Metabolisme asid nukleik

Metabolisme asid nukleik ialah istilah kolektif yang merujuk kepada pelbagai tindak balas kimia yang mana asid nukleik (DNA dan/atau RNA), sama ada dibentuk atau diuraikan. Asid nukleik ialah polimer ("biopolimer") yang terdiri daripada pelbagai monomer yang dipanggil nukleotida. Sintesis nukleotida ialah mekanisme anabolik secara amnya melibatkan tindak balas kimia fosfat, gula pentosa, dan bes nitrogen. Penguraian asid nukleik ialah tindak balas katabolik dan bahagian nukleotida atau nukleobes yang terhasil boleh diselamatkan untuk mencipta semula nukleotida baharu. Kedua-dua tindak balas sintesis dan degradasi memerlukan berbilang enzim untuk memudahkan kejadian. Kecacatan atau kekurangan enzim ini boleh membawa kepada pelbagai penyakit. 

 Sintesis nukleotida 
Nukleotida ialah monomer yang berpolimer menjadi asid nukleik. Semua nukleotida mengandungi gula, fosfat, dan bes nitrogen. Bes yang terdapat dalam asid nukleik adalah sama ada purina atau pirimidina. Dalam haiwan multiselular yang lebih kompleks, kedua-duanya dihasilkan terutamanya dalam hati, tetapi kedua-dua jenis bes disintesis dengan cara yang berbeza. Walau bagaimanapun, semua sintesis nukleotida memerlukan penggunaan fosforibosil pirofosfat  (PRPP) yang menyumbangkan ribosa dan fosfat yang diperlukan untuk mencipta nukleotida.

 Sintesis purin 
kiri|thumb| Asal usul atom yang membentuk asas purina.
Adenina dan guanina ialah dua nukleotida yang dikelaskan sebagai purina. Dalam sintesis purina, PRPP bertukar menjadi inosina monofosfat atau IMP. Pengeluaran IMP daripada PRPP memerlukan glutamina, glisina, aspartat dan 6 ATP, antara lain. IMP kemudiannya ditukar kepada AMP (adenosina monofosfat) menggunakan GTP dan aspartat yang ditukar kepada fumarat. Walaupun IMP boleh ditukar terus kepada AMP, sintesis GMP (guanosina monofosfat) memerlukan langkah perantaraan, di mana NAD+ digunakan untuk membentuk xantosina monofosfat perantaraan atau XMP. XMP kemudiannya ditukarkan kepada GMP dengan menggunakan hidrolisis 1 ATP dan penukaran glutamina kepada glutamat. AMP dan GMP kemudiannya boleh ditukar kepada ATP dan GTP, masing-masing, oleh kinase yang menambah fosfat tambahan.

ATP merangsang pengeluaran GTP, manakala GTP merangsang pengeluaran ATP. Peraturan silang ini mengekalkan jumlah relatif ATP dan GTP yang sama. Lebihan mana-mana nukleotida boleh meningkatkan kemungkinan mutasi DNA tatkala nukleotida purina yang salah dimasukkan.

Sindrom Lesch-Nyhan disebabkan oleh kekurangan dalam hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase atau HGPRT, enzim yang memangkinkan tindak balas berbalik untuk menghasilkan guanina daripada GMP. Ini adalah kecacatan kongenital berkaitan jantina yang menyebabkan pengeluaran asid urik berlebihan bersama-sama dengan perencatan akal, spastik dan keinginan untuk mencederakan diri sendiri.

 Sintesis pirimidin 
Nukleosida pirimidina termasuk sitidina, uridina dan timidina. Sintesis mana-mana nukleotida pirimidina bermula dengan pembentukan uridina. Tindak balas ini memerlukan molekul aspartat, glutamina, bikarbonat, dan 2 ATP (untuk membekalkan tenaga), serta PRPP yang membekalkan ribosa monofosfat. Tidak seperti dalam sintesis purina, kumpulan gula/fosfat daripada PRPP tidak ditambah kepada bes nitrogen sehingga menjelang akhir proses. Selepas mensintesis uridina monofosfat, ia boleh bertindak balas dengan 2 ATP untuk membentuk uridina trifosfat atau UTP. UTP boleh ditukar kepada CTP (sitidina trifosfat) dalam tindak balas yang dimangkinkan oleh CTP sintetase. Sintesis timidina terlebih dahulu memerlukan pengurangan uridina kepada deoksiuridina (lihat bahagian seterusnya) sebelum bes boleh dimetilasi untuk menghasilkan timidina.

ATP, nukleotida purina, ialah pengaktif sintesis pirimidin, manakala CTP, nukleotida pirimidina, ialah perencat sintesis pirimidina. Peraturan ini membantu mengekalkan jumlah purina/pirimidina yang sama, yang bermanfaat kerana jumlah purina dan pirimidina yang sama diperlukan untuk sintesis DNA.

Kekurangan enzim yang terlibat dalam sintesis pirimidina boleh membawa kepada penyakit genetik asiduria orotik yang menyebabkan perkumuhan berlebihan asid orotik dalam air kencing.

 Penukaran nukleotida kepada deoksinukleotida 
Nukleotida pada mulanya dibuat dengan ribosa sebagai komponen gula yang merupakan ciri RNA. DNA, bagaimanapun, memerlukan ribosa deoksi, yang tidak ada kumpulan 2'-hidroksil (-OH) di ribosa. Tindak balas untuk mengeluarkan -OH ini dimangkinkan oleh ribonukleotida reduktase. Enzim ini menukarkan NDP (nukleosida difosfat) kepada dNDP (deoksinukleosida difosfat). Nukleotida mestilah dalam bentuk difosfat untuk tindak balas berlaku.

Untuk mensintesis timidina, komponen DNA yang hanya wujud dalam bentuk deoksi, uridina ditukar kepada deoksiuridina (oleh ribonukleotida reduktase), dan kemudian dimetilasi oleh timidilat sintase untuk menghasilkan timidina.

 Penguraian asid nukleik 
Pecahan DNA dan RNA berlaku secara berterusan di dalam sel. Nukleosida purina dan pirimidina boleh sama ada terdegradasi kepada bahan buangan dan dikumuhkan atau boleh diselamatkan sebagai komponen nukleotida.

 Katabolisme pirimidina 
Sitosina dan urasil ditukar kepada beta-alanina dan kemudiannya kepada malonil-KoA yang diperlukan dalam sintesis asid lemak, antara lain. Timina, sebaliknya, ditukar kepada asid β-aminoisobutirik yang kemudiannya digunakan untuk membentuk metilmalonil-KoA. Rangka karbon yang tertinggal seperti asetil-KoA dan suksinil-KoA kemudiannya boleh dioksidakan oleh kitaran asid sitrik. Penguraian pirimidina akhirnya berakhir dengan pembentukan ammonium, air, dan karbon dioksida. Ammonium kemudiannya boleh memasuki kitaran urea yang berlaku dalam sitosol dan mitokondria sel.

Asas pirimidina juga boleh diselamatkan. Sebagai contoh, asas urasil boleh digabungkan dengan ribosa-1-fosfat untuk menghasilkan uridina monofosfat atau UMP. Tindak balas yang sama juga boleh dilakukan dengan timina dan deoksiribosa-1-fosfat.

Kekurangan enzim yang terlibat dalam katabolisme pirimidina boleh membawa kepada penyakit seperti kekurangan dihidropirimidina dehidrogenase yang mempunyai kesan neurologi negatif.

 Katabolisme purina 
Degradasi purina berlaku terutamanya dalam hati manusia dan memerlukan pelbagai jenis enzim untuk merendahkan purina kepada asid urik. Pertama, nukleotida akan kehilangan fosfatnya melalui 5'-nukleotidase. Adenosina kemudiannya dinyahaminakan dan dihidrolisiskan untuk membentuk hipoxantina melalui adenosina deaminase dan nukleosidase masing-masing. Hipoxantina kemudiannya dioksidakan untuk membentuk xantina dan kemudian asid urik melalui tindakan xantina oksidase. Nukleosida purina yang lain, guanosina, dibelah untuk membentuk guanina. Guanina kemudiannya dideaminasi melalui guanina deaminase untuk membentuk xantina yang kemudiannya ditukar kepada asid urik. Oksigen ialah penerima elektron terakhir dalam degradasi kedua-dua purina. Asid urik kemudiannya dikeluarkan dari badan dalam bentuk yang berbeza, bergantung kepada haiwan.

Bes purina dan pirimidina bebas yang dilepaskan ke dalam sel biasanya diangkut secara antara sel merentasi membran dan diselamatkan untuk mencipta lebih banyak nukleotida melalui penyelamatan nukleotida. Contohnya, adenina + PRPP --> AMP + PPi. Tindak balas ini memerlukan enzim adenina fosforibosiltransferase. Guanina bebas pula diselamatkan dengan cara yang sama, kecuali dengan enzim hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase.

Kecacatan dalam katabolisme purina boleh mengakibatkan pelbagai penyakit termasuk gout yang berpunca daripada pengumpulan kristal asid urik dalam pelbagai sendi, dan kekurangan adenosina deaminase yang menyebabkan kekurangan imun.

 Penukaran salingan nukleotida 
Setelah nukleotida disintesis, mereka boleh menukar fosfat antara satu sama lain untuk mencipta molekul mono-, di-, dan tri-fosfat. Penukaran nukleosida difosfat (NDP) kepada nukleosida trifosfat (NTP) dimangkinkan oleh nukleosida difosfat kinase yang menggunakan ATP sebagai penderma fosfat. Begitu juga, kinase nukleosida monofosfat menjalankan fosforilasi nukleosida monofosfat. Adenilat kinase ialah kinase nukleotida khusus yang digunakan untuk mengawal turun naik tenaga selular melalui pertukaran 2ADP ⇔ ATP + AMP.

 Rujukan 

 Pautan luar 

 Buku Asid Nukleik (buku dalam talian percuma mengenai kimia dan biologi asid nukleik)
 Gambaran keseluruhan interaktif metabolisme asid nukleik.

Kategori:Metabolisme
Kategori:Laluan metabolisme
Kategori:Pirimidina
Kategori:Purina
Kategori:Asid nukleik