Tetrahidrobiopterin

Tetrahidrobiopterin (BH4, THB), juga dikenali sebagai sapropterin (INN), ialah kofaktor bagi tiga enzim hidroksilase asid amino aromatik, dan digunakan dalam penguraian asid amino fenilalanina dan biosintesis neurotransmiter: serotonin (5-hidroksitriptamina, 5-HT), melatonin, dopamina, norepinefrina (noradrenalina), epinefrina(adrenalina), dan kofaktor penghasilan nitrik oksida (NO) oleh sintase nitrik oksida. Cavaleri et al. Blood concentrations of neopterin and biopterin in subjects with depression: A systematic review and meta-analysis Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2023. Secara kimianya, strukturnya ialah terbitan pteridina yang diturunkan oleh dihidropteridina reduktase. 

 Penggunaan perubatan 
Tetrahidrobiopterin boleh didapati sebagai tablet pemberian mulut dalam bentuk dihidroklorida (BH4*2HCL). Ia telah diluluskan untuk digunakan di Amerika Syarikat sebagai tablet pada Disember 2007, dan sebagai serbuk pada Disember 2013. Ia telah diluluskan untuk digunakan di Kesatuan Eropah pada Disember 2008, Kanada pada April 2010, dan Jepun pada Julai 2008. Ia dijual di bawah jenama Kuvan dan Biopten. Kos biasa untuk merawat pesakit dengan Kuvan ialah  setahun. BioMarin memegang paten untuk Kuvan sehingga sekurang-kurangnya 2024, tetapi Par Pharmaceutical mempunyai hak untuk menghasilkan versi generik menjelang 2020.

Sapropterin dberi bagi kekurangan tetrahidrobiopterin disebabkan oleh kekurangan GTP siklohidrolase I (GTPCH), atau kekurangan 6-piruvoiltetrahidropterin sintase (PTPS). Selain itu, BH4*2HCL adalah diluluskan oleh FDA untuk digunakan dalam fenilketonuria (PKU) bersama-sama langkah pemakanan. Walau bagaimanapun, kebanyakan orang yang mempunyai PKU mempunyai sedikit atau tiada manfaat daripada BH4*2HCL.

 Kesan buruk 
Kesan buruk paling biasa yang diperhatikan dalam kalangan lebih daripada 10% orang pengambil, termasuk sakit kepala dan hidung tersumbat atau tersumbat. Cirit-birit dan muntah juga agak biasa seperti dilihat pada sekurang-kurangnya 1% orang.

 Interaksi 
Tiada kajian interaksi telah dijalankan. Oleh kerana mekanismenya, tetrahidrobiopterin mungkin berinteraksi dengan perencat reduktase dihidrofolat seperti metotreksat dan trimetoprim, dan ubat penambah NO seperti nitrogliserin, molsidomina, minoksidil dan perencat PDE5. Gabungan tetrahidrobiopterin dengan levodopa boleh menyebabkan peningkatan rasa teruja.

 Fungsi 
Tetrahidrobiopterin mempunyai pelbagai peranan dalam biokimia manusia. Peranan utama adalah untuk menukar asid amino seperti fenilalanina, tirosina dan triptofan kepada prekursor dopamina dan serotonin, neurotransmiter monoamina utama. Cavaleri et al. Blood concentrations of neopterin and biopterin in subjects with depression: A systematic review and meta-analysis Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2023. Ia berfungsi sebagai kofaktor yang diperlukan untuk aktiviti enzim sebagai pemangkin, terutamanya hidroksilase.

Tetrahidrobiopterin ialah kofaktor triptofan hidroksilase (TPH) dalam penukaran L-triptofan (TRP) kepada 5-hidroksitriptofan (5-HTP).

Fenilalanina hidroksilase (PAH) memangkinkan penukaran L-fenilalanina (PHE) kepada L-tirosina (TYR). Oleh itu, kekurangan tetrahidrobiopterin boleh menyebabkan pengumpulan L-fenilalanina secara beracun yang menjelma sebagai masalah neurologi yang teruk yang dilihat dalam fenilketonuria.

Tirosina hidroksilase (TH) memangkinkan penukaran L-tirosina kepada L-DOPA (DOPA) selaku molekul pendahulu dopamina. Dopamina ialah neurotransmiter yang penting, dan merupakan pendahulu norepinefrina dan epinefrina. Oleh itu, kekurangan BH4 boleh menyebabkan kekurangan sistemik ketiga-tiga neurotranmiter. Malah, salah satu keadaan utama yang boleh terhasil daripada kekurangan BH4 berkaitan GTPCH ialah distonia responsif dopamina; pada masa ini, keadaan ini biasanya dirawat dengan karbidopa/levodopa yang memulihkan tahap dopamin dalam otak secara langsung.

Nitrik oksida sintase (NOS) memangkinkan penukaran nitrogen guanidino L-arginina (L-Arg) kepada nitrik oksida (NO). Nitrik oksida terlibat dalam vasodilasi, yakni meningkatkan aliran darah yang sistematik, di samping fungsi lain. Peranan BH4 dalam proses enzimatik ini sangat kritikal sehingga sesetengah kajian menunjukkan kekurangan BH4 - dan dengan itu, oksida nitrik - sebagai punca utama disfungsi neurovaskular yang merupakan ciri penyakit berkaitan peredaran seperti diabetes.

Eter lipid oksidase (alkilgliserol monooksigenase, AGMO) memangkinkan penukaran 1-alkil-sn-gliserol kepada 1-hidroksialkil-sn-gliserol.

 Sejarah 
Tetrahidrobiopterin didapati memainkan peranan sebagai kofaktor enzim. Enzim pertama yang didapati menggunakan tetrahidrobiopterin ialah fenilalanina hidroksilase (PAH).

 Biosintesis dan kitar semula 
Tetrahidrobiopterin dibiosintesis daripada guanosina trifosfat (GTP) oleh tiga tindak balas kimia yang dibantu enzim GTP siklohidrolase I (GTPCH), 6-piruvoiltetrahidropterin sintase (PTPS), dan sepiapterin reduktase (SR).

BH4 boleh dioksidakan oleh satu atau dua tindak balas elektron, untuk menghasilkan radikal BH4 atau BH3 dan BH2 masing-masing. Penyelidikan menunjukkan bahawa asid askorbik (juga dikenali sebagai askorbat atau vitamin C) boleh mengurangkan radikal BH3 menjadi BH4, menghalang radikal BH3 daripada bertindak balas dengan radikal bebas lain (khususnya superoksida dan peroksinitrit). Tanpa proses kitar semula ini, pelepasan enzim nitrik oksida sintase endotelium (eNOS) dan pengurangan bioketersediaan nitrik oksida berlaku, mewujudkan satu bentuk disfungsi endotelium. Asid askorbik dioksidakan kepada asid dehidroaskorbik semasa proses ini, walaupun ia boleh dikitar semula kepada asid askorbik.

Asid folik dan metabolitnya nampaknya amat penting dalam kitar semula gandingan BH4 dan NOS.

 Penyelidikan 
Selain daripada kajian PKU, tetrahidrobiopterin telah mengambil bahagian dalam ujian klinikal yang mengkaji pendekatan lain untuk menyelesaikan keadaan yang terhasil daripada kekurangan tetrahidrobiopterin. Ini termasuk autisme, kemurungan, Cavaleri et al. Blood concentrations of neopterin and biopterin in subjects with depression: A systematic review and meta-analysis Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2023. ADHD, hipertensi, disfungsi endothelial dan penyakit buah pinggang kronik. Kajian eksperimen mencadangkan bahawa tetrahidrobiopterin mengawal pengeluaran kekurangan nitrik oksida dalam keadaan penyakit kardiovaskular, dan menyumbang kepada tindak balas kepada keradangan dan kecederaan, contohnya dalam kesakitan akibat kecederaan saraf. Kajian 2015 yang dibiayai oleh BioMarin terhadap pesakit PKU mendapati bahawa mereka yang bertindak balas terhadap tetrahidrobiopterin juga menunjukkan pengurangan gejala ADHD.

 Kemurungan 
Dalam psikiatri, tetrahidrobiopterin telah dihipotesiskan terlibat dalam patofisiologi kemurungan, walaupun bukti tidak dapat disimpulkan sehingga kini. Cavaleri et al. Blood concentrations of neopterin and biopterin in subjects with depression: A systematic review and meta-analysis Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2023.

 Autisme 
Pada tahun 1997, kajian perintis kecil telah diterbitkan mengenai keberkesanan tetrahidrobiopterin (BH4) dalam melegakan simptom autisme, yang menyimpulkan bahawa ia "mungkin berguna bagi subkumpulan kanak-kanak autisme" dan ujian buta ganda dua diperlukan serta percubaan yang mengukur hasil dalam jangka masa yang lebih lama. Pada 2010, Frye et al. menerbitkan kertas kerja yang membuat kesimpulan bahawa ia selamat, dan juga menyatakan bahawa "beberapa ujian klinikal telah mencadangkan bahawa rawatan dengan BH4 menambah baik simptomologi ASD dalam sesetengah individu."

 Penyakit kardiovaskular 
Oleh kerana pengeluaran nitrik oksida adalah penting dalam pengawalan tekanan darah dan aliran darah lalu memainkan peranan penting dalam penyakit kardiovaskular, tetrahidrobiopterin adalah sasaran terapeutik yang berpotensi. Dalam lapisan sel endotelium saluran darah, nitrik oksida sintase endotelium bergantung kepada ketersediaan tetrahidrobiopterin. Pengingkatan tetrahidrobiopterin dalam sel endothelial dengan menambah paras enzim biosintetik GTPCH boleh mengekalkan fungsi nitrik oksida sintase endotelium dalam model eksperimen keadaan penyakit seperti diabetes, aterosklerosis dan hipertensi pulmonari hipoksik. Walau bagaimanapun, rawatan orang yang mempunyai penyakit arteri koronari sedia ada dengan tetrahidrobiopterin mulut dihadkan oleh pengoksidaan tetrahidrobiopterin kepada bentuk tidak aktif, dihidrobiopterin, dengan sedikit manfaat pada fungsi vaskular.

 Perlindungan saraf dalam hipoksia pranatal 
Pengurangan tetrahidrobiopterin berlaku dalam otak hipoksia dan membawa kepada pengeluaran toksin. Kajian praklinikal pada tikus mendedahkan bahawa rawatan dengan terapi tetrahidrobiopterin oral mengurangkan kesan toksik hipoksia pada otak yang sedang berkembang, khususnya meningkatkan perkembangan jirim putih dalam haiwan hipoksia.

 Kematian sel terancang 
GTPCH (GCH1) dan tetrahidrobiopterin didapati mempunyai peranan sekunder yang melindungi daripada kematian sel oleh feroptosis dalam model selular dengan mengehadkan pembentukan peroksida lipid toksik. Tetrahidrobiopterin bertindak sebagai antioksidan yang kuat, dan boleh meresap yang menentang tekanan oksidatif dan membolehkan kemandirian sel kanser melalui promosi angiogenesis.

 Rujukan 

 Pautan luar 




Kategori:Diol visinal
Kategori:Laktam
Kategori:Koenzim
Kategori:Pteridina
Kategori:Ubat dibangunkan oleh Merck & Co