Siklooksigenase

Siklooksigenase (COX), secara rasmi dikenali sebagai prostaglandin-endoperoksida sintase (PTGS), ialah enzim (khususnya, keluarga isozim, ) yang bertanggungjawab terhadap biosintesis prostanoid, termasuk tromboksana dan prostaglandin seperti prostasiklin, daripada asid arakidonik. Ahli keluarga hem peroksidase jenis haiwan, ia juga dikenali sebagai prostaglandin G/H sintase. Tindak balas khusus yang dimangkinkan ialah penukaran daripada asid arakidonik kepada prostaglandin H2 melalui perantaraan prostaglandin G2 yang berumur pendek.

Perencatan farmaseutikal COX boleh memberikan kelegaan daripada gejala keradangan dan kesakitan. Ubat antiradang bukan steroid (NSAID) seperti aspirin dan ibuprofen memberikan kesannya melalui perencatan COX. Mereka yang khusus untuk isozim COX-2 dipanggil perencat COX-2. Metabolit aktif  (AM404) parasetamol ialah perencat COX, perihal yang sebahagian atau semua kesan terapeutiknya telah dikaitkan.

Dalam perubatan, simbol akar "COX" ditemui lebih kerap daripada "PTGS". Dalam genetik, "PTGS" digunakan secara rasmi untuk keluarga gen dan protein ini kerana simbol akar "COX" telah digunakan untuk keluarga sitokrom c oksidase. Oleh itu, dua isozim yang terdapat pada manusia, PTGS1 dan PTGS2, sering dipanggil COX-1 dan COX-2 dalam kesusasteraan perubatan. Nama "prostaglandin sintase  (PHS)", "prostaglandin sintetase (PHS)", dan "prostaglandin-endoperoksidase sintetase (PES)" adalah istilah lama yang kadangkala digunakan untuk merujuk kepada COX.

 Biologi 
Dari segi biologi molekulnya, COX-1 dan COX-2 mempunyai berat molekul yang sama, masing-masing kira-kira 70 dan 72 k Da, dan mempunyai 65% homologi jujukan asid amino dan tapak pemangkin yang hampir serupa. Kedua-dua protein mempunyai tiga domain: domain seperti EGF terminal N, penambat membran 4 heliks kecil, dan domain pemangkin heme peroksidase teras. Kedua-duanya membentuk dimer. Penambat membran membetulkan protein ke dalam retikulum endoplasma (ER) dan membran mikrosom., .

 Farmakologi 
COX adalah sasaran biasa untuk ubat anti-radang. Perbezaan paling ketara antara isoenzim yang membolehkan perencatan terpilih ialah penggantian asid amino isoleusina pada kedudukan 523 dalam COX-1 dengan valina dalam COX-2. Molekul Val523 yang lebih kecil dalam COX-2 membenarkan akses kepada poket sisi hidrofobik dalam enzim (yang dihalang oleh Ile523). Molekul ubat seperti DuP-697 dan koksib yang diperoleh daripadanya terikat terhadap tapak alternatif ini, dan dianggap sebagai perencat terpilih COX-2.

 NSAID klasik 
Perencat COX utama ialah ubat antiradang bukan steroid.

Perencat COX klasik bersifat tidak selektif, dan menghalang semua jenis COX. Perencatan sintesis prostaglandin dan tromboksana yang terhasil mempunyai kesan mengurangkan keradangan serta kesan antipiretik, antitrombosis dan analgesik. Kesan buruk NSAID yang paling kerap ialah kerengsaan mukosa gastrik kerana prostaglandin biasanya mempunyai peranan perlindungan dalam saluran gastrousus. Sesetengah NSAID juga berasid yang boleh menyebabkan kerosakan tambahan pada saluran gastrousus.

 NSAID baharu 
Kekhususan COX-2 ialah ciri utama selekoksib, etorikoksib dan ahli lain dalam kelas ubat ini. Oleh kerana COX-2 biasanya khusus terhadap tisu yang meradang, terdapat lebih sedikit kerengsaan gastrik yang dikaitkan dengan perencat COX-2, dengan penurunan risiko ulser peptik. Kekhususan COX-2 nampaknya tidak menafikan kesan sampingan NSAID yang lain, terutamanya peningkatan risiko kegagalan buah pinggang, dan terdapat bukti yang menunjukkan peningkatan dalam risiko serangan jantung, trombosis, dan strok melalui peningkatan tromboksana tidak seimbang oleh prostasiklin (yang dikurangkan dengan perencatan COX-2).Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2017). Rofekoksib (nama jenama Vioxx) telah ditarik balik pada tahun 2004 oleh kerana kebimbangan sedemikian. Beberapa NSAID terpilih COX-2 lain seperti selekoksib dan etorikoksib masih berada di pasaran.

 Perencat semula jadi 
Cendawan masakan seperti maitake mungkin boleh menghalang sebahagian COX-1 dan COX-2.

Pelbagai flavonoid telah didapati menghalang COX-2.

Minyak ikan menyediakan asid lemak alternatif kepada asid arakidonik. Asid ini boleh ditukar menjadi beberapa prostasiklin antiradang oleh COX dan bukannya prostaglandin proradang .

Hiperforin telah ditunjukkan untuk menghalang COX-1 sekitar 3 hingga 18 kali lebih banyak daripada aspirin.

Kalsitriol (vitamin D) menghalang ekspresi gen COX-2 dengan ketara.

Langkah hati-hati perlu dilakukan dalam menggabungkan aspirin dos rendah dengan perencat COX-2 oleh kerana potensi peningkatan kerosakan pada mukosa gastrik. COX-2 dikawal semula apabila COX-1 ditindas dengan aspirin, yang dianggap penting dalam meningkatkan mekanisme pertahanan mukosa dan mengurangkan hakisan oleh aspirin.

 Kesan sampingan kardiovaskular 
Perencat COX-2 didapati meningkatkan risiko aterotrombosis walaupun dengan penggunaan jangka pendek. Analisis 2006 terhadap 138 percubaan rawak dan hampir 150,000 peserta menunjukkan bahawa perencat COX-2 selektif dikaitkan dengan peningkatan sederhana risiko kejadian vaskular, terutamanya disebabkan peningkatan dua kali ganda risiko infarksi miokardium, dan rejimen dos tinggi daripada beberapa NSAID tradisional (seperti diklofenak dan ibuprofen, tetapi bukan naproksen) dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian vaskular yang serupa.

Minyak ikan (cth., minyak hati ikan kod) telah dicadangkan sebagai alternatif yang munasabah untuk rawatan artritis reumatoid dan keadaan lain kerana ia memberikan risiko kardiovaskular yang kurang daripada rawatan lain termasuk NSAID.

 Kesan sistem imun 
Perencatan COX-2 dengan selekoksib telah diperhatikan mengurangkan ekspresi TGFβ imunosupresif dalam hepatosit yang melemahkan EMT dalam karsinoma hepatosel manusia.

 Rujukan 

Kategori:Protein membran integral
Kategori:Prostaglandin
Kategori:EC 1.14.99