Hemoglobin janin

Hemoglobin janin atau hemoglobin fetus (juga hemoglobin F, HbF, atau α2γ2) ialah protein pembawa oksigen utama dalam janin manusia. HemoglobinF ditemui dalam sel darah merah janin, dan terlibat dalam mengangkut oksigen dari aliran darah ibu ke organ dan tisu dalam janin. Ia dihasilkan pada sekitar 6minggu kehamilan, dan parasnya kekal tinggi selepas kelahiran sehingga bayi berusia kira-kira 2–4bulan. HemoglobinF mempunyai komposisi yang berbeza daripada bentuk hemoglobin dewasa, membolehkan ia mengikat (atau melekat pada) oksigen dengan lebih kuat; ini seterusnya membolehkan janin yang sedang membangun untuk mendapatkan oksigen daripada aliran darah ibu, yang berlaku melalui plasenta yang terdapat dalam rahim ibu.

Pada bayi baru lahir, tahap hemoglobin F secara beransur-ansur menurun dan mencapai tahap dewasa (kurang 1% jumlah hemoglobin) biasanya dalam tahun pertama, apabila bentuk hemoglobin dewasa mula dihasilkan. Penyakit seperti talasemia beta yang menjejaskan komponen hemoglobin dewasa boleh melambatkan proses ini, dan menyebabkan paras hemoglobin F lebih tinggi daripada biasa. Dalam anemia sel sabit, meningkatkan pengeluaran hemoglobin F telah digunakan sebagai rawatan untuk melegakan beberapa gejala.

 Struktur dan genetik 
Hemoglobin F, seperti hemoglobin dewasa (hemoglobin A dan hemoglobin A2), mempunyai empat subunit atau rantai. Setiap subunit mengandungi kumpulan hem dengan unsur besi yang merupakan kunci dalam membenarkan pengikatan dan pembebasan oksigen. Oleh itu, hemoglobin F boleh menerima dua keadaan: oksihemoglobin (terikat kepada oksigen) dan deoksihemoglobin (tanpa oksigen). Oleh kerana hemoglobin F mempunyai 4 kumpulan hem, ia boleh mengikat sehingga empat molekul oksigen. Ia terdiri daripada dua subunit α (alfa) dan dua subunit γ (gama), manakala hemoglobin A (97% daripada jumlah hemoglobin dewasa) terdiri daripada dua subunit α dan dua β (beta).

Pada manusia, subunit α dikodkan pada kromosom 16, dan subunit γ dikodkan pada kromosom 11 . Terdapat dua gen yang sangat serupa yang mengekodkan subunit α, HBA1 dan HBA2. Protein dihasilkan adalah sama, tetapi berbeza dalam kawasan pengawalseliaan gen yang menentukan masa atau berapa banyak protein dihasilkan. Ini membawa kepada HBA1 dan HBA2 masing-masing menyumbang 40% dan 60%, daripada jumlah subunit α yang dihasilkan. Akibatnya, mutasi pada gen HBA2 dijangka mempunyai kesan yang lebih kuat daripada mutasi pada gen HBA1. Terdapat juga dua salinan pengekodan gen yang serupa untuk subunit γ, HBG1 dan HBG2, tetapi protein yang dihasilkan berbeza sedikit, hanya dalam satu unit protein: kod HBG1 untuk bentuk protein dengan alanina pada kedudukan 136, manakala kod HBG2 untuk glisina. BCL11A dan ZBTB7A adalah protein penindas utama pengeluaran hemoglobin F, dengan mengikat pengekodan gen untuk subunit γ di rantau promoter mereka. Ini berlaku secara semula jadi apabila bayi yang baru lahir mula beralih daripada menghasilkan hemoglobin F kepada menghasilkan hemoglobin A. Sesetengah penyakit genetik boleh berlaku disebabkan oleh mutasi gen yang mengekod komponen hemoglobin F. Mutasi kepada gen HBA1 dan HBA2 boleh menyebabkan talasemia alfa, dan mutasi pada kawasan promoter HBG1 dan HBG2 boleh menyebabkan hemoglobin F masih terhasil selepas pertukaran kepada hemoglobin A sepatutnya berlaku, yang dipanggil sebagai keterlanjuran  keturunan hemoglobin janin.

 Pengeluaran 
Semasa 3 bulan pertama kehamilan, bentuk utama hemoglobin dalam embrio/janin ialah hemoglobin embrio yang mempunyai 3 varian, bergantung pada jenis subunit yang terkandung di dalamnya. Pengeluaran hemoglobin F bermula dari minggu keenam, tetapi hanya dari 3 bulan dan seterusnya, ia menjadi jenis utama yang terdapat dalam sel darah merah janin. Peralihan untuk menghasilkan bentuk hemoglobin dewasa (pada asasnya hemoglobin A) bermula pada kira-kira 40 minggu kehamilan, iaitu hampir dengan jangkaan masa kelahiran. Semasa kelahiran, hemoglobin F menyumbang kira-kira 50-95% daripada hemoglobin bayi, dan pada sekitar 6 bulan selepas kelahiran, hemoglobin A menjadi jenis utama. Ketika bayi berumur satu tahun, perkadaran pelbagai jenis hemoglobin dijangka menghampiri paras dewasa, dengan jumlah hemoglobin F menjadi sangat rendah. Bahagian kecil sel darah merah yang mengandungi hemoglobin F dipanggil sel F, dan juga mengandungi jenis hemoglobin lain.

Dalam orang dewasa yang sihat, komposisi hemoglobin ialah hemoglobin A (~97%), hemoglobin A2 (2.2 - 3.5%) dan hemoglobin F (<1%).

Keabnormalan genetik tertentu boleh menyebabkan penukaran kepada sintesis hemoglobin dewasa gagal, mengakibatkan keadaan yang dikenali sebagai "keterlanjuran keturunan hemoglobin janin".

 Pengikatan oksigen 

 Faktor pengaruh pertalian oksigen 
Empat hem yang menjadi pengikat oksigen, adalah serupa antara hemoglobin F dan jenis hemoglobin lain, termasuk hemoglobin A. Oleh itu, ciri utama yang membolehkan hemoglobin F mengikat lebih kuat kepada oksigen adalah dengan subunit γ (bukannya β, contohnya). Malah, beberapa molekul yang wujud secara semula jadi dalam badan kita boleh mengikat hemoglobin dan mengubah pertalian mengikatnya terhadao oksigen. Salah satu molekulnya ialah 2,3-bisfosfogliserat (2,3-BPG), dan ia meningkatkan keupayaan hemoglobin untuk membebaskan oksigen. 2,3-BPG lebih banyak berinteraksi dengan hemoglobin A berbanding hemoglobin F. Ini kerana subunit β dewasa mempunyai lebih banyak cas positif daripada subunit γ janin, yang menarik cas negatif daripada 2,3-BPG. Disebabkan keutamaan 2,3-BPG untuk hemoglobin A, hemoglobin F mengikat oksigen dengan lebih banyak pertalian, secara purata.

 Hemoglobin Barts 
Hemoglobin Barts ialah bentuk hemoglobin tidak normal yang dihasilkan dalam sindrom hemoglobin Barts atau alfa-talasemia major, bentuk alfa-talasemia yang paling teruk. Talasemia alfa ialah gangguan darah genetik dan salah satu penyakit berkaitan hemoglobin yang paling biasa, di mana pengeluaran subunit α hemoglobin terjejas. Bergantung pada bilangan gen pengekodan untuk subunit α yang terjejas (antara satu dan empat), pesakit dengan penyakit ini boleh memiliki pengeluaran subunit α hemoglobin yang berkurangan. Akibatnya, kurang hemoglobin tersedia, dan menjejaskan bekalan oksigen ke tisu. Sindrom Hemoglobin Barts menjelma apabila keempat-empat gen pengekodan subunit α hilang. Ini selalunya membawa maut kepada janin yang membawa gangguan kerana jika tiada subunit α, satu bentuk hemoglobin dengan empat subunit γ, hemoglobin Barts, dihasilkan. Bentuk hemoglobin ini tidak sesuai untuk pertukaran oksigen dengan baik oleh kerana pertalian yang sangat tinggi terhadap oksigen. Walaupun hemoglobin Barts sangat cekap mengikat oksigen, ia sebaliknya tidak membebaskan oksigen ke organ dan tisu. Penyakit ini membawa maut kepada janin atau bayi baru lahir melainkan diagnosis awal dan campur tangan dijalankan semasa kehamilan, dan kanak-kanak itu akan bergantung kepada pemindahan darah sepanjang hayat.

 Pengukuran pengikatan oksigen 
Untuk mengukur seberapa kuat jenis hemoglobin tertentu mengikat oksigen (atau pertalian untuk oksigen), parameter yang dipanggil P50 sering digunakan. Dalam situasi tertentu, P50 boleh difahami sebagai tekanan separa oksigen di mana Hb adalah 50% tepu. Sebagai contoh, hemoglobin F mempunyai P50 yang lebih rendah daripada hemoglobin A. Ini bermakna jika kita mempunyai jumlah hemoglobin F dan hemoglobin A yang sama dalam darah dan menambah oksigen kepadanya, separuh daripada hemoglobin F akan mengikat oksigen sebelum separuh hemoglobin A berjaya melakukannya. Oleh itu, P50 yang lebih rendah bermakna pengikatan yang lebih kuat atau pertalian yang lebih tinggi untuk oksigen.

Sebagai rujukan, P50 hemoglobin janin adalah kira-kira 19 mmHg (ukuran tekanan), manakala hemoglobin dewasa adalah kira-kira 26.8 mmHg (lihat ketegangan gas darah).

 Pertukaran oksigen dalam rahim 
Semasa mengandung, sistem peredaran darah ibu menyalurkan oksigen dan nutrien kepada janin dan membawa darah kehabisan nutrien yang diperkaya dengan karbon dioksida. Peredaran darah ibu dan janin adalah berasingan dan pertukaran molekul berlaku melalui plasenta, di kawasan yang dipanggil ruang intervilus yang terletak di antara saluran darah ibu dan janin.

 Sel F 
Sel-F ialah subpopulasi sel darah merah yang mengandungi hemoglobin F dalam kalangan jenis hemoglobin yang lain. Walaupun biasa pada janin, pada orang dewasa normal, hanya sekitar 3-7% daripada sel darah merah mengandungi hemoglobin F. Peratusan rendah sel F pada orang dewasa berpunca daripada dua faktor: tahap hemoglobin F yang sangat rendah dan kecenderungan untuk dihasilkan hanya dalam subset sel, dan bukannya diedarkan sama rata antara semua sel darah merah. Malah, terdapat keselarian positif antara tahap hemoglobin F dan bilangan sel F, dengan pesakit dengan peratusan hemoglobin F yang lebih tinggi juga mempunyai bahagian sel F yang lebih tinggi. Walaupun terdapat keselarian antara tahap hemoglobin F dan nombor sel F, biasanya ia ditentukan oleh pengukuran langsung. Walaupun jumlah hemoglobin F dikira menggunakan lisat sel, iaitu cecair dengan kandungan sel yang dipecahkan, nombor sel F dilakukan dengan mengira sel darah merah yang utuh.

Disebabkan oleh korelasi antara jumlah hemoglobin F dan sel F, bilangan sel F adalah lebih tinggi dalam beberapa gangguan hemoglobin yang diwarisi, termasuk beta-talasemia, anemia sel sabit dan keterlanjuran keturunan hemoglobin janin. Selain itu, beberapa keadaan yang diperoleh juga boleh mempunyai bilangan sel F yang lebih tinggi, seperti tekanan eritropoiesis akut (tindak balas kepada pengoksigenan yang lemah yang merangkumi sintesis sel darah merah baru yang sangat cepat) dan kehamilan. Sel F mempunyai jisim hemoglobin setiap sel yang sama berbanding dengan sel darah merah tanpa hemoglobin F, yang diukur nilai hemoglobin sel min (MCH).

 Keadaan dengan hemoglobin F tinggi 

 Semasa mengandung 
Terdapat peningkatan ketara dalam paras hemoglobin F semasa kehamilan awal. Walau bagaimanapun, tidak jelas sama ada tahap ini stabil atau menurun semasa kehamilan berlangsung kerana sumber yang berbeza melaporkan hasil yang berbeza. Peningkatan hemoglobin F kemudian mendorong peningkatan 3 hingga 7 kali ganda dalam bilangan sel F dalam wanita hamil yang diperhatikan dari minggu ke-23 hingga ke-31 kehamilan. Walau bagaimanapun, sebab peningkatan paras hemoglobin F dalam wanita hamil belum dapat dibuktikan secara kukuh. Walaupun kajian awal mencadangkan bahawa sel darah merah ibu menghidupkan pengeluaran hemoglobin F semasa kehamilan, kajian yang lebih terkini mencadangkan bahawa peningkatan hemoglobin F mungkin, sekurang-kurangnya sebahagiannya, disebabkan oleh sel darah merah janin yang dipindahkan ke peredaran darah badan ibu.

Kehadiran paras hemoglobin F yang tinggi dalam wanita hamil boleh memberi kesan kepada pertumbuhan janin kerana sel darah merah janin bergelut untuk bersaing untuk mendapatkan oksigen daripada darah ibu. Ini berlaku kerana berbanding bersaing dengan hemoglobin A yang mempunyai pengikatan lemah terhadap oksigen daripada hemoglobin F, ia disebabkan oleh persaingan antara hemoglobin F janin dengan ibu yang mempunyai darjat pengikatan sama. Akibatnya, wanita dengan hemoglobin F sebagai >70% daripada jumlah hemoglobin lebih berkemungkinan mempunyai janin yang kecil pada usia kehamilan mereka berbanding wanita dengan <70% hemoglobin F (pada kadar 100% berbanding 8%, masing-masing).

 Keterlanjuran keturunan hemoglobin janin 
Ini adalah penyakit genetik benigna jarang berlaku, di mana pengeluaran hemoglobin F berterusan selepas usia 12 bulan dan menjadi dewasa. Akibatnya, hemoglobin F hadir dalam bilangan sel darah merah dewasa yang lebih tinggi daripada kelaziman. Ia tidak menunjukkan gejala, dan biasanya ditemui apabila membuat saringan untuk penyakit berkaitan darah yang lain. Dalam keadaan ini, pengekodan gen subunit γ (HBG1 dan HBG2) tidak dihentikan sejurus sebelum kelahiran. Ini boleh berlaku apabila mutasi berlaku di kawasan promoter HBG1 dan HBG2, menghalang pengikatan protein BCL11A dan ZBTB7A. Protein ini biasanya akan mengikat dan menyekat pengeluaran subunit γ dan kerana ia tidak boleh mengikat disebabkan mutasi, subunit γ terus dihasilkan. Terdapat dua jenis pesakit dengan HPFH: sama ada dengan satu salinan gen biasa dan satu bentuk penyakit atau dengan dua salinan penyakit. Manakala orang dewasa biasa mempunyai kurang daripada 1% hemoglobin F, pesakit dengan hanya satu gen penyakit mempunyai 5-30%. Pesakit dengan dua salinan penyakit boleh mempunyai hemoglobin F dalam sehingga 100% sel darah merah. Oleh kerana penyakit lain seperti penyakit sel sabit juga boleh menyebabkan paras hemoglobin F yang lebih tinggi hadir, ia kadangkala boleh salah didiagnosis.

 Delta beta-talasemia 
Delta beta-talasemia ialah sebuah gangguan darah genetik jarang berlaku, di mana pengeluaran kedua-dua subunit δ dan β berkurangan atau tiada. Dalam kes ini, pengeluaran subunit γ meningkat untuk mengimbangi kehilangan subunit δ dan β, mengakibatkan jumlah hemoglobin F yang lebih tinggi dalam darah. Biasanya, orang mempunyai dua set gen untuk menghasilkan subunit δ dan β. Orang yang mempunyai hanya satu set gen yang berfungsi tidak mendapat sebarang gejala dan dalam kes yang jarang dilaporkan di mana kedua-dua set gen terjejas, pesakit hanya mengalami gejala ringan.

 Kepentingan klinikal 

 Rawatan penyakit sel sabit 
kiri|thumb| Meningkatkan pengeluaran hemoglobin janin dalam badan digunakan sebagai strategi untuk merawat penyakit sel sabit.
Penemuan bahawa hemoglobin F mengurangkan gejala penyakit sel sabit berlaku pada 1948. Janet Watson memerhatikan bahawa sel darah merah daripada bayi yang menghidap penyakit itu mengambil masa lebih lama untuk sabit dan tidak berubah bentuk berbanding sel ibu mereka, yang membawa sifat penyakit itu. Kemudian, telah diperhatikan bahawa pesakit dengan sifat sel sabit serta keterlanjuran keturunan hemoglobin F (HPFH) tidak mempunyai gejala. Selain itu, dalam pesakit sel sabit, sel F didapati lebih lama hidup daripada sel bukan F kerana adanya hemoglobin F.

Apabila pengeluaran hemoglobin janin dimatikan selepas kelahiran, kanak-kanak normal mula menghasilkan hemoglobin dewasa (HbA). Kanak-kanak berpenyakit sel sabit mula menghasilkan bentuk hemoglobin yang rosak yang dipanggil hemoglobin S yang membentuk rantaian yang menyebabkan sel darah merah berubah bentuk daripada bulat kepada berbentuk sabit. Sel darah merah yang rosak ini mempunyai jangka hayat yang lebih pendek daripada sel darah merah biasa (10–20 hari berbanding sehingga 120 hari). Ia juga mempunyai kecenderungan yang lebih besar untuk menggumpal dan menyekat saluran darah kecil, menghalang bekalan darah ke tisu dan organ. Ini membawa kepada apa yang dipanggil krisis vaso-occlusive, yang merupakan ciri khas penyakit ini. Jika hemoglobin janin kekal tinggi selepas kelahiran, bilangan episod yang menyakitkan berkurangan pada pesakit dengan penyakit sel sabit dan mereka mempunyai prognosis yang lebih baik. Peranan hemoglobin janin dalam mengurangkan keterukan penyakit datang daripada keupayaannya untuk mengganggu pembentukan rantai hemoglobin S dalam sel darah merah. Menariknya, walaupun tahap hemoglobin F yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan beberapa gejala, termasuk kekerapan episod menyakitkan, ulser kaki dan keterukan umum penyakit, ia tidak mempunyai kaitan dengan yang lain. Beberapa contoh ialah priapisme, strok dan tekanan darah sistemik. Oleh kerana hemoglobin F hanya dihasilkan oleh beberapa sel darah merah dalam kuantiti yang berbeza, hanya satu subpopulasi sel yang dilindungi daripada sabit. Mungkin simptom yang tidak dihalang oleh hemoglobin F tinggi adalah agak sensitif terhadap pecahnya sel bukan F yang sabit.

Hidroksiurea ialah bahan kimia yang menggalakkan penghasilan hemoglobin janin dan mengurangkan pecah pramatang sel darah merah. Terapi gabungan dengan hidroksiurea dan eritropoietin rekombinan — berbanding rawatan hidroksiurea semata-mata — telah diperhatikan meningkatkan lagi tahap hemoglobin F dan menggalakkan pembangunan sel F yang mengandungi HbF.

 Penanda kanser 
Terdapat beberapa kajian yang menilai kemungkinan menggunakan hemoglobin F sebagai penunjuk prognosis untuk kanser. Ada cadangan bahawa kepekatan hemoglobin F yang tinggi boleh didapati dalam jenis utama tumor pepejal dan kanser darah. Contohnya termasuk leukemia limfoblas akut dan leukemia mieloid pada kanak-kanak, di mana kepekatan hemoglobin F yang lebih tinggi dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk, termasuk risiko berulang atau kematian yang lebih tinggi. Jenis kanser lain di mana paras hemoglobin F yang lebih tinggi telah diperhatikan ialah kanser sel peralihan, karsinoma kolorektum dan pelbagai jenis blastoma. Malah, dalam beberapa jenis blastoma, termasuk neuroblastoma dan retinoblastoma (masing-masing mempengaruhi sel-sel saraf dan mata), sel F ditemui dalam saluran darah dan ruang yang baru terbentuk di antara sel-sel tumor. Kelompok sel F juga terdapat dalam sumsum tulang sesetengah pesakit ini. Menariknya, hemoglobin F tidak dihasilkan secara langsung oleh sel tumor, tetapi nampaknya disebabkan oleh persekitaran biologi kanser dalam sel darah berdekatan. Sebab yang dicadangkan bagi peningkatan hemoglobin F ini adalah kerana ia mungkin menyokong pertumbuhan kanser dengan menyediakan bekalan oksigen yang lebih baik kepada sel-sel kanser yang sedang berkembang. Pada orang dewasa, peningkatan pengeluaran hemoglobin F dianggap disebabkan oleh faktor yang membawa kepada pengaktifan pengekodan gen subunit γ, seperti demetilasi DNA yang dapat mengaktifkan gen yang biasanya senyap, dan merupakan satu ciri kanser.

 Rujukan 

Kategori:Bayi
Kategori:Hemoglobin