Онкоген

Онкоген ― ген кој има потенцијал да предизвика рак. Во клетките на туморот, овие гени често се мутирани или изразени на високи нивоа.Kimball's Biology Pages.  "Oncogenes" Free full text

Повеќето нормални клетки се подложени на однапред програмирана брза клеточна смрт ( апоптоза) доколку бидат изменети критичните функции, а потоа не функционираат. Активираните онкогени можат да предизвикаат преживување и размножување на клетките наменети за апоптоза.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002. Illustrated presentation. Повеќето онкогени започнале како прото-онкогени: нормални гени вклучени во клеточниот раст и пролиферација или инхибиција на апоптозата. Ако, преку мутација, нормалните гени кои го поттикнуваат клеточниот раст се нагоре регулирани (мутација со зголемување на функцијата), тие ја предиспонираат клетката за рак и се нарекувани „онкогени“. Обично, повеќекратните онкогени, заедно со мутираните апоптотични или туморски потиснувачки гени, дејствуваат заедно за да предизвикаат рак. Од 1970-тите, десетици онкогени биле идентификувани кај човечкиот рак. Многу лекови за рак се насочени кон белковините кодирани од онкогени.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes". Онкогените се физички и функционално разновиден збир на гени, и како резултат на тоа, нивните белковински производи имаат плеиотропни ефекти врз различни сложени регулаторни каскади во клетката.

Гените познати како прото-онкогени се оние кои вообичаено го поттикнуваат клеточниот раст и делба со цел да бидат создавани нови клетки или да биде одржана одржливоста на веќе постоечките клетки. Кога се прекумерно изразени, прото-онкогените може ненамерно да бидат активирани (вклучени), што ги менува во онкогени.

Постојат бројни начини за активирање (вклучување) на онкогените во клетките:

Генски промени или мутации: Генетското „кодирање“ на една личност може да се разликува на начин што предизвикува онкоген секогаш да биде активиран. Овие врсти на генски промени може да бидат развиени спонтано во текот на животот на една личност или може да бидат наследени од родител кога ќе се појави грешка во транскрипцијата за време на клеточната делба.

Клетките често можат да ги вклучат или исклучуваат гените преку епигенетски механизми наместо вистински генетски промени. Наизменично, различни хемиски соединенија кои можат да се поврзат со генетскиот материјал (ДНК или РНК) може да имаат влијание врз тоа кои гени се активни. Онкоген може спорадично да биде активиран поради овие епигенетски изменувања. Посетете ги промените на гените и ракот за да дознаете повеќе за епигенетските промени.

Хромозомско преуредување: секое живо суштество има хромозоми, кои се значителни нишки на ДНК кои ги содржат гените за клетката. Секвенцата на ДНК на хромозомот може да биде менувана секој пат кога клетката се дели. Ова може да предизвика генот да се наоѓа во близина на прото-онкоген кој делува како прекинувач за „вклучување“, одржувајќи го активен дури и кога не треба. Клетката може да биде развивана неправилно со помош на овој нов онкоген.

Умножување на гените: Ако една клетка има повеќе копии на ген од друга, таа клетка може да произведе премногу одредена белковина.

Првиот човечки онкоген, клучен наод во областа на истражувањето на ракот, бил откриен пред повеќе од 40 години, и оттогаш, бројот на нови патогени онкогени постојано бил зголемуван. Откривањето на специфични инхибитори со мали молекули кои конкретно различните онкогени белковини кои посебно целат кон сеопфатната механичка анализа на начините на кои онкогените ја нарушуваат физиолошката сигнализација за да предизвикаат различни врсти рак и развојни синдроми се потенцијален иден напредок во областа на истражувањето на ракот. Истражувајќи го брзото проширување на полето на молекуларното истражување на онкогените, целта на ова специјално издание било да создава практични преведувачки показатели кои би можеле да ги задоволат клиничките потреби.

Гените кои се сметани за клучни за ракот може да бидат поделени во две категории врз основа на тоа дали штетните мутации во нив резултираат со губење или зголемување на функцијата. Мутациите на прото-онкогени кои добиваат функција ги поттикнуваат клетките да се размножуваат кога не треба, додека губењето на функцијата на мутациите на туморските потиснувачки гени ги ослободува клетките од инхибиции кои обично служат за контрола на нивниот број. Способноста на мутантните гени, познати како онкогени, да насочат одредена линија на тест клетки кон малигна пролиферација може повремено да бидат користени за да бидат идентификувани овие подоцнежни мутации, кои имаат доминантен ефект.

Многу од нив првично било откриено дека предизвикуваат рак кај животните кога се воведувани преку вирусна векторска инфекција, која носи генетски информации од претходна клетка домаќин. Друг метод за идентификација на онкогени е да бидат барани гени кои се активирани со мутации во клетките на ракот или со хромозомски транслокации што може да укажуваат на присуство на ген кој е клучен за ракот.

Онкогенот како прогностички маркери во терапијата за рак

Пациентите со рак претежно се категоризирани според клиничките параметри со цел да се прилагоди нивната терапија за рак. На пример, одвојувањето на пациентите со акутна леукемија на оние со лимфоцитна леукемија и оние со миелоцитна леукемија е важно, бидејќи оптималниот третман за секој облик е различен. Дури и кај одредена болест, идентификацијата на пациенти со добар и лош прогностички потенцијал е од помош, бидејќи може да биде потребна поагресивна терапија за да биде постигнат лек во лошата прогностичка група. Онкогените се прогностички маркери кај одредени видови на рак. N-myc засилувањето е независна детерминанта во предвидувањето на лош исход кај детскиот невробластом. Оние деца со засилување на N-myc, без оглед на стадиумот, ќе имаат скратено преживување [1,2]. Така, терапевтските напори се концентрирани на интензивирање на третманот во оваа лоша прогностичка група.

 Историја 
Теоријата за онкогените била навестена од германскиот биолог Теодор Бовери во неговата книга од 1914 година Во врска со потеклото на малигните тумори во која тој го предвидел постоењето на онкогените  за време на развојот на туморот.

Подоцна, поимот „онкоген“ бил повторно откриен во 1969 година од научниците од Националниот институт за рак, Џорџ Тодаро и Роберт Хубнер.The Emperor of All Maladies, Siddhartha Mukherjee, 2011, p. 363

Првиот потврден онкоген бил откриен во 1970 година и бил наречен сарком. Саркомот првпат бил откриен како онкоген во кокошји ретровирус. Опитите извршени од д-р Г. Стив Мартин од Универзитетот во Калифорнија, Беркли покажале дека саркомот навистина е генот на вирусот кој дејствува како онкоген при инфекција. Првата нуклеотидна низа на v-Src била секвенционирана во 1980 година од А.П. Чернилофски и колегите.

Во 1976 година, Др. Доминик Стехелин, Мајкл Бишоп и Харолд Вармус од Универзитетот во Калифорнија, Сан Франциско покажале дека онкогените се активирани прото-онкогени како што се најдени во многу организми, вклучувајќи ги и луѓето. Бишоп и Вармус ја добиле Нобеловата награда за физиологија или медицина во 1989 година за нивното откритие за клеточното потекло на ретровирусни онкогени.Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1989 jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes". Press Release.

Д-р Роберт Вајнберг е заслужен за откривањето на првиот идентификуван човечки онкоген во клеточна линија на рак на мочниот меур. Молекуларната природа на мутацијата што води до онкогенеза последователно била изолирана и карактеризирана од шпанскиот биохемичар Маријано Барбасид и објавена во Nature во 1982 година. Д-р Барбасид ги поминал следните месеци продолжувајќи го своето истражување, на крајот откривајќи дека онкогенот е мутиран алел на генот HRAS и карактеризирајќи го неговиот механизам за активирање.

Резултирачката белковина кодирана од онкоген е нарекувана онкобелковина. Онкогените играат важна улога во регулацијата или синтезата на белковините поврзани со тумороген раст на клетките. Некои онкопротеини се прифаќани и се користени како туморски маркери.

 Прото-онкоген 
Прото-онкоген е нормален ген кој може да стане онкоген поради мутации или зголемено изразување. Прото-онкогените кодираат белковини кои помагаат да се регулира растот и диференцијацијата на клетките. Прото-онкогените често се вклучени во преносот на сигналот и извршувањето на митогени сигнали, обично преку нивните белковински производи. По стекнување на активирачка мутација, прото-онкогенот станува агенс што предизвикува тумор, онкоген. Примери на прото-онкогени се RAS, WNT, MYC, ERK и TRK. MYC генот е вмешан во Буркитовиот лимфом, кој започнува кога хромозомската транслокација ќе ја придвижи секвенцата на засилувач во близина на генот MYC. Генот MYC шифрира за широко користените фактори на транскрипција. Кога секвенцата на засилувачи е погрешно поставена, овие фактори на транскрипција се произведуваат со многу повисоки стапки. Друг пример за онкоген е генот Bcr-Abl пронајден на филаделфискиот хромозом, парче генетски материјал забележан кај хронична миелогена леукемија предизвикана од транслокација на парчиња од хромозомите 9 и 22. Bcr-Abl кодира за тирозинска киназа, која е конститутивно активна, што доведува до неконтролирана клеточна пролиферација. (Повеќе информации за филаделфискиот хромозом)

 Активирање 
десно|мини| Од прото-онкоген до онкоген.
Прото-онкогенот може да стане онкоген со релативно мало изменување од неговата првобитна функција. Постојат три основни начини на активирање:

 Мутација во прото-онкоген, или во регулаторниот регион (на пример, промоторниот регион), може да предизвика промена во структурата на белковината, предизвикувајќи
 зголемување на белковинската (ензимска) активност
 губење на регулативата
 Зголемување на количината на одреден протеин (концентрација на протеини), предизвикано од
 зголемување на белковинско изразување (преку погрешна регулација)
 зголемување на стабилноста на белковината (информациска РНК), продолжувајќи го неговото постоење, а со тоа и неговата активност во клетката
 удвојување на гените (еден вид на хромозомска абнормалност), што резултира со зголемена количина на белковини во клетката
 Хромозомска транслокација (друг вид на хромозомска абнормалност)
 Може да бидат појавени 2 различни вида на хромозомски транслокации:
 настани на транслокација кои преместуваат прото-онкоген на ново хромозомско место што доведува до поголема експресија
 настани на транслокација кои водат до фузија помеѓу прото-онкоген и втор ген (ова создава фузионен протеин со зголемена ракородна/онкогена активност)
 изразување на конститутивно активна „хибридна белковина“. Овој бид на мутација во делбената матична клетка во коскената срцевина доведува до леукемија кај возрасни
 Филаделфискиот хромозом е пример за овој вид на транслокациски настан. Овој хромозом е откриен во 1960 година од страна на Питер Ноуел и Дејвид Хангерфорд, и тој е спој на делови од ДНК од хромозомот 22 и хромозомот 9. Скршениот крај на хромозомот 22 го содржи генот „BCR“, кој се спојува со фрагмент од хромозомот 9 што го содржи генот „ABL1“. Кога овие два хромозомски фрагменти се спојувани, гените исто така се спојуваат создавајќи нов ген: „BCR-ABL“. Овој споен ген шифрира за белковина која покажува високо белковинска активност на тирозинска киназа (оваа активност се должи на половината „ABL1“ од белковината). Нерегулираното изразување на оваа белковина ги активира другите белковини кои се вклучени во клеточниот циклус и клеточната делба што може да предизвика клетката да расте и да се дели неконтролирано (клетката станува ракородна). Како резултат на тоа, филаделфискиот хромозом е поврзан со хронична миелогена леукемија (како што е споменато претходно), како и со други облици на леукемија.

Изразувањето на онкогените може да биде регулирано со микро РНК, мали РНК со должина од 21-25 нуклеотиди кои го контролираат генското изразување со нивно намалување. Мутациите во таквите микро РНК (познати како онкомири) може да доведат до активирање на онкогените. Антисмислените информациски РНК теоретски може да бидат користено за блокирање на ефектите на онкогените.

 Класификација 
Постојат неколку системи за класификација на онкогените, но сè уште не постои широко прифатен стандард. Тие понекогаш се групирани и просторно (се движат од надвор од клетката навнатре) и хронолошки (напоредно со „нормалната“ постапка на трансдукција на сигналот). Постојат неколку категории кои најчесто се користени:
Категорија Примери Рак Функции на гени Фактори на раст или митогени c-Sis глиобластоми, фибросаркоми, остеосаркоми, рак на дојка и меланоми индуцира клеточна пролиферација. Рецепторни тирозински кинази рецептор на епидермален фактор на раст, рецептор за фактор на раст добиен од тромбоцити и рецептор на васкуларен ендотелијален фактор на раст, HER2/neu Рак на дојка, гастроинтестинални стромални тумори, неситноклеточен рак на белите дробови и рак на панкреасот трансдуцираат сигнали за раст и диференцијација на клетките. Цитоплазматски тирозински кинази Src-семејство, семејство Syk-ZAP-70 и BTK семејство на тирозински кинази, генот Abl во CML - филаделфиски хромозом рак на дебелото црево и рак на дојка, меланоми, рак на јајниците, рак на желудникот, рак на главата и вратот, рак на панкреасот, рак на белите дробови, рак на мозокот и рак на крвта посредуваат во одговорите и на рецепторите за активирање на клеточната пролиферација, преселба, диференцијација и преживување Цитоплазматски серински/треонински кинази и нивните регулаторни подединици Киназа на рапидно забрзана фибросаркома и кинази зависни од циклин (преку прекумерно изразување). малигнен меланом, папиларен рак на штитната жлезда, рак на дебелото црево и рак на јајниците вклучени во развојот на организмот, регулацијата на клеточниот циклус, клеточната пролиферација, диференцијацијата, опстанокот на клетките и апоптозата Регулаторни гванозин трифосфатази Белковина Ras аденокарциноми на панкреасот и дебелото црево, тумори на штитната жлезда и миелоидна леукемија вклучени во сигнализирање на главниот пат кој води до клеточна пролиферација. Фактори на транскрипција Ген myc малигни Т-клеточни лимфоми и акутни миелоидни леукемии, рак на дојка, рак на панкреас, ретинобластом и ситноклеточен рак на белите дробови ја регулира транскрипцијата на гените кои поттикнуваат клеточна пролиферација. Транскрипциски коактиватори YAP, гениWWTR1 глиом, меланом, рак на белите дробови, рак на дојка и повеќе меѓудејство со партнерите на факторот на транскрипција за да биде регулирана транскрипцијата на гените кои поттикнуваат клеточна пролиферација.
Дополнителни својства на онкогенетски регулатор се:

 Факторите на раст обично се  лачени или од специјализирани или од неспецијализирани клетки за да предизвикаат клеточна пролиферација во себе, блиските клетки или далечните клетки. Онкогенот може да предизвика клетката да лачи фактори за раст иако вообичаено не го прави тоа. Со тоа ќе предизвика сопствена неконтролирана пролиферација („автокрина јамка“) и пролиферација на соседните клетки, што веројатно ќе доведе до образување на тумор. Исто така, може да предизвика производство на хормони за раст во други делови од телото.
 Рецепторните тирозински кинази додаваат фосфатни групи на други белковини со цел да ги вклучат или исклучат. Рецепторните кинази додаваат фосфатни групи на рецепторните белковини на површината на клетката (кои ги примаат белковинските сигнали надвор од клетката и ги пренесуваат во внатрешноста на клетката). Тирозинските кинази додаваат фосфатни групи на аминокиселинскиот тирозин во целната белковина. Тие можат да предизвикаат рак со трајно вклучување на рецепторот (конститутивно), дури и без сигнали надвор од клетката.
 Ras е мала гванозин дифосфатази која го хидролизира гванозин трифосфатот во гванозин дифосфат и фосфат. Ras е активиран со сигнализирање на факторот на раст (т.е. EGF, TGFbeta) и делува како бинарен прекинувач (вклучување/исклучување) во патеките за сигнализација за раст. Низводните ефектори на Ras вклучуваат три белковински кинази активирани од митоген Raf a MAP киназа киназа киназа (MAPKKK), MEK a MAP киназа киназа (MAPKK) и ERK a MAP киназа (MAPK), кои пак ги регулираат гените кои посредуваат во клеточната пролиферација.

 Поврзано 

 Противракороден ген
 Онкогеномика
 Туморски потиснувачки ген
 Онковирус
 Генетска предиспозиција
 Локус на квантитативна карактеристика
 Генетска подложност
 Онкометаболизам

 Наводи 

 Надворешни врски 

 Онкогени и туморски потиснувачи на Drosophila - интерактивна мува

Категорија:Карциногенеза
Категорија:Онкогенеза