Апиксабан

Апиксабан е лек од групата на антикоагуланси. Апиксабан директно го инактивира факторот Xa, а со тоа и згрутчувањето на крвта. Апиксабан и сличните лекови бетриксабан, едоксабан и ривароксабан се нарекуваат директни инхибитори на фактор Xa. Супстанцијата е развиена во соработка помеѓу компаниите Pfizer и Bristol-Myers Squibb.

Апиксабан е орално активен (на пример, како филм-обложена таблета од 2,5 mg) и беше одобрен во ЕУ во 2011 година под името Eliquis за профилакса на венска тромбоемболија по елективни (планирани, неитни) ортопедски операции.Од 20. декември 2012 година, апиксабан е одобрен во Европската унија и за превенција на исхемичен мозочен удар и системска емболија кај возрасни со невалвуларна атријална фибрилација.Neue Arzneimittel (PDF; 150 kB). Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand 5. März 2013, letzter Abruf 17. September 2013. Во јули 2014 година, апиксабан, исто така, доби одобрение во ЕУ за третман и спречување на повторување на белодробна емболија и длабока венска тромбоза (ДВТ).. Pressemitteilung der Herstellerfirma Bristol-Myers Squibb. Abgerufen am 16. September 2014.

 Фармакологија 
Апиксабан е директен, селективен инхибитор на ензимот фактор Xa кој е вклучен во згрутчувањето на крвта. Се администрира орално.

Апиксабан добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт. Биорасположивоста е 50%.D. Garcia, E. Libby, M. A. Crowther: The new oral anticoagulants. In: Blood, Band 115, Nummer 1, Januar 2010, S. 15–20, doi:10.1182/blood-2009-09-241851, PMID 19880491. (Review). Во црниот дроб, супстанцијата се оксидира до дериват на фенол, при што метаболизмот преку цитохром P450 игра подредена улога. Апиксабан ја достигнува својата максимална концентрација во плазмата по три до четири часа.Jörg Braun: Blut, Blutprodukte und Gerinnungsstörungen. In: Jörg Braun, Roland Preuss (Hrsg.): Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. Auflage. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8, S. 539–579, hier: S. 562 (Apixaban). Елиминацијата се одвива 75% билијарно и 25% бубрежно. Апиксабан има полуживот од околу 9 до 14 часови.

Апиксабан е контраиндициран кај пациенти со хемофилија. Се смета дека потенцијалот за интеракции со други медицински производи е низок.

Андексанет Алфа е рекомбинантен инхибитор на апиксабан.

 Фактори на ризик за појава на крварење 
Во септември 2013 година, производителите на новите орални антикоагуланси (НОАК) апиксабан, дабигатран етексилат и ривароксабан во заедничко информативно писмо, во координација со одговорните власти за лекови, истакнаа дека извештаите за несакани реакции на лекови од клиничките студии и од практиката покажале дека дури и со новите орални антикоагуланси, постои значителен ризик од големи настани на крварење, вклучително и смрт. Со цел да се минимизира ризикот од крварење, лекарите кои ги препишуваат овие лекови мора да го проценат ризикот од крварење за секој пациент поединечно и да ги земат предвид информациите за дозирањето и контраиндикациите, како и предупредувањата и мерките на претпазливост. Заеднички за сите нови орални антикоагуланси се следниве контраиндикации:

 акутно, клинички релевантно крварење
 Лезии или клинички ситуации, кои се сметаат за значаен фактор на ризик за големо крварење
 истовремена употреба на други антикоагуланси како што се хепарини или антагонисти на витамин К (со неколку исклучоци).

Исто така и нарушувањето на бубрежната функција може да биде контраиндикација, иако за трите лекови важат различни препораки.

 Вреднување 
Кај невалвуларна атријална фибрилација (срцево преткоморно треперење од причина која не е срцевиот залисток) и висок ризик од мозочен удар, апиксабан може да биде алтернатива на антагонистите на витамин К (на пр. фенпрокумон) во одредени ситуации, како на пример тешко прилагодување на INR со лекови антагонисти на витамин К, висок ризик од хеморагични мозочни удари или интрацеребрално крварење и нетолеранција, како и контраиндикации или интеракции на антагонисти на витамин К со други задолжителни лекови.

Во мај 2018 година, американската Администрација за храна и лекови (ФДА) ја одобри рекомбинантната белковина андексанет алфа како противотров. Во март 2019 година, европскиот орган за одобрување ЕМА препорача одобрение (трговско име во ЕУ: Ondexxya ) за ЕУ.  Во април 2019 година, Европската комисија даде одобрение за европските земји-членки.Übersicht über Ondexxya und warum es in der EU zugelassen ist (PDF; 120 kB) EMA April 2019, abgerufen am 9. August 2019Ondexxya - andexanet alfa. EMA (englisch) abgerufen am 9. August 2019European Commission Grants Conditional Marketing Authorization for Portola Pharmaceuticals’ Ondexxya™ (andexanet alfa), the First and Only Antidote for the Reversal of Factor Xa Inhibitors , PM Portola vom 26. April 2019, abgerufen am 29. April 2019Beschleunigte Zulassung für Antidot. In: Pharmazeutische Zeitung, 1. März 2019; abgerufen am 9. August 2019

Андексанет алфа е структурно сличен на факторот Ха, но е ензимски неактивен. Се врзува за апиксабан и на тој начин го антагонизира врзувањето на апиксабан со природно настанатиот фактор Xa.thepharmaletter.com Abgerufen am 17. Mai 2018.aerzteblatt.de Abgerufen am 17. Mai 2018.

 Клиничко испитување 
Во повеќе студии се испитани и се испитуваат можностите за примена на лекот. Можни индикации се профилакса на тромбоза по ортопедски операции, профилакса на исхемичен мозочен инфаркт при атријална фибрилација, профилакса на акутен коронарен синдром и профилакса по прележана тромбоза и белодробна емболија.

Следниве студии се во тек или се веќе завршени:

 Завршени студии:
 ADVANCE-1-3 (Apixaban Dose Orally versus Anticoagulation with Enoxaparin, фаза III студии): Во студијата ADVANCE-1 M. R. Lassen, G. E. Raskob, A. Gallus, G. Pineo, D. Chen, R. J. Portman: Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. In: The New England journal of medicine Band 361, Nummer 6, August 2009, S. 594–604, doi:10.1056/NEJMoa0810773. PMID 19657123., профилакса на тромбоза со апиксабан 2×2.5 mg/ден со еноксапарин 2×30 mg/ден (американски режим на дозирање) кај пациенти кои се подложени на операција за целосна замена на коленото. Почеток на терапијата бил околу 12 часа по операција. Целта на студијата беше да се покаже не-инфериорноста на апиксабан, но тоа не се покажа. Еден резултат од студијата покажа појава на значително помалку компликации на крварење за време на терапијата со апиксабан. Студијата ADVANCE-2 M. R. Lassen, G. E. Raskob, A. Gallus, G. Pineo, D. Chen, P. Hornick: Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. In: The Lancet Band 375, Nummer 9717, März 2010, S. 807–815, doi:10.1016/S0140-6736(09)62125-5, PMID 20206776. исто така ја испитуваше ефикасноста на профилаксата на тромбоза по имплантација на протеза на зглобот на коленото. Терапијата со апиксабан започнала 12-24 часа по завршувањето на операцијата, со еноксапарин 12 часа пред операцијата. Се покажа супериорност на апиксабан (2×2.5 mg/ден) во споредба со терапијата со еноксапарин (1 × 40 mg/d). Сличен резултат на студијата беше прикажан во студијата ADVANCE-3 M. R. Lassen, A. Gallus, G. E. Raskob, G. Pineo, D. Chen, L. M. Ramirez: Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. In: The New England journal of medicine Band 363, Nummer 26, Dezember 2010, S. 2487–2498, doi:10.1056/NEJMoa1006885, PMID 21175312. . Овде, беше споредена профилакса на тромбоза кај пациенти со замена на колк. Почетокот на терапијата и дозата беа применети како и во студијата ADVANCE 2. Компликациите на крварење не се јавуваа почесто за време на терапијата со апиксабан.J. Ansell: Warfarin versus new agents: interpreting the data. In: Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program Band 2010, 2010, S. 221–228, doi:10.1182/asheducation-2010.1.221, PMID 21239798.
 APPRAISE-2:APPRAISE Steering Committee and Investigators, JH Alexander, RC Becker, DL Bhatt et al.: Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119:2877–2885, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.832139, PMID 19470889. Во оваа студија, се споредуваше терапијата со апиксабан (2×5 mg по /ден) со плацебо терапија како додаток на монотерапија со ацетилсалицилна киселина или двојна антитромбоцитна терапија со ацетилсалицилна киселина и клопидогрел. Студијата беше прекината предвреме поради значително зголемување на ризикот од крварење за време на терапијата со апиксабан.
 AVERROES S. J. Connolly, J. Eikelboom u. a.: Apixaban in patients with atrial fibrillation. In: The New England journal of medicine, Band 364, Nummer 9, März 2011, S. 806–817, doi:10.1056/NEJMoa1007432, PMID 21309657. (Apixaban Versus ASA to Reduce the Rate of Embolic Stroke, студија фаза III): Во оваа студија, беше споредена терапијата со апиксабан (2×2,5–5 mg p.o./ден) со ацетилсалицилна киселина (1×81–324 mg p.o./ден) кај пациенти со атријална фибрилација кои не биле третирани со антагонисти на витамин К поради различни причини. Беше докажана значајна супериорност на апиксабан во спречувањето на исхемични мозочни удари и други системски емболии со истовремено незначително зголемување на компликациите на крварењето, така што студијата беше рано прекината.
 ARISTOTLE CB Granger, JH Alexander, JJV McMurray et al. for the ARISTOTLE Committees and Investigators: Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. In: N Engl J Med, 2011, 365(11), S. 981–992, PMID 21870978. (Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation, фаза III студија). Во оваа двојно слепа, рандомизирана студија, кај пациентите со атријална фибрилација беше покажана неинфериорност во однос на терапијата со апиксабан (2×5 mg p.o./ден) во споредба со варфарин (целен INR: 2,0-3,0). Крајната точка на студијата беше појава на исхемичен или хеморагичен мозочен удар или системска емболија. По средно следење од 1,8 години, оваа крајна точка беше пријавена со фреквенција од 1,27%/година во групата со апиксабан и со 1,60%/година во групата со варфарин (релативно намалување на ризикот од -21%). Со тоа можеше да се докаже статистички значајна неинфериорност на апиксабан наспроти варфарин. Во суштина беше намалена стапката на хеморагичен мозочен удар, но не и стапката на исхемичен мозочен удар. Апсолутната инциденца на сите компликации на крварење беше намалена за 7,7%, клинички релевантно  големо крварење се појавило со апиксабан за релативени 31% поретко (2.13%/година наспроти 3,09%/година).
 AMPLIFY: Во оваа студија во фаза III, беше споредена терапијата со апиксабан (2×10 mg/ден во тек на 7 дена проследено со 2×5 mg/ден за 6 месеци) со стандардната терапија со еноксапарин проследена со варфарин (премостувачка терапија) кај 5395 пациенти со акутна длабока венска тромбоза и/или акутна белодробна емболија. Од оваа студија се покажа неинфериорност на апиксабан во споредба со конвенционалната терапија. Се појавиле значително помалку крварења.G. Agnelli, H. R. Buller u. a.: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. In: The New England Journal of Medicine, Band 369, Nummer 9, August 2013, S. 799–808, doi:10.1056/NEJMoa1302507, PMID 23808982.

 Контраиндикации 
Во случај на процедури за регионална анестезија блиску до ’рбетниот мозок (спинална анестезија или епидурална анестезија) апиксабан треба да се прекине 26-30 часа претходно и да не се отпочнува повторно најмалку четири до шест часа по процедурата.Wiebke Gogarten, Hugo Van Aken: Perioperative Thromboseprophylaxe – Thrombozytenaggregationshemmer – Bedeutung für die Anästhesie In: AINS – Anästhesiologie · Intensivmedizin · Notfallmedizin · Schmerztherapie, 47, 2012, S. 242–252, doi:10.1055/s-0032-1310414. Апиксабан треба да се прекине најмалку 24 часа пред елективна операција за процедури со низок ризик од крварење. Во случај на интервенции во кои не може да се исклучи висок ризик од крварење или ризикот од крварење е неприфатлив, времето на прекинување на апиксабан пред операција е најмалку 48 часа, што одговара на најмалку четири полуживоти на апиксабан кај луѓе со нормална бубрежна функција. Во случај на бубрежна инсуфициенција, времето може да биде значително подолго.Fachinformation Eliquis.

 Наводи 

Категорија:Анилиди
Категорија:Пиразоли
Категорија:Антикоагуланси
Категорија:Фенолни етри