Фондапаринукс

Фондапаринукс (латиница: fondaparinux) е профилактичко и терапевтско средство кое се користи за инхибирање на коагулацијата на крвта и е првиот претставник на сопствената класа на супстанции, селективни инхибитори на факторот Xa.

Фондапаринкукс е синтетички произведен, селективен инхибитор на активираниот фактор X (Xa). Антитромботичната активност на фондапаринукс се должи на селективна инхибиција на факторот Xa со посредство на антитромбин III (AT III). Со селективно врзување за AT III, фондапаринукс ја потенцира (приближно 300 пати) активноста на антитромбин III во инхибирање на факторот Xa . Инхибицијата на факторот Xa доведува до прекин на каскадата за коагулација на крвта и со тоа сеспречува формирањето на тромбин и растот на тромбите.J. M. Walenga, W. P. Jeske, M. M. Samama, F. X. Frapaise, R. L. Bick, J. Fareed: Fondaparinux: a synthetic heparin pentasaccharide as a new antithrombotic agent. In: Expert Opin Investig Drugs. Band 11, Nr. 3, März 2002, S. 397–407. PMID 11866668. doi:10.1517/13543784.11.3.397

Во споредба со стандардниот хепарин (нефракциониран хепарин, UFH) или хепаринот со ниска молекуларна тежина (LMWH), третманот со фондапаринукс делува со поселективна инхибиција на коагулацијата и со помалку несакани ефекти, вклучително и на функцијата на тромбоцитите. Фондапаринукс не се врзува за тромбоцитниот фактор 4 и затоа не може да предизвика тромбоцитопенија индуцирана од хепарин. Хемиски, фондапаринукс се состои од пет јаглехидратни единици од молекулата на хепарин на кои се должи дејството. Фондапаринукс носи дополнително уште една сулфатна група (на првиот шеќер).Lülmann u. a.: Pharmakologie und Toxikologie. 17. Auflage, S. 198.

Фондапаринукс е одобрен за профилакса на тромбоза и белодробна емболија кај пациенти по поголеми ортопедски операции, општа хирургија и интернистички пациенти. Исто така се користи и за третман на длабока венска тромбоза и белодробна емболија, за третман на тромбофлебитис (воспаление на вени) на долните екстремитети и за третман на акутен коронарен синдром ( миокарден инфаркт без ST-подигање (НСТЕМИ) и нестабилна ангина пекторис и трансмурален инфаркт (СТЕМИ)).

Фондапаринукс се користи и за профилакса на тромбоза и антикоагулација на пример кај хепарин-индуцирана тромбоцитопенија тип II (HIT-II).

 Фонапаринукс на пазарот 
Фондапаринукс беше развиен од компанијата Sanofi-Synthélabo. Во рамките на притопувањето на компанијата во Санофи-Авентис, маркетиншките права за супстанцијата мораа да бидат продадени поради антимонополските регулативи и беа стекнати од компанијата GlaxoSmithKline. На 30. септември 2013 година, GlaxoSmithKline ја објави продажбата на своите приватни брендови Arixtra и Fraxiparine на јужноафриканската фармацевтска компанија Aspen Holdings за приближно 835 милиони евра, вклучувајќи ја и нејзината производствена локација во Нотр Дам де Бондвил, Франција.Moneyweb: Acquisition by Aspen of GlaxoSmithKline plc’s Arixtra and Fraxiparine/Fraxodi brands. Abgerufen am 20. Januar 2016. Правата во Кина, Индија и Пакистан се исклучени од глобалниот договор за продажба. Аспен го продаде американскиот бизнис со фондапаринукс на Mylan за 300 милиони американски долари.

 Ефикасност и подносливост 
Во многу обемна програма за клинички развој со повеќе од 40.000 пациенти, клиничката корист од фондапаринукс во споредба со некои претходни режими на третман може да се докаже за значителен број на индикации:

 Се покажа дека фондапаринукс ја намалува инциденцата на венски тромбоемболизам при големи ортопедски и трауматски операции за повеќе од 50% во споредба со еноксапаринот со ниска молекуларна тежина ( LMWH ) за повеќе од 50%, без притоа да се зголеми ризикот од крварење. Супериорност во ефикасноста во споредба со еноксапарин не можеше да се утврди во случај на давање на лекот после оперативна замена на оштетен колк, додека сите други студии за големи ортопедско-хируршки зафати утврдиле подобрено дејство против венски тромбоемболизам.A. G. Turpie, K. A. Bauer, B. I. Eriksson, M. R. Lassen: Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. In: Arch Intern Med. 162(16), 9. September 2002, S. 1833–1840. PMID 12196081.M. R. Lassen, K. A. Bauer, B. I. Eriksson, AG Turpie; European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee: Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. In: The Lancet. 359(9319), 18. Mai 2002, S. 1715–1720. PMID 12049858.A. G. Turpie, K. A. Bauer, B. I. Eriksson, M. R. Lassen; PENTATHALON 2000 Study Steering Committee: Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. In: Lancet. 359(9319), 18. Mai 2002, S. 1721–1726. PMID 12049860.K. A. Bauer, B. I. Eriksson, M. R. Lassen, A. G. Turpie; Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study: Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. In: N Engl J Med. 345(18), 1 Nov 2001, S. 1305–1310. PMID 11794149.B. I. Eriksson, K. A. Bauer, M. R. Lassen, A. G. Turpie; Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study: Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. In: N Engl J Med. 345(18), 1. November 2001, S. 1298–1304. PMID 11794148B. I. Eriksson, M. R. Lassen; PENTasaccharide in HIp-FRActure Surgery Plus Investigators: Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. In: Arch Intern Med. 163(11), 9. Juni 2003, S. 1337–1342. PMID 12796070.
 Дури и кај поголеми општи хируршки интервенции и интернистички пациенти со висок ризик, во некои случаи може да се докаже позитивен однос на придобивка/ризик на фондапаринукс во споредба со претходните стандардни режими. Студиите покажаа дека имало помалку постоперативни случаи со венски тромбоемболизам во споредба со плацебо и во споредба со далтепарин, хепарин со ниска молекуларна тежина. Сепак, се покажала поголема стапка на сериозно крварење со фондапаринукс отколку со споредбената супстанција (далтепарин).G. Agnelli, D. Bergqvist, A. T. Cohen, A. S. Gallus, M. Gent; PEGASUS investigators: Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. In: Br J Surg. 92(10), Oct 2005, S. 1212–1220. PMID 16175516.A. T. Cohen, B. L. Davidson, A. S. Gallus, M. R. Lassen, M. H. Prins, W. Tomkowski, A. G. Turpie, J. F. Egberts, A. W. Lensing; ARTEMIS Investigators: Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. In: BMJ. 332(7537), 11. Februar 2006, S. 325–329. Epub 2006 Jan 26. PMID 16439370.
 Во третманот на длабока венска тромбоза (флеботромбоза) и белодробна емболија, администрацијата на фондапаринукс еднаш дневно се покажала како ефикасна и во некои случаи исто толку добро толерирана како и администрацијата на LMWH двапати дневно или интравенската администрација на нефракциониран хепарин (UFH) со дозирање прилагодено на дијагностички одредената aPTT вредност (време на активиран парцијален тромбопластин).  Двете студии беа дизајнирани за неинфериорност и можеа ја потвдрат неинфериорноста кај спречувањето на длабока венска тромбоза. Фондапаринукс имаше малку помала стапка на тешко крварење од еноксапарин, но беше лесно инфериорен во стапката на тешко крварење во однос на нефракционираниот хепраин. Во оваа студија забележана е малку зголемена смртност кај пациентите третирани со фондапаринукс, во однос на групата пациенти третирана со еноксапарин.H. R. Büller, B. L. Davidson, H. Decousus, A. Gallus, M. Gent, F. Piovella, M. H. Prins, G. Raskob, A. E. van den Berg-Segers, R. Cariou, O. Leeuwenkamp, A. W. Lensing; Matisse Investigators: Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. In: N Engl J Med. 349(18), 30. Oktober 2003, S. 1695–1702. PMID 14585937.H. R. Büller, B. L. Davidson, H. Decousus, A. Gallus, M. Gent, F. Piovella, M. H. Prins, G. Raskob, A. E. Segers, R. Cariou, O. Leeuwenkamp, A. W. Lensing; Matisse Investigators: Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. In: Ann Intern Med. 140(11), 1. Juni 2004, S. 867–173. PMID 15172900.
 Во две многу големи студии (OASIS 5 и OASIS 6) со повеќе од 30.000 пациенти во третман на акутни коронарни синдроми, фондапаринукс покажа значително подобар профил на подносливост во споредба со претходните тераписки режими со LMWH или UFH. Подобрена ефикасност се поажа само во споредба со плацебо и во споредба на третман со нефракциониран хепарин; споредбата со еноксапарин покажа споредлива ефикасност. Севкупно, во двете студии е откриено значително намалување на смртноста од сите причини.S. Yusuf, S. R. Mehta, S. Chrolavicius, R. Afzal, J. Pogue, C. B. Granger, A. Budaj, R. J. Peters, J. P. Bassand, L. Wallentin, C. Joyner, K. A. Fox, Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators: Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. In: N Engl J Med. 354(14), 6. April 2006, S. 1464–1476. Epub 2006 Mar 14. PMID 16537663.S. Yusuf, S. R. Mehta, S. Chrolavicius, R. Afzal, J. Pogue, C. B. Granger, A. Budaj, R. J. Peters, J. P. Bassand, L. Wallentin, C. Joyner, K. A. Fox; OASIS-6 Trial Group: Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. In: JAMA. 295(13), 5. April 2006, S. 1519–1530. Epub 14. März 200. PMID 16537725.

Во една ретроспективна студија со повеќе од 144.000 пациенти кои морале да подлежат на голема ортопедска операција се покажало  дека со профилаксата со фондапаринукс наместо LMWH (еноксапарин или далтепарин) или UFH, инциденцата на клинички манифестни тромбоемболии и индиденцата на вкупната смртност можеле значително да се намалат во секојдневната клиничка пракса.A. F. Shorr, L. M. Kwong, M. Sarnes, L. Happe, E. Farrelly, N. Mody-Patel: Venous thromboembolism after orthopedic surgery: implications of the choice for prophylaxis. In: Thromb Res. 121(1), 2007, S. 17–24. Epub, 20. April 200. PMID 17449088. Валидноста на ретроспективните студии за контрола на случаи со користење податоци на пациенти, иако ограничена, ги поддржува резултатите од претходните клинички студии дека за одредени индикации употребата на фондапаринукс може да биде корисна.

 Несакани ефекти 

 Како и со било која антикоагулација, во некои случаи може да дојде до тешко крварење.Fachinformation Arixtra, März 2008. Не постои класичен антидот за фондапаринукс. Во случај на крварење, може да се даде рекомбинантен активиран фактор VII (NovoSeven ®) за да се запре крварењето, но клиничкото искуство кај пациенти е многу ограничено. Во случај на процедури за регионална анестезија блиску до ’рбетниот мозок ( спинална анестезија или епидурална анестезија ), фондапаринукс треба да се прекине 36 до 42 часа претходно и да не се смее повторно да се даде најмалку шест до дванаесет часа по процедурата.Wiebke Gogarten, Hugo Van Aken: Perioperative Thromboseprophylaxe - Thrombozytenaggregationshemmer - Bedeutung für die Anästhesie In: AINS - Anästhesiologie · Intensivmedizin · Notfallmedizin · Schmerztherapie. 47, 2012, S. 242–252, doi:10.1055/s-0032-1310414.S. A. Kozek-Langenecker, D. Fries, M. Gütl, N. Hofmann, P. Innerhofer, W. Kneifl, L. Neuner, P. Perger,T. Pernerstorfer, G. Pfanner u. a.: Lokoregionalanästhesien unter gerinnungshemmender Medikation. Empfehlungen der Arbeitsgruppe Perioperative Gerinnung (AGPG) der Österreichischen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (ÖGARI). In: Der Aneasthesist. Volume 54, Nr. 5 (2005), S. 476–484, doi:10.1007/s00101-005-0827-0.
 Реакцијата слична на тромбоцитопенија индуцирана од хепарин (HIT тип II) беше опишана во New England Journal of Medicine во 2007 година. Авторот (T. Warkentin) доаѓа до заклучок дека фондапаринукс може да биде можен предизвикувачки фактор на HIT.T. E. Warkentin, B. T. Maurer, R. H. Aster: Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. In: N Engl J Med. 356(25), 21. Jun 2007, S. 2653–2655. PMID 17582083 (ohne Abstract). Сепак, најновите имунолошки студии ја побиваат оваа теорија, бидејќи фондапаринукс не покажува никаква вкрстена реактивност на HIT-II серумите.I. Elalamy, C. Lecrubier, C. Potevin u. a.: Absence of in vitro cross-reaction of pentasaccharide with the plasma heparin-dependent factor of twenty-five patients with heparin-associated thrombocytopenia. In: Thromb. Haemost. 74, 1995, S. 1384–1385.
 Кај профилаксата на длабока венска тромбоза со фондапаринукс, се јавува тромбоцитопенија исто толку често како и со нефракциониран или нискомолекуларен хепарин (да не се помеша со тромбоцитопенија индуцирана од хепарин).

 Елиминација 
Фондапаринукс се елиминира непроменет преку бубрезите.

 Кај пациенти со ренална инсуфициенција (клиренс на креатинин 20-50 ml/min), дозата на фондапаринукс треба да се намали на 1,5 mg.
 Фондапаринукс е контраиндициран кај пациенти со бубрежна инсуфициенција (клиренс на креатинин < 20 ml/min).

 Наводи 

Категорија:Хепарини
Категорија:Сулфамати