Asid gama-aminobutirik

Asid γ-aminobutirik (asid gama-aminobutirik), atau GABA, ialah ketua neurotransmitter rencatan dalam sistem saraf pusat mamalia yang matang perkembangannya. Peranan utamanya ialah mengurangkan keterujaan neuron di seluruh sistem saraf.

GABA dijual sebagai penokok makanan di banyak negara. Secara tradisinya GABA eksogen (diambil sebagai makanan tambahan) dianggap tidak melepasi halangan darah-otak, tetapi data yang diperoleh daripada penyelidikan tikus yang lebih terkini menggambarkan tanggapan itu masih kurang jelas.

Bentuk karboksilat GABA ialah γ-aminobutirat.

 Fungsi 

 Neurotransmiter 
Dua kelas umum reseptor GABA diketahui: 

 GABAA dengan reseptor yang merupakan sebahagian daripada kompleks saluran ion berpagar ligan
 Reseptor metabotropik GABA B, yang merupakan reseptor berganding protein G yang membuka atau menutup saluran ion melalui perantara (protein G)

alt=|thumb|500x500px| Kitaran pembebasan, pengambilan semula, dan metabolisme GABA
Neuron yang menghasilkan GABA sebagai outputnya dipanggil neuron GABAergik, dan mempunyai tindakan perencatan terutamanya pada reseptor dalam vertebrata dewasa. Sel berduri sederhana ialah contoh lazim sel GABAergik sistem saraf pusat rencatan. Berlainan dengan haiwan vertebrata, GABA mempamerkan kedua-dua tindakan pengujaan dan perencatan pada serangga dengan mengantara pengaktifan otot pada sinaps antara saraf dan sel otot, dan juga rangsangan kelenjar tertentu. Dalam haiwan mamalia, beberapa neuron GABAergik seperti sel candelier juga dapat merangsang sel glutamatergik yang berpadanan. 

Reseptor GABAA merupakan saluran klorida yang diaktifkan oleh ligan: semasa diaktifkan oleh GABA, ia membenarkan aliran ion klorida merentasi membran sel. Sama ada aliran klorida ini menyahkutub (menjadikan voltan merentasi membran sel kurang negatif), memirau (tiada kesan ke atas keupayaan membran sel), atau merencat/menghiperkutub (menjadikan membran sel lebih negatif) bergantung pada arah aliran klorida. Apabila klorida bersih mengalir keluar dari sel, GABA menyahkutub; apabila klorida mengalir ke dalam sel, GABA merencat atau menghiperkutub. Apabila aliran bersih klorida menghampiri sifar, tindakan GABA adalah pemirauan. Perencatan pirauan tidak mempunyai kesan langsung pada keupayaan membran sel; walau bagaimanapun, ia mengurangkan kesan sebarang input sinaptik yang bertepatan dengan mengurangkan rintangan elektrik membran sel. Perencatan pirauan boleh "mengatasi" kesan rangsangan penyahkutuban GABA, mengakibatkan perencatan keseluruhan walaupun keupayaan membran menjadi kurang negatif. Suis perkembangan dalam jentera molekul yang mengawal kepekatan klorida di dalam sel dipercayai boleh mengubah peranan fungsi GABA antara peringkat bayi dan dewasa. Apabila otak berkembang menjadi dewasa, peranan GABA berubah daripada perangsangan kepada perencatan.

 Perkembangan otak 
GABA ialah penghantar rencatan dalam otak matang; tindakannya pernah dianggap sebagai rangsangan terutamanya dalam otak yang sedang berkembang. Kecerunan klorida dilaporkan diterbalikkan dalam neuron yang tidak matang, dengan keupayaan pembalikannya lebih tinggi daripada keupayaan membran rehat sel; pengaktifan reseptor GABA-A dengan itu membawa kepada pengaliran keluar ion Cl- dari sel (iaitu, arus penyahkutuban). Kecerunan pembezaan klorida dalam neuron yang tidak matang ditunjukkan terutamanya disebabkan oleh kepekatan yang lebih tinggi bagi pengangkut bersama NKCC1 berbanding dengan pengangkut bersama KCC2 dalam sel yang tidak matang. Interneuron GABAergik menjadi matang lebih cepat dalam hipokampus dan jentera GABA muncul lebih awal daripada penghantaran glutamatergik. Oleh itu, GABA dianggap sebagai neurotransmiter ujaan utama di banyak kawasan otak sebelum kematangan sinaps glutamatergik.

Dalam peringkat perkembangan sebelum pembentukan hubungan sinaptik, GABA disintesis oleh neuron dan bertindak sebagai pengantara isyarat autokrin (bertindak pada sel yang sama) dan parakrin (bertindak pada sel berdekatan). Eminens ganglion juga menyumbang banyak kepada pembinaan populasi sel kortikal GABAergik.

GABA mengawal percambahan sel progenitor saraf, penghijrahan dan pembezaan pemanjangan neurit dan pembentukan sinaps.

GABA juga mengawal pertumbuhan sel stem embrio dan sel stem saraf. GABA boleh mempengaruhi perkembangan sel progenitor saraf melalui ekspresi faktor neurotropik terbitan otak (BDNF). GABA mengaktifkan reseptor GABAA, menyebabkan penahanan kitaran sel dalam fasa S dan mengehadkan pertumbuhan.

 Di luar sistem saraf 
Selain sistem saraf, GABA juga dihasilkan pada tahap yang agak tinggi dalam sel beta (sel β) penghasil insulin di pankreas. Sel β merembeskan GABA bersama-sama insulin dan GABA mengikat kepada reseptor GABA pada sel alfa (sel α) yang merupakan kelompok bersebelahan dan menghalangnya daripada merembeskan glukagon (yang akan mengatasi kesan insulin).

GABA boleh menggalakkan replikasi dan kemandirian sel β  dan juga menggalakkan penukaran sel α kepada sel β, yang boleh membawa kepada rawatan baharu untuk diabetes.

Di samping mekanisme GABAergik, GABA juga telah dikesan dalam tisu periferi lain termasuk usus, perut, tiub Fallopio, rahim, ovari, testis, buah pinggang, pundi kencing, paru-paru dan hati, walaupun pada tahap yang jauh lebih rendah berbanding neuron atau sel β.

Eksperimen ke atas tikus telah menunjukkan bahawa hipotiroidisme yang disebabkan oleh keracunan fluorida boleh dihentikan dengan penyuntikan GABA. Ujian itu juga mendapati bahawa tiroid pulih secara semula jadi tanpa bantuan lanjut selepas fluorida telah dikeluarkan oleh GABA.

Sel-sel imun mengekspresikan reseptor untuk GABA dan penyuntikan GABA boleh menyekat tindak balas imun radang dan menggalakkan tindak balas imun "kawal selia", dengan itu penyuntikan GABA telah ditunjukkan bahawa ia boleh menghalang penyakit autoimun seperti pada beberapa model haiwan.Soltani N, Qiu H, Aleksic M, Glinka Y, Zhao F, Liu R, Li Y, Zhang N, Chakrabarti R, Ng T, Jin T, Zhang H, Lu WY, Feng ZP, Prud'homme GJ, Wang Q (2011). 

Pada tahun 2018, GABA telah menunjukkan keupayaannya untuk mengawal rembesan lebih banyak sitokin. Dalam plasma pesakit diabetis jenis 1, aras kepada 26 jenis sitokin meningkat dan 16 di antaranya dihalang oleh GABA dalam ujian sel.

Pada tahun 2007, sistem GABAergik yang merangsang diterangkan dalam epitelium saluran udara. Sistem ini diaktifkan dengan pendedahan kepada alergen dan mungkin mengambil bahagian dalam mekanisme asma. Sistem GABAergik juga telah ditemui dalam testis dan dalam kanta mata.

 Struktur dan konformasi 
GABA didapati kebanyakannya dalam bentuk zwiterion (iaitu dengan kumpulan karboksil ternyahproton dan kumpulan amino terproton). Konformasinya bergantung pada persekitarannya. Dalam fasa gas, kecenderungannya beralih pada konformasi yang sangat terlipat kerana tarikan elektrostatik antara dua kumpulan berfungsi. Kestabilannya pada kira-kira 50 kcal/mol, mengikut pengiraan kimia kuantum . Dalam keadaan pepejal, konformasi lanjutan ditemui, dengan konformasi trans pada hujung amino dan konformasi gauche pada hujung karboksil. Ini disebabkan oleh interaksi pembungkusan dengan molekul jiran. Dalam larutan, lima konformasi berbeza dijumpai, ada yang dilipat dan ada yang dilanjutkan, ditemui hasil daripada kesan pensolvatan. Fleksibiliti konformasi GABA adalah penting untuk fungsi biologinya, kerana ia didapati mengikat kepada reseptor yang berbeza dengan konformasi yang berbeza. Banyak analog GABA dengan aplikasi farmaseutikal mempunyai struktur yang lebih tegar untuk mengawal pengikatan dengan lebih baik.

 Ubat GABAergik 
Ligan reseptor GABAA ditunjukkan dalam jadual berikut:
Aktiviti di GABAA Ligan Agonis Ortosterik Musimol, GABA, gaboksadol ( THIP), isoguvasina, progabida, piperidina-4-asid sulfonik (agonis separa) Pemodulat alosterik positif Barbiturat,  benzodiazepina, steroid neuroaktif,(a)  niasin/niasinamida, ubat bukan benzodiazepina (iaitu ubat-z, seperti zolpidem, etomidat,  alkohol (etanol), metakualon, propofol, stiripentol, dan anestetik (termasuk anestetik meruap) Antagonis ortosterik (berdaya saing). bikukulina, gabazina, tujona, flumazenil Antagonis tidak kompetitif (contohnya penyekat saluran) sikutoksin Pemodulat alosterik negatif furosemida, enantotoksin, amentoflavon
Ubat pro-GABAergik termasuk kloral hidrat, yang dimetabolisme kepada trikloroetanol, yang kemudian bertindak melalui reseptor GABAA.

Kava tumbuhan mengandungi sebatian GABAergik, termasuk kavain, dihidrokavain, metistisina, dihidrometistisina dan yangonina. 

Pemodulat GABAergik lain termasuk:

 ligan reseptor GABA B.
 Agonis: baklofen, propofol, GHB,  fenibut.
 Antagonis: faklofen, saklofen.
 Perencat pengambilan semula GABA: deramsiklan, hiperforin, tiagabina.
 Perencat transaminase GABA: gabakulina, fenelzina, valproat, vigabatrin, salap limau (Melissa officinalis).
 Analog GABA : pregabalin, gabapentin, pikamilon, progabida

 Rujukan 

 Pautan luar 



 Gamma-aminobutyric acid MS Spectrum
 Scholarpedia article on GABA
 List of GABA neurons on NeuroLex.org
 Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review


*
Kategori:Asid amino
Kategori:Asid amino perencat
Kategori:Agonis reseptor GABA
Kategori:Pemodulat alosterik positif reseptor GABAA
Kategori:Agonis reseptor glisina
Kategori:Biologi kecelauran obsesif kompulsif
Kategori:Asid amino bukan proteinogenik