Asiklovir

Asiklovir (ACV) ialah ubat antivirus. Ia digunakan terutamanya dalam rawatan jangkitan virus herpes simplex, cacar air, dan kayap. Kegunaan lain termasuk pencegahan jangkitan sitomegalovirus berikutan pemindahan dan komplikasi teruk jangkitan virus Epstein-Barr. Ia boleh diambil melalui mulut, digunakan sebagai krim, atau disuntik.

Kesan sampingan yang biasa termasuk loya dan cirit-birit. Kesan sampingan yang berpotensi serius termasuk masalah buah pinggang dan platelet rendah. Penjagaan yang lebih baik disyorkan kepada mereka yang mempunyai fungsi hati atau buah pinggang yang lemah. Ia secara amnya dianggap selamat untuk digunakan semasa kehamilan tanpa sebarang bahaya telah diperhatikan. Nampaknya selamat semasa menyusu. Asiklovir ialah analog nukleosida yang meniru guanosina. Ia berfungsi dengan mengurangkan pengeluaran DNA virus.

Asiklovir telah dipatenkan pada 1974 oleh Burroughs Wellcome, dan diluluskan untuk kegunaan perubatan pada 1981. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Ia boleh didapati sebagai ubat generik dan dipasarkan di bawah banyak jenama di seluruh dunia. Pada 2020, ia adalah ubat ke-162 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 3juta preskripsi.

 Penggunaan perubatan 
Asiklovir digunakan untuk rawatan virus herpes simplex (HSV) dan jangkitan virus varicella zoster, termasuk:

 Herpes simplex kelamin (rawatan dan pencegahan)
 Herpes simpleks neonatal
 Herpes simplex labialis (luka selsema)
 Kayap
 Cacar air akut dalam pesakit imunokompromi
 Herpes simplex ensefalitis
 Jangkitan HSV mukokutaneus akut dalam pesakit lemah imun
 Herpes mata dan herpes simplex blefaritis (bentuk jangkitan mata herpes kronik (jangka panjang))
 Pencegahan virus herpes pada orang yang lemah imun (seperti orang yang menjalani kemoterapi kanser)

Keberkesanannya dalam merawat jangkitan virus Epstein-Barr (EBV) adalah kurang jelas. Ia tidak didapati berguna bagi mononukleosis berjangkit akibat EBV. Valasiklovir dan asiklovir bertindak dengan menghalang replikasi DNA virus, tetapi sehingga 2016, terdapat sedikit bukti bahawa ia berkesan terhadap virus Epstein-Barr; ia mahal dan ia berisiko menyebabkan ketahanan terhadap agen antivirus, dan (dalam 1% hingga 10% kes) boleh menyebabkan kesan sampingan yang tidak menyenangkan.

Asiklovir yang diambil melalui mulut nampaknya tidak mengurangkan risiko sakit selepas kayap. Bagi mereka yang menghidap herpes mata, asiklovir mungkin lebih berkesan dan lebih selamat daripada idoksuridina. Tidak jelas sama ada titisan mata asiklovir lebih berkesan daripada titisan mata brivudina.

Asiklovir intravena berkesan untuk merawat keadaan perubatan yang teruk yang disebabkan oleh spesies berlainan keluarga virus herpes, termasuk jangkitan tempatan yang teruk bagi virus herpes, herpes genital yang teruk, cacar air dan ensefalitis herpesvirus. Ia juga berkesan dalam jangkitan herpes sistemik atau traumatik, ekzema herpetikum dan meningitis herpesvirus. Ulasan penyelidikan sejak 1980-an menunjukkan terdapat beberapa kesan dalam mengurangkan bilangan dan tempoh lesi jika asiklovir digunakan pada peringkat awal wabak. – Editorial Penyelidikan menunjukkan keberkesanan asiklovir topikal dalam kedua-dua peringkat awal dan akhir wabak serta bertambah baik dari segi metodologi dan dari segi kepastian statistik daripada kajian terdahulu. Percubaan asiklovir menunjukkan bahawa ejen ini tidak mempunyai peranan dalam mencegah penularan HIV, tetapi ia boleh membantu memperlahankan perkembangan penyakit HIV pada orang yang tidak mengambil terapi antiretrovirus (ART). Penemuan ini menekankan kepentingan menguji strategi bukan ART yang mudah dan murah, seperti asiklovir dan kotrimoksazola, pada orang yang menghidap HIV.

 Kehamilan 
Dikelaskan sebagai ubat Kategori B, CDC dan lain-lain telah mengisytiharkan bahawa semasa episod herpes kelamin berulang atau pertama yang teruk, asiklovir boleh digunakan. Bagi jangkitan HSV yang teruk (terutama HSV yang disebarkan), asiklovir IV juga boleh digunakan.

Kajian terhadap tikus, dan arnab dan (dengan dos lebih daripada 10 kali ganda bersamaan dengan yang digunakan pada manusia) yang diberikan semasa organogenesis telah gagal menunjukkan kecacatan kelahiran. Kajian ke atas tikus, di mana mereka diberi bersamaan dengan 63 kali kepekatan berian ubat piawaian terhadap manusiaDiberi keadaan sama seperti sebelumnya. pada hari ke-10 kehamilan menunjukkan kecacatan di kepala dan ekor.

Asiklovir disyorkan oleh CDC untuk rawatan cacar air semasa kehamilan, terutamanya semasa trimester kedua dan ketiga.

Asiklovir dikumuhkan dalam susu ibu, oleh itu adalah disyorkan bahawa langkah berhati-hati harus digunakan pada wanita yang menyusu. Telah ditunjukkan dalam kajian ujian terhad bahawa bayi penyusuan terdedah kepada kira-kira 0.3 mg/kg/hari selepas pemberian oral asiklovir kepada ibu. Jika ibu yang menyusu mempunyai lesi herpes berhampiran atau pada payudara, penyusuan susu ibu harus dielakkan.

 Kesan buruk 

 Terapi sistemik 
Reaksi buruk ubat lazim (≥1% pesakit) yang dikaitkan dengan terapi asiklovir sistemik (oral atau IV) termasuk loya, muntah, cirit-birit, ensefalopati (dengan penggunaan IV sahaja), tindak balas tapak suntikan (dengan penggunaan IV sahaja) dan sakit kepala. Dalam dos yang tinggi, halusinasi telah dilaporkan. Kesan buruk yang jarang berlaku (0.1–1% pesakit) termasuk gelisah, vertigo, kekeliruan, pening, edema, arthralgia, sakit tekak, sembelit, sakit perut, keguguran rambut, ruam dan kelemahan. Kesan buruk yang jarang berlaku (<0.1% pesakit) termasuk koma, sawan, neutropenia, leukopenia, kristaluria, anoreksia, keletihan, hepatitis, sindrom Stevens–Johnson, nekrolisis epidermis toksik, Purpura trombositopenik trombotik, sindrom anafilaksis, dan sindrom Cotard.

Asiklovir intravena boleh menyebabkan nefrotoksisiti boleh balik dalam 5% hingga 10% pesakit kerana pemendakan kristal asiklovir dalam buah pinggang. Nefropati kristal asiklovir adalah lebih biasa apabila asiklovir diberikan sebagai infusi cepat dan pada pesakit yang mengalami dehidrasi dan kerosakan buah pinggang yang sedia ada. Penghidratan yang mencukupi, kadar infusi yang lebih perlahan, dan dos berdasarkan fungsi buah pinggang boleh mengurangkan risiko ini.

Metabolit asiklovir 9-karboksimetoksimetilguanina (9-CMMG) telah ditunjukkan memainkan peranan dalam kejadian neurologi buruk, terutamanya pada orang tua dan mereka yang mempunyai fungsi buah pinggang yang rendah.

 Terapi topikal 
Krim topikal asiklovir biasanya dikaitkan (≥1% pesakit) dengan: kulit kering atau mengelupas atau rasa pedih/terbakar sementara. Kesan buruk yang jarang berlaku termasuk eritema atau gatal-gatal. Apabila disapu pada mata, asiklovir biasanya dikaitkan (≥1% pesakit) dengan rasa pedih ringan sementara. Dalam kes langka (0.1–1% pesakit), asiklovir oftalmik dikaitkan dengan keratitis punktat cetek atau tindak balas alahan.

 Interaksi dadah 
Ketokonazola: Kajian replikasi in vitro telah menemui aktiviti antivirus yang sinergistik, bergantung kepada dos terhadap HSV-1 dan HSV-2 apabila diberikan bersama asiklovir. Walau bagaimanapun, kesan ini belum ditubuhkan secara klinikal dan lebih banyak kajian perlu dilakukan untuk menilai potensi sebenar sinergi ini.

Probenesid: Laporan peningkatan separuh hayat asiklovir serta penurunan perkumuhan air kencing dan pembersihan buah pinggang telah ditunjukkan dalam kajian di mana probenesid diberikan serentak dengan asiklovir.

Interferon: Kesan sinergistik apabila diberikan dengan asiklovir, dan langkah berhati-hati perlu diambil apabila memberikan asiklovir kepada pesakit yang menerima interferon IV.GlaxoSmithKline. Zovirax® (acyclovir sodium) for injection prescribing information. Research Triangle Park, NC; 2003 Nov

Zidovudina: Walaupun sering diberikan dengan asiklovir dalam pesakit HIV, neurotoksisiti telah dilaporkan dalam sekurang-kurangnya seorang pesakit yang mengalami rasa mengantuk dan lesu yang melampau 30–60 hari selepas menerima asiklovir IV; gejala hilang apabila pengambilan asiklovir dihentikan.

 Pengesanan dalam cecair biologi 
Asiklovir boleh dikuantisasi dalam plasma atau serum untuk memantau pengumpulan ubat pada pesakit dengan disfungsi buah pinggang atau untuk mengesahkan diagnosis keracunan pada mangsa dos berlebihan akut.

 Mekanisme tindakan 
Asiklovir ditukar oleh kinase timidina virus menjadi asiklovir monofosfat, yang kemudiannya ditukarkan oleh kinase sel perumah kepada asiklovir trifosfat (ACV-TP, juga dikenali sebagai asiklo-GTP). ACV-TP ialah perencat replikasi DNA virus yang sangat kuat. ACV-TP secara bersaingan menghalang dan menyahaktifkan polimerase DNA virus. Bentuk monofosfatnya juga digabungkan ke dalam DNA virus, mengakibatkan penamatan rantai.

 Kerintangan 
Rintangan terhadap asiklovir jarang berlaku pada orang yang mempunyai sistem imun yang sihat, tetapi lebih biasa (sehingga 10%) pada orang yang mengalami kekurangan imun pada profilaksis antivirus kronik (penerima pemindahan, orang yang mengalami sindrom kekurangan imun diperoleh akibat jangkitan HIV). Mekanisme rintangan dalam HSV termasuk kekurangan kinase timidina virus; dan mutasi kinase timidina virus atau polimerase DNA lalu mengubah sensitiviti substrat.

 Mikrobiologi 
Asiklovir aktif terhadap kebanyakan spesies keluarga herpesvirus. Dalam susunan aktiviti menurun:

 Virus herpes simplex jenis I (HSV-1)
 Virus herpes simplex jenis II (HSV-2)
 Virus Varicella zoster (VZV)
 Virus Epstein-Barr (EBV)
 Sitomegalovirus manusia (HCMV) – aktiviti paling sedikit

 Farmakokinetik 
Asiklovir kurang larut dalam air dan mempunyai bioketersediaan oral yang lemah (15-30%), dan oleh itu, pentadbiran intravena diperlukan jika kepekatan tinggi diperlukan. Apabila diberi melalui mulut, kepekatan plasma puncak berlaku selepas 1-2 jam. Menurut Sistem Pengelasan Biofarmaseutikal (BCS), asiklovir berada di bawah ubat Kelas III, iaitu larut dengan kebolehtelapan usus yang rendah. Asiklovir mempunyai kadar pengedaran yang tinggi; pengikatan protein dilaporkan berkisar antara 9 hingga 33%. Separuh hayat penyingkiran (t1/2) asiklovir bergantung mengikut kumpulan umur; neonatus mempunyai t1/2 daripada 4 jam, kanak-kanak 1-12 tahun mempunyai t1/2 daripada 2-3 jam manakala orang dewasa mempunyai t1/2 daripada 3 jam.

 Kimia 
Butiran sintesis asiklovir pertama kali diterbitkan oleh saintis dari Universiti Buffalo.

 650x650px

Dalam langkah pertama yang ditunjukkan, 2,6-dikloropurina dialkilasi dengan 1-benzoiloksi-2-klorometoksietana. Kumpulan klorin pada kedudukan 6 gelang heterosiklik adalah lebih reaktif daripada klorin kedudukan 2, oleh itu ia boleh digantikan secara selektif oleh kumpulan amino, yang kemudiannya ditukar kepada amida menggunakan asid nitrus. Akhirnya, baki klorin digantikan oleh kumpulan amino asiklovir menggunakan ammonia dalam metanol. Sintesis ini dan kaedah lain untuk menyediakan sebatian telah dikaji semula.

 Sejarah 
Asiklovir dilihat sebagai permulaan era baru dalam terapi antivirus, kerana ia sangat selektif dan memiliki kadar sitotoksin rendah. Sejak ia ditemui pada pertengahan 1970-an, ia telah digunakan sebagai ubat yang berkesan dalam rawatan jangkitan yang disebabkan oleh kebanyakan spesies keluarga herpesvirus yang diketahui, termasuk virus herpes simplex dan varicella zoster. Nukleosida yang diasingkan daripada span Caribbean, Cryptotethya crypta, menjadi asas untuk sintesis asiklovir. Ia ditemui bersama oleh Howard Schaeffer berikutan kerjanya dengan Robert Vince, S. Bittner dan S. Gurwara mengenai asikloadenosina analog adenosina yang menunjukkan aktiviti antivirus yang berpotensi. Kemudian, Schaeffer menyertai Burroughs Wellcome dan meneruskan pembangunan asiklovir dengan ahli farmakologi Gertrude B. Elion. Paten AS mengenai asiklovir yang menyenaraikan Schaeffer sebagai pencipta telah dikeluarkan pada 1979. Vince kemudiannya mencipta abakavir, ubat nRTI buat pesakit HIV. Elion telah dianugerahkan Hadiah Nobel dalam Perubatan pada 1988, sebahagiannya untuk pembangunan asiklovir.

Bentuk prodrug yang berkaitan, valasiklovir mula digunakan dalam perubatan pada tahun 1995. Ia ditukar kepada asiklovir dalam badan selepas penyerapan.

Pada tahun 2009, asiklovir dalam kombinasi dengan krim hidrokortison, dipasarkan sebagai Xerese, telah diluluskan di Amerika Syarikat bagi rawatan awal herpes labialis berulang (kudis selesem) untuk mengurangkan kemungkinan luka selesema berulser dan memendekkan masa penyembuhan lesi pada orang dewasa dan kanak-kanak (berumur enam tahun ke atas). 

 Masyarakat dan budaya 
Ia pada asalnya dipasarkan sebagai Zovirax; paten telah tamat tempoh pada tahun 1990-an dan sejak itu ia adalah generik dan dipasarkan di bawah banyak jenama di seluruh dunia.

 Nota 

 Rujukan 

Kategori:Ubat penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia
Kategori:Purina
Kategori:Sumber CS1 bahasa Finland (fi)
Kategori:Semua rencana dengan kenyataan tidak bersumber
Kategori:Nefrotoksin
Kategori:Perencat CYP1A2
Kategori:Ubat antivirus herpes