a.21110. PMID 35914933. S2CID 251227696.

 Penyakit kardiovaskular 
Agonis GLP-1 telah menunjukkan kesan kardiolindungan apabila digunakan untuk merawat obesiti.

 Obesiti 
Agonis GLP-1 disyorkan sebagai terapi tambahan di samping intervensi gaya hidup (sekatan kalori dan aktiviti senaman) pada mereka yang mempunyai BMI melebihi 30 atau BMI melebihi 27 dengan sekurang-kurangnya satu komorbiditi berkaitan berat badan. Walaupun sesetengah agonis GLP-1 seperti semaglutida lebih berkesan berbanding ubat penurunan berat badan yang lain, ia masih kurang berkesan berbanding pembedahan bariatrik dari segi penurunan berat badan.  Kesan penurunan berat badan agonis GLP-1 datang daripada gabungan kesan periferi serta aktiviti dalam otak melalui sistem saraf pusat.

 Penyakit hati berlemak bukan beralkohol 
Agonis GLP-1 dikaji untuk rawatan penyakit hati berlemak bukan beralkohol (NAFLD). Ia sekurang-kurangnya sama berkesan dengan ubat-ubatan yang sedang digunakan seperti pioglitazon dan Vitamin E, dan dengan ketara mengurangkan steatosis, nekrosis bergelembung, keradangan berlobul dan fibrosis menurut kajian sistematik pada tahun 2023. Setakat tahun 2023, semaglutida berada pada kajian Fasa III untuk steatohepatitis bukan alkohol yang merupakan bentuk NAFLD yang lebih teruk.

 Sindrom ovari polisista 
Agonis GLP-1 disyorkan sebagai rawatan untuk sindrom ovari polisista secara bersendirian atau digabungkan dengan metformin. Terapi gabungan telah menunjukkan keberkesanan yang lebih tinggi dari segi pembaikan berat badan, sensitiviti insulin, hiperandrogenisme, dan ketidakteraturan kitaran haid. Penggunaan ubatan tersebut adalah di luar label.

 Kemurungan 
Agonis GLP-1 telah menunjukkan kesan antidepresan dan neurolindungan (neuroprotective). Ubatan tersebut juga boleh digunakan sebagai rawatan untuk pengakibatan metabolisme negatif yang berpunca daripada bahan antipsikotik generasi kedua, dan antara contoh pengakibatan adalah seperti obesiti.

 Gangguan sistem ganjaran 
Agonis GLP-1 sedang dikaji penggunaannya untuk gangguan berkaitan penyalahgunaan bahan, keadaan dengan beberapa pilihan rawatan farmakologi. Kajian ini mengurangkan pengambilan dadah dan alkohol yang diambil sendiri oleh haiwan bukan manusia, walaupun kesan ini belum terbukti pada manusia. Mekanisme kesan pengurangan ketagihan ini tidak diketahui. Agonis GLP-1 juga sedang disiasat untuk rawatan kecelaruan makan lewah, yang merupakan kecelaruan makan yang paling biasa ditemui.

 Kesan mudarat 
Antara beberapa kesan mudarat agonis GLP-1 yang paling biasa ditemui adalah berkaitan dengan gastrousus. Kesan-kesan mudarat tersebut mengehadkan dos maksimum yang boleh diterima dan memerlukan peningkatan dos secara beransur-ansur. Loya, muntah, cirit-birit, dan sembelit semuanya biasa dilaporkan.Wharton, Sean; Davies, Melanie; Dicker, Dror; Lingvay, Ildiko; Mosenzon, Ofri; Rubino, Domenica M.; Pedersen, Sue D. (2022). "Managing the gastrointestinal side effects of GLP-1 receptor agonists in obesity: recommendations for clinical practice". Postgraduate Medicine (Commentary). 134 (1): 14–19. doi:10.1080/00325481.2021.2002616. ISSN 0032-5481. PMID 34775881. S2CID 244116070. Kemualan berkait secara langsung dengan kepekatan serum agonis GLP-1 dan dilaporkan berlaku sehingga mencapai tiga per empat dalam kalangan mereka yang menggunakan agonis GLP-1 bertindak sekejap, tetapi kurang dalam kalangan mereka yang menggunakan agonis bertindak lama. Tindak balas di tapak suntikan juga biasa, terutamanya dengan ubat yang bertindak lebih sekejap.

Percubaan dan meta-analisis manusia tidak menemui perkaitan antara ubatan tersebut dengan pankreatitis mahupun kanser pankreas. Namun, beberapa laporan kes pankreatitis telah muncul dalam laporan pasca pemasaran, dan Persatuan Endokrinologi Klinikal Amerika mengesyorkan supaya pemberian ubatan tersebut perlu berhati-hati pada mereka yang mempunyai sejarah pankreatitis. Pemberhentian disyorkan jika pankreatitis akut berlaku. Amaran kotak hitam FDA diperlukan untuk risiko tumor sel tiroid C, dan ubat-ubatan tersebut dikontraindikasikan jika terdapat keluarga atau sejarah peribadi kanser tiroid medula atau neoplasia endokrin berbilang jenis 2a atau jenis 2b. Pada tikus, penggunaan jangka masa panjang agonis GLP-1 merangsang rembesan kalsitonin, membawa kepada hipertrofi sel C dan peningkatan risiko kanser tiroid. Walau bagaimanapun, tiada peningkatan rembesan kalsitonin telah diperhatikan pada manusia.Yu, Minzhi; Benjamin, Mason M.; Srinivasan, Santhanakrishnan; Morin, Emily E.; Shishatskaya, Ekaterina I.; Schwendeman, Steven P.; Schwendeman, Anna (2018). "Battle of GLP-1 delivery technologies". Advanced Drug Delivery Reviews. 130: 113–130. doi:10.1016/j.addr.2018.07.009. PMC 6843995. PMID 30009885.

Seperti insulin, agonis GLP-1 berupaya menyebab atau memburukkan lagi retinopati, tetapi hal ini dipercayai merupakan kesan tidak langsung akibat penurunan glukosa pantas dan bukannya kesan langsung. Sesetengah pesakit menghasilkan antibodi tahan ubat, yang lebih biasa berlaku selepas mengambil eksenatida (antibodi dapat dikesan dalam kalangan satu per tiga atau lebih pesakit) berbanding agonis GLP-1 yang lain, dan hal ini berupaya untuk mengurangkan keberkesanan ubat. Agonis GLP-1 meningkatkan risiko batu hempedu apabila digunakan untuk mendorong penurunan berat badan secara pantas.

Pesakit yang mengambil agonis reseptor peptida seakan glukagon 1 (GLP-1) mungkin mengalami peningkatan risiko aspirasi semasa anestesia, disebabkan oleh pengosongan gastrik tertangguh, menurut laporan kes. Pada tahun 2023, Persatuan Pakar Anestesi Amerika mencadangkan untuk menangguh penggunaan agonis GLP-1 pada hari prosedur/pembedahan atau sehingga ke seawal seminggu sebelumnya.American Society of Anesthesiologists Consensus, 2023.

Sehingga Mac 2024, terdapat 58 tindakan undang-undang kecederaan peribadi untuk gastroparesis, ileus dan sekatan/halangan usus pada MDL 3094 di hadapan Hakim Gene EK Pratter di Daerah Timur Pennsylvania.

 Penyampaian dadah 
GLP-1 asli ialah hormon peptida dengan separuh hayat selama 2 minit kerana ia dibersihkan dengan cepat oleh enzim dipeptidil peptidase-4. Akibatnya, ubat agonis GLP-1 yang berbeza diubah suai dalam pelbagai cara untuk memanjangkan separuh hayat, menghasilkan ubat yang boleh diambil secara berbilang kali sehari, sekali sehari, sekali seminggu, atau lagi kurang kerap. Kebanyakan agonis GLP-1 sintetik dihantar melalui suntikan subkutaneus, yang merupakan penghalang kepada penggunaannya dan punca utama untuk diberhentikan penggunaannya. Kebanyakan yang diluluskan oleh FDA AS dijual sebagai produk gabungan teraruh ubatan. Ubat yang disuntik sendiri amat sukar untuk mereka yang mengalami masalah penglihatan atau masalah motor, yang biasa berlaku pada penghidap diabetes jenis 2. Percubaan untuk membangunkan agonis GLP-1 biosedia melalui mulut, sama ada peptida yang diubah suai seperti semaglutida oral, atau ubat bermolekul kecil telah menghasilkan calon ubat tambahan.Knerr, Patrick J.; Mowery, Stephanie A.; Finan, Brian; Perez-Tilve, Diego; Tschöp, Matthias H.; DiMarchi, Richard D. (2020). "Selection and progression of unimolecular agonists at the GIP, GLP-1, and glucagon receptors as drug candidates". Peptides. 125: 170225. doi:10.1016/j.peptides.2019.170225. PMID 31786282. S2CID 208331348. Syarikat lain telah menguji penyampaian ubatan melalui penghirupan atau transkulit.

 Kos 
Agonis GLP-1 adalah lebih mahal berbanding rawatan lain untuk diabetes jenis 2. Satu kajian membandingkan keberkesanan kos agonis GLP-1 dengan insulin bertindak lama dalam kalangan pesakit diabetes jenis 2 di Taiwan. Pada pesakit dengan penyakit kardiovaskular, agonis GLP-1 dianggarkan menjimatkan wang kerana insiden kardiovaskular yang lebih sedikit. Pada pesakit tanpa penyakit kardiovaskular, kos setiap jangka hayat berlaras kualiti ialah $9,093. Di Amerika Syarikat, kos merupakan penghalang tertinggi kepada penggunaan agonis GLP-1 dan dilaporkan sebagai punca pemberhentian dalam kalangan 48.6 peratus pesakit AS yang berhenti menggunakan ubatan tersebut. Menurut kajian lain, agonis GLP-1 tidak kos efektif untuk obesiti kanak-kanak di Amerika Syarikat.

 Ubatan yang diluluskan 

 eksenatida (nama dagang Byetta dan Bydureon, dikeluarkan oleh AstraZeneca), diluluskan pada tahun 2005/2012
 liraglutida (nama dagang Victoza untuk diabetes, Saxenda untuk obesiti, dikeluarkan oleh Novo Nordisk), diluluskan pada tahun 2010
 albiglutida (nama dagang Tanzeum, dikeluarkan oleh GSK), diluluskan pada tahun 2014
 dulaglutida (nama dagang Trulicity, dikeluarkan oleh Eli Lilly), diluluskan pada tahun 2014
 liksisenatida (nama dagang Lyxumia di Eropah, Adlyxin di Amerika Syarikat, dikeluarkan oleh Sanofi), diluluskan pada tahun 2016
 semaglutida (nama dagang Ozempic dan Rybelsus untuk diabetes, Wegovy untuk obesiti, dikeluarkan oleh Novo Nordisk), diluluskan pada tahun 2017
 tirzepatida (dwi agonis GLP-1 dan GIP; nama dagang Mounjaro untuk diabetes, Zepbound untuk obesiti, dikeluarkan oleh Eli Lilly), diluluskan pada tahun 2022

 Ubat gabungan dan pelbagai sasaran 
Sesetengah agonis GLP-1, seperti tirzepatida, juga merupakan agonis reseptor GIP dan/atau reseptor glukagon. Sasaran tambahan ini diharapkan dapat memperbaik keadaan penurunan berat badan yang disebabkan oleh ubat-ubatan. Gabungan dengan agonisme glukagon berkemungkinan menjadikan ubatan tersebut lebih mujarab untuk penurunan berat badan, dengan mengorbankan risiko tambahan dan indeks terapeutik yang lebih rendah.

Agonis GLP-1 boleh didapati sebagai ubat gabungan dengan insulin untuk merawat diabetes jenis 2, walaupun tidak jelas sama ada formula gabungan ini menawarkan kelebihan berbanding dos insulin dan agonis GLP-1 secara berasingan. Formula eksperimen kagrilintida/semaglutida menggabungkan semaglutida dengan agonis dwireseptor amilin dan kalsitonin untuk penurunan berat badan tambahan.

 Penggunaan luar label dan rekreasi 
Selain kegunaan perubatan mereka, agonis GLP-1 juga dicari oleh ramai orang untuk penurunan berat badan secara kosmetik, dipopularkan oleh pengaruh dan selebriti. Penjual pasaran kelabu menawarkan produk tanpa kebenaran yang didakwa sebagai agonis GLP-1 di atas talian. Perkara tersebut menyalahi undang-undang di Amerika Syarikat, tetapi sesetengah pembeli beralih kepada peruncit yang tiada kebenaran menjualnya kerana dinafikan perlindungan insurans dan tidak mampu membeli ubat jenama nama itu. Pembeli menghadapi risiko akibat ubat tiruan atau substandard yang dijual oleh penjual yang tiada kebenaran penjualan.

 Rujukan