Kombinuota malono ir metilmalono acidurija

Kombinuota malono ir metilmalono acidurija (, CMAMMA), dar vadinama kombinuota malono ir metilmalono acidemija, – paveldima medžiagų apykaitos liga, kuriai yra būdingi padidėję malono rūgšties ir metilmalono rūgšties kiekiai.de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), „A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA“, JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364 Kai kurie mokslininkai yra iškėlę hipotezę, kad CMAMMA gali būti viena iš labiausiai paplitusių metilmalono acidemijos formų ir galbūt viena iš labiausiai paplitusių, įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų.NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O’Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). „Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria“. Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779 Dėl savo reto diagnozavimo, ji dažnai lieka nepastebėta.Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). „Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program“. The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133

 Simptomai ir požymiai 
CMAMMA klinikiniai fenotipai yra labai nevienodi ir varijuoja nuo besimptomių, lengvų iki sunkių simptomų.Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). „Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients“. Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296–2360. PMC 8658908. PMID 34900860Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). „Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype“. Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126 Pagrindinė patologinė fiziologija dar nėra išaiškinta.Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). „The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476 Literatūroje aprašomi šie simptomai:

 metabolinė acidozėLevtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). „Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O’Brien, W. E. (1998). „Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595
 koma
 hipoglikemija
 traukuliai
 virškinamojo trakto ligos
 raidos atsilikimai
 kalbos sutrikimai
 sulėtėjęs vystymasis (ūgio ir svorio)
 psichikos ligos
 atminties sutrikimai
 kognityvinių funkcijų sutrikimas
 encefalopatija
 kardiomiopatija
 dismorfiniai bruožai

Pirmiesiems simptomams pasireiškus vaikystėje, labiau tikėtina, kad tai bus tarpiniai medžiagų apykaitos sutrikimai, o suaugusiesiems paprastai tai pasireiškia neurologiniais simptomais.

 Priežastys 
CMAMMA pagal priežastingumą galima suskirstyti į du atskirus paveldimus sutrikimus: vienas iš jų yra mitochondrijų fermento acil-CoA sintezės 3 šeimos nario trūkumas, užkoduotas ACSF3 geno (OMIM#614265); kitas sutrikimas yra malonil-CoA dekarboksilazės fermento trūkumas, užkoduotas MLYCD geno (OMIM#248360).Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). „Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis“. Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc. M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720

 Diagnozė 
Manoma, kad CMAMMA yra nepakankamai atpažįstama liga, nes klinikinių simptomų spektras labai platus, o naujagimių patikros programos dažniausiai neįtraukiamos.

 Naujagimių patikros programos 
Kadangi dėl ACSF3 atsiradusios CMAMMA nesikaupia metilmalonil-CoA, malonil-CoA ar propionil-CoA, taip pat nepastebima acilkarnitino profilio pakitimų, CMAMMA neaptinkama pagal standartines kraujo naujagimių patikros programas.

Išskirtinis atvejis yra Kvebeko provincija, kurioje, be kraujo tyrimo, 21 dieną po gimimo taip pat tiriamas šlapimas pagal Kvebeko naujagimių kraujo ir šlapimo patikros programą. Dėl to Kvebeko provincija yra įdomi CMAMMA tyrimams, nes atstovauja vienintelę pacientų grupę pasaulyje, kurioje nėra atrankos šališkumo.

 Malono rūgšties ir metilmalono rūgšties santykis 
Apskaičiavus malono rūgšties ir metilmalono rūgšties santykį plazmoje, CMAMMA galima aiškiai atskirti nuo klasikinės metilmalono acidemijos. Tai pasakytina ir apie vitamino B12 atsaką turinčius, ir į metilmaloninę acidemiją nereaguojančius asmenis. Šiam santykiui apskaičiuoti netinka naudoti malono rūgšties ir metilmalono rūgšties vertės iš šlapimo.

Esant CMAMMA dėl ACSF3, metilmaloninės rūgšties kiekis viršija maloninės rūgšties kiekį. Priešingai, CMAMMA dėl malonil-CoA dekarboksilazės trūkumo atveju yra atvirkščiai.

 Genetiniai tyrimai 
CMAMMA galima diagnozuoti atlikus ACSF3 ir MLYCD genų analizę. Išplėstas nešiotojų tikrinimas vaisingumo gydymo metu taip pat gali nustatyti ACSF3 geno mutacijų nešiotojus.Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). „Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria“. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768

 Šaltiniai 

Kategorija:Medžiagų apykaitos sutrikimai
Kategorija:Genetiniai sutrikimai