Mielodisplastiniai sindromai

Mielodisplastiniai sindromai (MDS), arba mielodisplaziniai sindromai (vienaskaita mielodisplastinis sindromas) – didelė grupė kraujo ligų, kurioms būdinga dėl kamieninių kraujo ląstelių kaulų čiulpuose sutrikusi kraujodara, pasireiškianti anemija ir kitų kraujo ląstelių skaičiaus pakitimais, dažniausiai sumažėjimu (vadinamosiomis citopenijomis) bei padidėjusia rizika išsivystyti ūminei mielogeninei leukemijai.

 Epidemiologija 
MDS yra viena dažniausių kraujo ligų, sergamumas siekia 4–5/100 000 žmonių per metus.Neukirchen et al. Incidence and prevalence of myelodysplastic syndromes: data from the Düsseldorf MDS-registry. Leuk Res 35: 1591–1596, 2011http://www.lrjournal.com/article/S0145-2126%2811%2900272-4/abstract Tai vyresnio amžiaus žmonių liga, beveik visada diagnozuojama vyresniame nei 60 metų amžiuje. Sergamumas mielodisplastiniais sindromais tarp 70-mečių pasiekia 30/100 000 per metus, o ligonių amžiaus mediana yra 75 metai.

 Priežastys 
Chemoterapija ir radioterapija gali būti ligos priežastis iki 10% ligonių, kitiems priežastis nenustatoma. Yra duomenų, kad riziką susirgti padidina benzolas ir rūkymas.

 Patogenezė 
Manoma, kad MDS išsivysto dėl mutacijų kamieninėse kraujo ląstelėse kaulų čiulpuose. Mutacijas turinčioms ląstelėms aktyviai dauginantis jų skaičius didėja, būdinga labai suaktyvėjusi apoptozė. Dėl greitos proliferacijos mutacijų skaičius toliau didėja ir palaipsniui gali išsivystyti ūminė mielogeninė leukemija. Dėl sutrikusio kraujo ląstelių brendimo sumažėja normalių ląstelių skaičius kraujyje, dėl ko pasireiškia anemija, trombocitopenija, leukopenija ir joms būdingos komplikacijos.

 Klasifikacija 

 MDS rūšys 
Pagal WHO 2008 metų rekomendacijas MDS skirstomi į 8 pagrindines grupesSwerdlow et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 4th edition, IARC, Lyon 2008., kai kurie dar smulkiau skirstomi į pogrupius. Lentelėje pateikiamos visos mielodisplastinių sindromų formos ir jiems būdingi pakitimai periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose. Skliausteliuose pateikiami tarptautinėje ir medicininėje literatūroje naudojami šių ligų sutrumpinimai. Ląstelių displazija MDS klasifikacijoje apibrėžiama kaip daugiau nei 10% atitinkamos eilės ląstelių, turinčių displazijai būdingus pakitimus.
 Mielodisplastinis sindromas  Kraujas  Kaulų čiulpai Refrakterinė citopenija su vienos eilės displazija
Refrakterinė anemija (RA)
Refrakterinė neutropenija (RN)
Refrakterinė trombocitopenija (RT) <1% blastų, anemija, 
arba neutropenija, 
arba trombocitopenija  <5% blastų,
izoliuota diseritropoezė, disgranulopoezė, diseritropoezė, mažiau kaip 15% žiedinių sideroblastų Refrakterinė anemija su žiediniais sideroblastais (RARS)  Anemija, <1% blastų  Tik diseritropoezė, <5% blastų, <15% žiedinių sideroblastų Refrakterinė citopenija su kelių eilių displazija (RCMD)  Kelių ląstelių eilių citopenija, <1% blastų, nėra Auer lazdelių, monocitų skaičius <1x109/L  Displazijos požymiai visų eilių arba mažiausiai dviejų eilių ląstelėse, nėra Auer lazdelių, >15% žiedinių sideroblastų RCMD su žiediniais sideroblastais (RCMD-RS)  Kaip RCMD  Kaip RCMD, tik >15% žiedinių sideroblastų Refrakterinė anemija su blastų pertekliumi – 1 (RAEB-1)  Citopenija, <5% blastų, nėra Auer lazdelių, monocitų skaičius <1x109/L  Vienos ar kelių eilių displazija, blastų skaičius 5–9%, nėra Auer lazdelių Refrakterinė anemija su blastų pertekliumi – 2 (RAEB-2)  Citopenija, 5–19% blastų, gali būti Auer lazdelės, monocitų skaičius <1x109/L  Vienos ar kelių eilių displazija, blastų skaičius 10–19%, gali būti Auer lazdelių MDS, kitaip neklasifikuojamas  Citopenija, blastų <1%, nėra Auer lazdelių  Vienos eilės displazija, blastų <5%, nėra Auer lazdelių MDS su izoliuota 5q delecija (5q-)  Anemija, trombocitų skaičius normalus arba padidėjęs  Megakariocitai pavieniais apvaliais branduoliais, blastų <5%, izoliuota 5q delecija, nėra Auer lazdelių.

 Simptomai 
Dažniausiai šios ligos pasireiškia anemijos simptomais: ligonius vargina silpnumas, nuovargis, blogas fizinio krūvio toleravimas. Rečiau pasitaiko polinkis kraujavimui, padažnėjusios infekcijos. Dažnai liga nustatoma atsitiktinai, atlikus kraujo tyrimą dėl kitų priežasčių. Kai kuriems ligoniams būdinga splenomegalija, hepatomegalija.

 Diagnostika 
Liga diagnozuojama atlikus bendrą kraujo tyrimą, kuriame nustatomas vienos ar kelių kraujo ląstelių rūšių skaičiaus sumažėjimas. Diagnostikai būtina kaulų čiulpų punkcija ir biopsija bei citologinis ir histologinis ištyrimas nustatant displazijos požymius, blastų skaičių, nudažius geležiai specifiniu metodu suskaičiuojamas žiedinių sideroblastų skaičius. MDS yra atmetimo diagnozė, kadangi kaulų čiulpuose stebimi displastiniai pakitimai būdingi ir daugeliui kitų kraujo ligų, pavyzdžiui, vitamino B12 trūkumui. Dėl šios priežasties reikalingi papildomi tyrimai.

 Periferinis kraujas 
 Bendras kraujo tyrimas, retikulocitų skaičius
 Laktatdehidrogenazė, geležies apykaitos parametrai: feritinas, tirpus transferino receptorius
 Eritropoetinas
 Vitaminas B12, folinė rūgštis

 Kaulų čiulpai 
 Citologinis tyrimas, geležies dažymas
 Histologinis tyrimas
 Citogenetinis tyrimas, chromosomų aberacijų analizė
 Tėkmės citometrija, imunofenotipavimas
 Molekuliniai genetiniai tyrimai: JAK2 mutacija, TET2, RUNX-1, TP53 ir kt.

 Diferencinė diagnozė 
 Toksinis ar vaistų sukeltas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas: ypač dėl nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, švino, etilo alkoholio poveikio
 Aplastinė anemija, izoliuota aplastinė anemija
 Kaulų čiulpų reakcija į kitą ligą: ŽIV infekcija, sepsis, hepatitas, tuberkuliozė, autoimuninės ligos
 Paroksizminė naktinė hemoglobinurija
 Imuninės kilmės trombocitopenija
 Megaloblastinė anemija
 Hipersplenizmas
 Mieloproliferacinės neoplazijos (MPN)
 Mielodisplastinės/mieloproliferacinės ligos
 Plaukuotųjų ląstelių leukemija
 Ūminė leukemija
 Įgimtos diseritropoetinės anemijos

 Prognozė ir jos įvertinimas 
Dažniausia mirties priežastis yra ligos progresavimas ir virtimas ūmine mielogenine leukemija. Greta ligonio amžiaus ir kitų ligų svarbiausi prognostiniai parametrai yra blastų skaičius kaulų čiulpuose, citogenetiniai MDS ypatumai, transfuzijų poreikis, laktatdehidrogenazės koncentracija. Plačiausiai naudojamos trys prognostinio klasifikavimo sistemos: IPSS, IPSS-R ir WPSS.

 IPSS 
Ši istoriškai pirmoji klasifikavimo sistema skirsto MDS į 4 skirtingos rizikos grupes. Pagal 3 parametrus pacientas ir jo rodikliai įvertinami skirtinga taškų suma, kuri nulemia rizikos grupęGreenberg et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89:2079-2088, 1997..
 Taškų skaičius  0  0,5  1  1,5  2 Blastai kaulų čiulpuose, % <5  5–10 –  11–20  21–30 Kariotipas Geras Vidutinis  Blogas  –  – Citopenijų skaičius 0–1  2–3  –  –  –
KariotipasGerming et al. Refinement of the international prognostic scoring system (IPSS) by including LDH as an additional prognostic variable to improve risk assessment in patients with primary myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia 19:2223-2231, 2005. http://www.nature.com/leu/journal/v19/n12/full/2403963a.html :
 Geras: be pakitimų, -y, del(5q), del(20q)
 Blogas: kompleksinės chromosomų aberacijos (>2), 7-os chromosomos aberacijos
 Vidutinis: visi kiti, nepriskiriami blogo ir gero kariotipo grupėms.
Rizikos apskaičiavimas:
 Maža rizika (): 0 taškų
 Vidutinė rizika-1 (): 0,5–1 taškas
 Vidutinė rizika-2 (): 1,5–2 taškai
 Didelė rizika (): >2,5 taškų

 IPSS-R 
IPSS-R yra išplėsta IPSS klasifikacija, kurioje tiksliau klasifikuojama citopenija ir suteikiama daugiau reikšmės kariotipui (chromosomų pakitimams). IPSS-R išskiria 5 rizikos grupes.
 Taškų skaičius  0  0,5  1  1,5  2  3  4 Kariotipas  A  –  B  –  C  D  E Blastai kaulų čiulpuose, %  <3  –  3–4  –  5–10  –  >10 Hemoglobinas, g/dL >10  –  8–10  <8  –  –  – Trombocitų skaičius, /nL  >99  50–99  <50 –  –  –  – Neutrofilų skaičius, /nL  >799  <800  –  –  –  –  –
Kariotipas:
 A – labai geras: -Y; del(11q)
 B – geras: normalus, be pakitimų; del(5q); del(12p); del(20q); dvigubas klonas su del(5q)
 C – vidutinis: del(7q); +8; +19; i(17q); kiti dvigubi ar pavieniai kloniniai pokyčiai
 D – blogas: -7; inv(3)/t(3q)/del(3q); dvigubas klonas su -7/del(7q); kompleksinis kariotipas su 3 aberacijomis
 E – labai blogas: daugiau negu 3 aberacijos
Rizikos apskaičiavimas:
 Labai maža rizika (): >2 taškai
 Maža rizika (): 2–3 taškai
 Vidutinė rizika-1 (): 3,5–4,5 taškai
 Vidutinė rizika-2 (): 5–6 taškai
 Didelė rizika (): >6 taškai

 Gydymas 
Mielodisplastiniai sindromai gydomi pagal jų riziką. Mažos rizikos ligoniai paprastai gydomi mažinant ligos simptomus kraujo transfuzijomis, vaistais, siekiant pagerinti ligonio gyvenimo kokybę. Didelės rizikos mielodisplastiniams sindromams vienas pagrindinių gydymo tikslų yra išvengti ligos progresavimo ir virsmo ūmine mielogenine leukemija, kadangi ši komplikacija daugeliui pacientų baigiasi mirtimi.

 Mažos rizikos MDS 
Mažos rizikos mielodisplastiniams sindromams priskiriami IPSS mažos rizikos ir IPSS vidutinės rizikos-1 susirgimai. Gydymo pagrindas šioje situacijoje yra aktyvus stebėjimas ir gydymo skyrimas orientuojantis į ligonio simptomus.
 Aktyvus stebėjimas neskiriant gydymo taikomas tuomet, kai pakitimai kraujyje nėra labai išreikšti. Pagrindinė priežastis pradėti gydymą paprastai yra didėjanti anemija.
 Kraujo komponentų transfuzijos yra pagrindinis simptominio gydymo metodas. Esant anemijai perpilama eritrocitų masė, esant trombocitopenijai ir kraujavimui skiriami trombocitai. Dėl neutropenijos padažnėjus infekcijoms gali būti skiriami antibiotikai, nors profilaktika antibiotikais nerekomenduojama. Būtina atsižvelgti į skiepijimų rekomendacijas ir jų laikytis.
 Dėl dažnai atliekamų kraujo transfuzijų MDS sergantys pacientai gauna daug geležies, todėl per keletą mėnesių ar metų išsivysto hemochromatozė. Tyrimai rodo, kad gydymas geležį surišančiais medikamentais (chelatoriais) pacientai išgyvena ilgiauNolte et al. Results from a 1-year, open-label, single arm, multi-center trial evaluating the efficacy and safety of oral Deferasirox in patients diagnosed with low and int-1 risk myelodysplastic syndrome (MDS) and transfusion-dependent iron overload. Ann Hematol 92:191-198, 2013. http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00277-012-1594-z Manoma, kad sumažėjęs geležies kiekis teigiamai veikia hemopoezę ir susilpnina deguonies radikalų kenksmingą poveikį kaulų čiulpų ląstelėms.
 Granulocitų kolonijas stimuliuojantys faktoriai gali būti skiriami esant mažam granulocitų skaičiui ir dažnoms infekcijoms. Tyrimų, kurie rodytų padidėjusį ligonių išgyvenamumą skiriant šį gydymą, nėra.
 Kadangi pagrindinis simptomas dažniausiai yra anemija, gali būti skiriamas eritropoetinas, jis 20–25% ligonių padeda išvengti kraujo transfuzijų. Kombinuojant eritropoetiną ir granulocitų kolonijas stimuliuojančius faktorius efektas dažnai būna geresnis, negu skiriant šiuos vaistus po vienąGreenberg et al: Treatment of myelodysplastic syndrome patients with erythropoietin with or without granulocyte colony-stimulating factor: results of a prospective randomized phase 3 trial by the Eastern Cooperative Oncology Group (E1996). Blood 114:2393-2400, 2009. . Eritropoetinas efektyviausiai veikia ligoniams, kuriems nustatoma maža jo koncentracija kraujyje (<500 IE/ml).
 Esant trombocitopenijai gali būti skiriami trombopoetino agonistai eltrombopagas ir romiplostimas.
 Yra duomenų apie valproinės rūgšties efektyvumąKuendgen et al. Valproic acid for the treatment of myeloid malignancies. Cancer 110:943-954, 2007. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.22891/abstract;jsessionid=CAC528E397DA0F12F6EB260B3F544B7C.f02t03.
 Imunomoduliuojantys vaistai – imidai – efektyvūs gydant MDS su 5 chromosomos delecija del(5q). Skiriant lenalidomidą gaunamas atsakas 60–70% ligonių, jiems nebereikia transfuzijųList et al. Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. N Engl J Med 355:1456-1465, 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=17021321. Lenalidomidas efektyvus ir ligoniams, neturintiems 5 chromosomos mutacijų, tačiau atsakas šioje grupėje kur kas mažesnis ir siekia 25–40%Raza et al: Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood 111:86-93, 2008. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/1/86.
 Imunosupresiniai preparatai efektyvūs nedidelei daliai ligonių, kuriems nustatyti hipoceliuliniai kaulų čiulpai (sumažėjęs ląstelių skaičius), maža ligos rizika ir nedidelis transfuzijų poreikis. Gali būti skiriamas ciklosporinas, antitimocitinis globulinasPassweg et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care-SAKK 33/99. J Clin Oncol 29:303-309, 2011. http://jco.ascopubs.org/content/29/3/303, atsakas pasiekiamas iki 30% ligonių, jiems tampa nebereikalingos transfuzijos. Šis gydymas gana agresyvus, turi daug nepageidaujamų poveikių, todėl turėtų būti skiriamas atsargiai ir tinkamai atrinktiems ligoniams.

 Didelės rizikos MDS 
Didelės rizikos mielodisplastiniams sindromams priskiriami IPSS vidutinės rizikos-2 ir didelės rizikos susirgimai. Gydymo tikslas yra išvengti arba atitolinti progresavimą iki ūminės mielogeninės leukemijos.
 Esant gerai paciento būklei, jaunesniam amžiui galima skirti intensyvią chemoterapiją (ūminės mielogeninės leukemijos gydymo schemą) ir kamieninių kraujo ląstelių transplantaciją, tačiau toks gydymas turėtų būti skiriamas klinikinių tyrimų forma. Alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija yra vienintelis šiuo metu žinomas būdas išgydyti MDS.
 Azacitidinas ir decitabinas yra vaistai, kurių veikimas pagrįstas tiesioginiu citotoksiniu poveikiu ir DNR metilinimo slopinimu. Jie didelės rizikos MDS yra efektyvesni už kitus gydymo metodus ir prailgina ligonių išgyvenamumą 6–9 mėnesiais.Fenaux et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 10:223-232, 2009. http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045%2809%2970003-8/fulltext Abiejų preparatų poveiksi nėra greitas. rezultatai paprastai pastebimi ne anksčiau nei po keleto mėnesių.
 Neintensyvi chemoterapija yra bene seniausiai taikomas gydymo metodas. Skiriamas citarabinas arba melfalanas nedidelėmis dozėmis, šie vaistai skirtini kaip gelbstintis simptominis gydymas nesant atsako į gydymą kitais efektyvesniais preparatais.

 Šaltiniai 

Kategorija:Kraujo ligos
Kategorija:Onkologinės ligos