Клопидогрел

Клопидогрел е лек кој дејствува на хемостазата, т.е. против згрутчување на крвта. Супстанцијата делува така што ја спречува агрегацијата на тромбоцитите. Клопидогрел се користи за лекување и профилакса на формирњето тромби. Таквиот тромб се формира во текот на тромбоцитната хемостаза и може да предизвика оклузии, особено во артерискиот дел на васкуларниот систем, што може да доведе до срцев удар или мозочен удар или до инфаркти на други органи (на пр. мезентеричен инфаркт). Ацетилсалицилна киселина (АСА) има ефект кој е споредлив со оној на клопидогрел, но е значително послаб и делува на тромбоцитите преку различен механизам.

 Mеханизам на дејство 
лево|мини| (S)-клопидогрел
Клопидогрел е пролек, фармаколошки активниот метаболит се формира преку оксидација од страна на цитохром P450 ензимите ( CYP2C19 и други CYP ензими) и последователна хидролиза во црниот дроб. Затоа, моќните инхибитори на цитохром P450 може да ја ограничат биоактивацијата на клопидогрел, а со тоа и неговата ефикасност.
лево|мини| Активниот метаболит на клопидогрел
Активниот метаболит на клопидогрел е инхибитор на P2Y12 рецепторот (аденозин дифосфат рецепор, скратено ADP-рецептор) од семејството на инхибиторни Gi белковина поврзани пурински рецептори (GPCR). Овој рецептор игра централна улога во активацијата на гликобелковината GP IIb/IIIa, кој ја посредува меѓусебната агрегацијата на тромбоцитите. Со тоа, клопидогрел делува како инхибитор на тромбоцитната агрегација.

Фармаколошки активниот метаболит го блокира врзувањето на аденозин дифосфат (ADP) со неговиот тромбоцитен рецептор (рецептор P2Y 12), така што активирањето на тромбоцитите зависно од ADP преку комплексот на рецепторот на гликобелковина IIb/IIIa повеќе не се одвива. Механизмот на дејство на клопидогрел се разликува од оној на ацетилсалицилната киселина, која исто така ја инхибира тромбоцитната агрегација, но преку инхибиција на циклооксигеназата COX-1 (и COX-2 ).

Бидејќи блокирањето на рецепторот P2Y12 е неповратно (иреверзибилно), тромбоцитите остануваат трајно неспособни за агрегација. Потоплната способност за агрегација може да се поврати во рок од 5 до 7 дена по прекинувањето на лекот со продукцијата на нови тромбоцити.Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Schäfer-Korting: Mutschler Arzneimittelwirkungen. 9. Auflage. 2008, ISBN 978-3-8047-1952-1, S. 512.

 Синтеза 
Клопидогрел е хирален; Во литературата се опишани повеќестепени чекори на синтеза на клопидогрел. Од двата енантиомери, формата ( S )-(+) се користи фармацевтски, при што клопидогрел е присутен во форма на сол како на  пример водород сулфат, бесилат (бензол сулфонат) или хидрохлорид.

 Области на примена 
Клопидогрел е индициран за превенција на атеротромботични настани:S. Yusuf, F. Zhao, S. R. Mehta, S. Chrolavicius, G. Tognoni, K. K. Fox: Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. In: The New England Journal of Medicine. 345, Nr. 7, 2001, S. 494–502, doi:10.1056/NEJMoa010746. PMID 11519503.Shamir R. Mehta u. a.: Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. In: The Lancet. 358, Nr. 9281, 2001, S. 527–533, doi:10.1016/S0140-6736(01)05701-4. PMID 11520521.Marc S. Sabatine u. a.: Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. In: New England Journal of Medicine. 352, Nr. 12, 2005, S. 1179–1189, doi:10.1056/NEJMoa050522. PMID 15758000.

 како монотерапија по неодамнешен срцев удар или во присуство на периферна артериска болест. Во превенцијата на повторување на мозочниот удар, поради профилот на несакани ефекти, клопидогрел може да се користи само ако постои зголемен ризик од повторување или ако постојат други причини за неговото препишување.
 во комбинација со ацетилсалицилна киселина кај:Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Leitlinien.Clopidogrel plus Acetylsalicylsäure bei akutem Koronarsyndrom

 акутен коронарен синдром без покачување на ST сегментот ( „нестабилна ангина пекторис “ или „миокарден инфаркт без Q-бран“, сп. ЕКГ номенклатура ), исто така кога стентот е поставен во блокирана или стеснета коронарна артерија за да се врати протокот на крв,
 по срцев удар со елевација на ST сегментот ( STEMI, „Миокарден инфаркт со елевација на ST сегментот“) придружно при спроведување на тромболиза

 Бидејќи максималниот ефект при дозирање од 75 mg може да се очекува дури по 3 до 7 дена, кај акутниот коронарен синдром е потребна поголема иницијална доза. По вообичаената иницијална доза од 300 mg или – подобро според студијата ISAR-REACT – 600 mg, клопидогрел почнува да делува веќе по два (до шест) часа.

 Студии 
Значително подобра ефикасност на клопидогрел во споредба со АСА во монотерапија може да се види во студиите со индикацијата „симптоматска периферна артериска болест “ (CAPRIE студија).

Во рамките на вметнување на коронарен васкуларен стент, двете супстанции се даваат истовремено. Администрацијата на АСА од 100 mg треба да се администрира трајно, т.е. доживотно по имплантација на стент, времетраењето на третманот со клопидогрел 75 mg зависи од една страна од типот на вградениот стен (четири недели по чисто метален стент, обично шест до дванаесет месеци по стентови кои се обложени со лекови, анг.: drug-eluting stent), од друга страна од акутноста на коронарниот синдром (девет месеци во случајот на акутен коронарен синдром). Точното времетраење на оваа двојна инхибиција на тромбоцитната агрегација е контроверзно и предмет на научна дебата.

Кај мозочен удар, двојната антитромбоцитна терапија не го подобрува исходот од третманот и води до потешко крварење (според студијата MATCH). Ова особено важи при долготрајна профилакса со комбинацијата клопидогрел + ацетилсалицилна киселина. Од оваа причина, кај терапијата на пациенти со мозочен удар е препорачана монотерапија со ацетилсалицилна киселина (АСА). Сепак, понови студии (CHANCE, POINT и THALES) покажуваат дека привремената двојна инхибиција на тромбоцитната агрегација во првите 1 до 3 месеци по некардиоемболичен помал мозочен удар или високоризичен транзиторен исхимичен напад (TIA) доведува до значително намалување на исхемичните рецидиви. Од друга страна, истовремено постои лесно зголемена опасност за клинички релевантно крварење. Оттаму, за пациентите со прележан помал мозочен удар или транзиторен исхемичен напад (TIA) се препорачува секундарна профилакса со клопидогрел + ацетилсалицилна киселина во првиот месец, почнувајќи најрано 24 часа од почетокот на првите симптоми на мозочен удар, а потоа продолжување со монотерапија. При контраиндикација за клопидогрел или позната неефикасност на клопидогрел, во двојната комбинациска терапија со АСА може алтернативно да се користи лекот тикагрелор.

 Несакани ефекти и ограничувања за употребата 
Бидејќи клопидогрел го спречува згрутчувањето на крвта, најчестите несакани ефекти се крварење, како што се крварење од носот, крварење од желудникот или цревата, хематом (модринки), крв во урината и во ретки случаи крварење од садовите на окото, крварење во главата, во белите дробови или во зглобовите. Покрај тоа, може да се појават и гастроинтестинални тегоби и повремено главоболки, поспаност, вртоглавица и осип на кожата. Тромботичната тромбоцитопенична пурпура (TTP, Мошковиц синдром) е веројатно многу редок несакан ефект.Produktinformation Iscover®  (PDF; 757 kB), Stand September 2009, auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur. Гастроинтестиналните несакани ефекти се поретки со клопидогрел отколку со ацетилсалицилна киселина.

Кај процедурите за анестезија блиску до ’рбетниот мозок, како што е спиналната или епидурална анестезијата, клопидогрел треба да се продолжи дури по отстранувањето на катетарот. Пред изведување на спиналната анестезија, потребно е да поминат најмалку 7 дена од последното земање на клопидогрел.Wiebke Gogarten, Hugo Van Aken: Perioperative Thromboseprophylaxe – Thrombozytenaggregationshemmer – Bedeutung für die Anästhesie. In: AINS – Anästhesiologie · Intensivmedizin · Notfallmedizin · Schmerztherapie. 47, 2012, S. 242–252, doi:10.1055/s-0032-1310414. Исто така, клопидогрел треба да се прекине седум дена пред планираната операција ако ефектот на инхибиција на тромбоцитната агрегација е привремено непожелен.Fachinformation Iscover 75 mg, Stand Mai 2011.

Во случај на предозирање со клопидогрел или на пример во случај на итна операција, кога ефектот на клопидогрел треба веднаш да се прекине, се јавува проблем, затоа што тромбоцитите во телото се неповратно инхибирани, а сè уште нема на располагање.а супстанца (антидот) која би го прекинала дејството на клопидогрел.  Бидејќи тромбоцитите имаат животен век од 7 до 10 дена, а новите тромбоцити се произведуваат бавно и континуирано, потребни се неколку дена пред повторно да се формираат доволно функционални нови тромбоцити. Ако функцијата на тромбоцитите мора веднаш да се воспостави поради, на пример, итна операција, во таков случај мора да се дадат крвни тромбоцитни концентрати. Треба да се напомене дека 6 часа по земањето на клопидогрел, 50% од клопидогрелот е присутен во крвта и како резултат на тоа се инхибираат и новите администрирани тромбоцити.

 Фармакокинетика 

 Биорасположивост: 50%
 Метаболизам: црн дроб
 Полуживот: 7–8 часови
 Елиминација: 50% бубрег, 46% црн дроб

 Интеракција помеѓу клопидогрел и инхибитори на протонска пумпа 
Клопидогрел е пролек кој се претвора во активна форма, меѓу другото, преку ензимот цитохром P450 2C19 (изоензим на цитохром P450). Некои инхибитори на протонска пумпа, како што се на пример омепразол и лансопразол, исто така се разградуваат од овој ензим. Откриени се намалени нивоа на плазма на активниот метаболит на клопидогрел при истовремен третман со овие лекови. Постојат докази од студии дека оваа интеракција не е клинички релевантна.Larry Husten: ESC: TIMI study offers reassurance on concominant use of PPIs and antiplatelets. In: CardioBrief. 31. August 2009.

Цитохромот P450 2C19 исто така е подложен на изразен генетски полиморфизам. Овој ензим може да се формира или помалку или повеќе. Кај т.н. „сиромашни метаболизатори“ (лоши метаболизатори), конкуренцијата помеѓу инхибиторот на протонската пумпа и клопидогрел за ензимот CYP2C19 може дополнително да ја влоши ситуацијата, на начин што премалку клопидогрел се претвора во активната форма.M. Gilard u. a.: Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. In: J Am Coll Cardiol. Band 51, Nr. 3, 22. Jan 2008, S. 256–260. PMID 18206732.New study: A common class of GI medications reduce protection against heart attack in patients taking widely prescribed cardiovascular drug. Medco Health Solutions, 11. November 2008.FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug, Safety Announcement, U.S. Food and Drug Administration, 12. März 2010.

 Отпорност кон клопидогрел 
Во различни студии беше утврден недоволен ефект на клопидогрелот кај 5 до 44% од пациентите.J. M. Lee, S. Park, D. J. Shin, D. Choi, C. Y. Shim, Y. G. Ko u. a.: Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrel resistance after drug-eluting stent implantation in Koreans. In: Am J Cardiol. Band 104, 2009, S. 46–51.J. E. Mobley, S. J. Bresee, D. C. Wortham, R. M. Craft, C. C. Snider, R. C. Carroll: Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization. In: Am J Cardiol. Band 93, 2004, S. 456–458.D. J. Angiolillo, A. Fernandez-Ortiz, E. Bernardo, C. Ramírez, C. Barrera-Ramirez, M. Sabaté u. a.: Identification of low responders to a 300-mg clopidogrel loading dose in patients undergoing coronary stenting. In: Thromb Res. Band 115, 2005, S. 101–108. Една од причините за оваа отпорност на клопидогрел е честото губење на функцијата на генот CYP2C19, чиј генски производ, цитохром P450 2C19, е вклучен во формирањето на активната супстанција од пролекот.

Околу 25% од белата американска популација и околу 30% од афроамериканската популација носи алел CYP2C19 со изгубена или намалена функција на ензимот при преработката на клопидогрел. Не е јасно дали може да се постигне зголемување на ефикасноста во случај на делумна резистенција со повисоки дози.Jeffrey I. Weitz: Antiplatelet, Anticoagulant and Fibrinolytic Drugs. In: Anthony S. Fauci u. a. (Hrsg.): Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18. Auflage. New York 2012, S. 990 f. Од почетокот на 2013 година постои тест со кој може да се одреди поединечната активност на CYP2C19 со цел да се утврди можната неефективност на клопидогрел.

 Развој и изнес на пазарот 
По тиклопидин (влез на пазарот 1993 година), клопидогрелот беше развиен како негова структурна варијанта од компаниите Sanofi-Aventis и Bristol-Myers Squibb заедно. Тој се разликува од  по тиклопидин во страничен синџир на метил формат. Како први лекови кои го содржат клопидогрел кои се појавија на пазарот се Plavix и Iscover.

Додека Sanofi-Aventis и Bristol-Myers Squibb продаваат клопидогрел во форма на неговата хидроген сулфатна сол во лековите Исковер и Плавикс, генериката содржи други соли (клопидогрел-бесилат, клопидогрел хидрохлорид). Ова не ги нарушува правата на патент. Нема докази за каква било разлика во ефективноста.C. Baumgärtel: Generic clopidogrel – The Medicines Agency’s Perspective.  In: GaBI Journal. Volume 1, Issue 2, 2012, S. 89–91. (PDF; 151 kB).

Sanofi-Aventis, исто така, разви лек кој се состои од фиксна комбинација од 75 mg клопидогрел и 75 или 100 mg ацетилсалицилна киселина, овозможувајќи комбинирана терапија (види индикации) со помош на само една таблета.DuoCover: Produktinformation und Öffentlicher Beurteilungsbericht der Europäischen Arzneimittelagentur, 31. März 2010  (PDF; 317 kB).DuoPlavin: Produktinformation und Öffentlicher Beurteilungsbericht der Europäischen Arzneimittelagentur  (PDF; 72 kB), 31. März 2010.

 Наводи 

Категорија:Антикоагуланси
Категорија:Неопходни лекови според Светската здравствена организација
Категорија:Хепатотоксини
Категорија:Карбоксилатни естри
Категорија:Метилестри