Хаплоинсуфициенција

Хаплоинсуфициенцијата во генетиката опишува модел на доминантно генско дејство кај диплоидните организми, во кој една копија од алелот од див тип во локус во хетерозиготна комбинација со варијантен алел е недоволна за да се произведе фенотип од див тип. Хаплоинсуфициенцијата може да произлезе од de novo или од наследната мутација со губење на функцијата во варијантниот алел, така што дава малку или скоро никаков генски производ (често протеин). Иако другиот, стандарден алел сè уште произведува стандардна количина на производ, вкупниот производ е недоволен за да се произведе стандардниот фенотип. Овој хетерозиготен генотип може да резултира со не- или под-стандарден, штетен и (или) фенотип на болест. Хаплоинсуфициенцијата е стандардно објаснување за доминантните штетни алели.[<span title="The text near this tag may need clarification or removal of jargon. (July 2020)">потребно е појаснување</span>]

Во алтернативниот случај на халодоволност, алелот кој ја губи функцијата се однесува како погоре, но единствениот стандарден алел во хетерозиготниот генотип произведува доволен генски производ за да го произведе истиот, стандардниот фенотип како што се гледа кај хомозиготот. Хаплодоволноста е одговорна за типичната доминација на „стандардниот“ алел над варијантните алели, каде што фенотипскиот идентитет на генотиповите хетерозиготни и хомозиготни за алелот го дефинира како доминантен, наспроти варијантен фенотип произведен само од хомозиготниот генотип за алтернативниот алел, кој дефинира тоа како рецесивен.

 Механизам 
Промената на дозата на генот, која е предизвикана од губење на функционален алел, исто така се нарекува и алелна инсуфициенција.

 Хаплоинсуфициенција кај луѓето 
Околу 3.000 човечки гени не можат да толерираат губење на еден од двата алели.

Пример за ова е согледан во Вилијамс синдромот, невроразвојно нарушување предизвикано од хаплонедоволноста на гените на 7q11.23. Хаплонедоволноста е предизвикана од варијацијата на бројот на копии (CNV) на 28 гени, предводена од бришењето на ~ 1,6 Mb. Овие дозно-чувствителни гени се од витално значење за човечкиот јазик и конструктивното сознание.

Друг пример е хаплоинсуфициенцијата на реверзна транскриптаза на теломераза што доведува до очекување на автосомно доминантна дискератоза конгенита. Тоа е ретко наследно нарушување кое се карактеризира со абнормални кожни манифестации, кои резултираат со откажување на коскената срцевина, пулмонална фиброза и зголемена предиспозиција за рак. Нулта мутација во мотивот D на доменот на реверзна транскриптаза на теломеразниот протеин, hTERT, доведува до овој фенотип. Така, дозата на теломераза е важна за одржување на ткивната пролиферација.

Постои варијација на хаплоинсуфициенција за мутации во генот PRPF31, позната причина за автосомно доминантен ретинитис пигментоза. На овој ген постојат два алели од див тип - алел со висока експресивност и алел со ниска експресивност. Кога мутантниот ген е наследен со алел со висока експресивност, не постои фенотип на болеста. Меѓутоа, ако се наследат мутант алел и алел со ниска експресивност, нивото на резидуален протеин паѓа под она што е потребно за нормална функција, а фенотипот на болеста е присутен.

Варијацијата на бројот на копии (CNV) се однесува на разликите во бројот на копии на одреден регион на геномот. Ова води до премногу или премалку гени чувствителни на дозирање. Геномските преуредувања, односно бришењата или дупликациите, се предизвикани од механизмот на не-алелна хомологна рекомбинација (NAHR). Во случај на Вилијамс синдром, микробришењето го вклучува генот ЕЛН. Хемизиготноста на еластинот е одговорна за суправалвуларна аортна стеноза, опструкција во лево вентрикуларниот одлив на крв во срцето.

Други примери вклучуваат:

 Некои видови на рак
 1q21.1 синдром на бришење
 5q- синдром кај миелодиспластичен синдром (MDS)
 22q11.2 синдром на бришење
 ЧАРЏ синдром
 Клеидокранијална дисостоза
 Елерс-Данлосов синдром
 Фронтотемпорална деменција предизвикана од мутации во програнулинот
 Недостаток на GLUT1 (синдром DeVivo)
 Хаплоинсуфициенција на А20
 Хаплоинсуфициенција на PRR12
 Холопрозенцефалија предизвикана од хаплоинсуфициенција во генот Соник Хеџхог
 Холт-Орам синдром
 Марфанов синдром
 Фелан-МекДермит синдром
 Полидактилија
 Драветов синдром
 ZTTK
 FOXP1 синдром
 Синдром поврзан со NR4A2

 Методи на откривање 
Најдиректен метод за откривање на хаплоинсуфициенција е хетерозиготното бришење на еден алел во моделот на организмот. Ова може да се направи во клетки од ткивна култура или во едноклеточни организми како што е квасецот (Saccharomyces cerevisiae).

 Наводи 

 Дополнителна литература 




Категорија:Ретки болести
Категорија:Генетика