Asiduria malonik dan metilmalonik gabungan

Asiduria/-emia malonik dan metilmalonik gabungan (Bahasa Inggeris: combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA) merupakan penyakit metabolik keturunan yang bercirikan peningkatan tahap asid malonik dan asid metilmalonik.de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364 Beberapa penyelidik telah membuat hipotesis bahawa ia adalah berkemungkinan CMAMMA merupakan salah satu jenis asidemia metilmalonik yang paling umum dan juga mungkin merupakan cacat metabolisme bawaan yang paling umum. Namun, disebabkan ia jarang didiagnosis, ia sering tidak dikesan.NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779.Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133.

 Gejala dan tanda-tanda 
Fenotip klinikal bagi CMAMMA adalah ia sangat heterogen dan mempunyai tahap gejala yang berbeza daripada tanpa gejala ke gejala yang ringga hingga teruk.Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860.Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126. S2CID 19352176. Patofisiologi asas penyakit ini masih belum difahami lagi.Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476. S2CID 199404906. Namun, berikut adalah gejala yang telah dilaporkan:

 asidosis metabolikLevtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689.Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595. S2CID 20212973.
 koma
 hipoglikemia
 sawan
 penyakit gastrousus
 masalah lewat dalam perkembagan
 masalah lambat bercakap
 gagal untuk berkembang
 penyakit psikiatri
 masalah ingatan
 kemerosotan kognitif
 ensefalopati
 kardiomiopati
 ciri-ciri dismorfik

Apabila gejala pertama mula muncul pada kanak-kanak, mereka adalah lebih cenderung kepada masalah metabolik perantaraan. Manakala jika gelaja muncul pada orang dewasa, ia biasanya merupakan gejala neurologi.

Punca CMAMMA boleh dibahagikan kepada dua jenis gangguan keturunan yang berasignan: satu adalah kekurangan enzim mitokondria acyl-CoA synthetase family member 3 yang dikodkan oleh gen ACSF3 (OMIM#614265); dan gangguan yang lain adalah kekurangan dekarboksilase malonyl-CoA yang dikodkan oleh gen MLYCD (OMIM#248360).Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720.

 Diagnosis 
Disebabkan terdapat kepelbagaian gejala klinikal dan sebahagian besar bayi baru lahir tidak diberi saringan untuk penyakit ini, CMAMMA dianggap sebagai satu keadaan yang kurang dikenali dan diiktiraf.

 Program saringan bayi baru lahir 
Oleh kerana CMAMMA yang disebabkan oleh ACSF3 tidak mengakibatkan pengumpulan methylmalonyl-CoA, malonyl-CoA, atau propionyl-CoA, dan juga keabnormalan yang dapat dilihat dalam profil acylcarnitine, CMAMMA tidak dapat dikesan melalui program saringan bayi baru lahir standard yang berasaskan darah.

Kes istemewa di wilayah Quebec, dimana ujian darah serta ujian air kencing dilakukan pada hari ke-21 selepas kelahiran melalui Program Saringan Darah dan Urin Neonatal Quebec. Ini menjadikan wilayah Quebec menarik untuk penyelidikan CMAMMA kerana ia mewakili kumpulan pesakit di dunia tanpa sebarang pemilihan bias.

 Nisbah asid malonik kepada asid metilmalonik 
Dengan mengira nibah asid malonik/asid metilmalonik dalam plasma, CMAMMA jelas dapat dibezakan daripada asidemia metilmalonik klassik. Ini adalah benar pada kedua-dua penindak balas vitamin B12 dan asidemia metilmalonik yang tidak bertindak balas. Kegunaan nilai asid malonik dan nilai asid metilmalonik daripada air kencing tidak sesuai dalam mengira nisbah ini.

CMAMMA akibat daripada ACSF3 mempunyai tahap asid metilmalonik yang lebih tinggi daripada asid malonik. Ia adalah sebaliknya untuk CMAMMA akibat daripada kekurangan dekarboksilase malonyl-CoA.

 Ujian genetik 
CMAMMA boleh didiagnosis dengan Analisa gen ACSF3 dan MLYCD. Pemeriksaan lanjutan pembawa semasa rawatan kesuburan juga boleh mengenal pasti pembawa mutasi dalam gen ACSF3.Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768.

 Rujukan 

Kategori:Gangguan metabolisme asid amino
Kategori:Penyakit jarang jumpa
Kategori:Gangguan metabolisme vitamin, koenzim dan kofaktor