Сакубитрил

Сакубитрил (исто така: AHU-377 ) — лек кој делува како инхибитор на неприлизин. Во фиксна комбинација со лекот валсартан (трговско име Entresto) покажува позитивни резултати во студиите за одобрување за третман на срцева слабост.

Комбинацијата сакубитрил/валсартан се нарекува уште и ангиотензин рецептор-неприлизин-инхибитор (скратено: АРНИ).

 Фармаколошки својства 
Сакубитрил е пролек кој се претвора во активната состојка сакубитрилат (LBQ657) од страна на ензим од класата естерази со отстранување на етил група. Активната состојка сакубитрилат претставува инхибитор на неприлизин - ензим, неутрална ендопептидаза од групата на металопротеази која разградува бројни ендогени вазоактивни пептиди како што се натриуретските пептиди (пр. атријален натриуретичен пептид АНП), ангиотензин II, брадикинин или адреномедулин. Со инхибиција на деградацијата на овие супстанци, нивната концентрацијата се зголемува и тие делуваат против прекумерната неврохуморална активација која доведува до зголемена вазоконстрикција и задржување на натриум со неприлагодливо срцево ремоделирање.Mariell Jessup: Neprilysin inhibition – a novel therapy for heart failure in: The New England Journal of Medicine, 2014, Band 371, S. 1062–1064, .

Самиот сакубитрил нема директен ефект на намалување на крвниот притисок.

Среднорочните и долгорочните ефекти на сакубитрил сè уште не се доволно истражени. Неприлизин е еден од многуте ензиме кои физиолошки ги разградуваат бета-амилоидите, кои играат важна улога во Алцхајмеровата болест. Според тоа, теоретски несакан ефект би можел да биде акумулацијата на амилоид. Глувците кај кои генот за неприлизин бил исклучен покажале симптоми слични на Алцхајмерова болест. Ова набљудување ја поттикна американската Федерална администрација за храна и лекови (ФДА) да побара од Новартис, производителот на Ентресто (трговско име за комбинацијата сакубитрил/валсартан), да спроведе долгорочно следење на ризикот во рамките на рандомизирана, двојно слепа студија. Резултатите од студијата (наречена PERSPECTIVE) беа презентирани на конгресот на Европската Асоцијација за Кардиологија во август 2022 година. Во студијата, за комбинацијата сакубитрил/валсартан во споредба со валсартан во текот на три години не беа откриени никакви абнормалности што би предизвикале загриженост.

Најчестите несакани ефекти пријавени досега се хипотензија, хиперкалемија и бубрежна дисфункција. Исто така, постои зголемен ризик од ангиоедем, особено при истовремено земање на АКЕ инхибитор. Поради тоа, АКЕ-инхибиторот мора да се прекине најмалку 36 часа пред првиот внес на сакубитрил.

 PARADIGM-HF студија со фиксна комбинација со валсартан 
Двојно слепа, рандомизирана, мултиинституционална клиничка студија наречена PARADIGM-HF, финансирана од фармацевската компанија Novartis мораше да биде прекината по просечно 27 месеци следење бидејќи претходно поставената границата за прекумерно позитивен ефект беше постигната уште за време на редовна рана анализа на податоците.John J. V. McMurray, Milton Packer, Akshay S. Desai, Jianjian Gong, Martin P. Lefkowitz, Adel R. Rizkala, Jean L. Rouleau, Victor C. Shi, Scott D. Solomon, Karl Swedberg, Michael R. Zile, for the PARADIGM-HF Investigators and Committees: Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure in: The New England Journal of Medicine, 2014, Band 371, S. 993–1004; .

Во студијата, фиксната комбинација на сакубитрил и AT1 антагонистот валсартан беше јасно супериорна во однос на АКЕ инхибиторот еналаприл. Третирани беа 8.442 пациенти со умерена до тешка систолна срцева слабост, т.е. со ејекциона фракција од 40% или помалку. Примарната крајна точка на студијата беше смрт од кардиоваскуларни причини или хоспитализација поради срцева слабост. Во моментот на прекин на студијата, примарната крајна точка беше 21,8% за пациентите третирани со сакубитрил/валсартан, додека во контролната група примарната крајна точка изнесуваше 26,5% (HR  0,80). 17,0% починале во верум групата (т.е. групата која го примала лекот кој се испитува), односно 19,8% во контролната група (HR 0,84). Ова значи дека 32 пациенти треба да бидат третирани со сакубитрил/валсартан за да се спречи една смрт од срцева слабост (Number Needed to Treat = 32). Со сакубитрил/валсартан, стапката на прием во болница исто така беше намалена за околу 21%, симптомите на срцева слабост беа намалени и физичките перформанси беа подобрени.

 Наводи 

Категорија:Етилни естри
Категорија:Карбоксилни киселини
Категорија:Карбоксилатни естри