Folikulinė limfoma

Folikulinė limfoma (Brilio–Simerso liga, centrocitinė-centroblastinė limfoma) – dažniausiai pasitaikanti neagresyvi (indolentinė) ne Hodžkino limfoma – piktybinė limfinės sistemos B ląstelių liga, kuriai būdingas folikulinis augimo tipas.

 Epidemiologija 
Dažniausia indolentinė, neagresyvios eigos ne Hodžkino limfoma, sudaranti 20-35% visų ne Hodžkino limfomų. Dažniausiai ja susergama 60–65 metų amžiaus, tačiau liga pasitaiko ir kur kas jaunesniame, ir vyresniame amžiuje.

 Priežastys 
Nežinomos, epidemiologiniuose tyrimuose nustatyta padidėjusi rizika susirgti po ekspozicijos benzolui. Patvirtintas rizikos faktorius yra rūkymas.

 Klasifikacija 

 Histologinės formos ir laipsniai 
Folikulinei limfomai, kaip ir pats pavadinimas sako, yra būdingas folikulinis augimo tipas – limfomos ląstelės auga į normalius limfinio mazgo folikulus panašiais mazgeliais, tarp kurių difuziškai išsimėčiusios kitos ląstelės. Pagal tai folikulinė limfoma skirstoma į 4 histologiškai skirtingus tipusFuchs et al. Manual Haematologie, 2013, Nora-Verlag 2013:
 Folikulinis tipas (>75% folikulų)
 Folikulinis ir difuzinis tipas (25–75% folikulų)
 Minimaliai folikulų turintis tipas (<25% folikulų)
 Difuzinis tipas (nėra folikulų)
Blastinių ląstelių skaičius limfomos audinyje svarbus ligos prognozei. WHO klasifikacija išskiria tokius folikulinės limfomos laipsnius pagal centroblastų skaičių:
 Laipsnis  Centroblastų skaičius didelio padidinimo mikroskopiniame lauke 1 laipsnis  0-5 2 laipsnis  6-15 3 laipsnis  >15   3a  randami centrocitai   3b  nerandama centrocitų
Svarbu atskirti 1–2 laipsnį nuo 3a ir 3b. 3b laipsnio folikulinė limfoma priskiriama agresyvioms limfomoms ir turi būti gydoma kaip difuzinė didelių B ląstelių limfoma. Tarp 1–2 ir 3a laipsnio ligonių stebima 3% rizika per metus transformuotis į difuzinę didelių B ląstelių limfomą, kuri per ligos 10 metų sudaro kumuliacinę 30% riziką.

 Stadijos 
Stadija nustatoma pagal Ann-Arbor klasifikaciją.

 Citogenetika 
Beveik visais atvejais nustatoma translokacija t(14:18)(q32;q21) su bcl-2 persitvarkymu. Šis pakitimas, nors ir būdingas, tačiau nėra specifinis.

 Simptomai 
Dėl lėtos ir neagresyvios eigos liga dažniausiai diagnozuojama jau pažengusioje stadijoje. Folikulinei limfomai būdinga:
 Limfinių mazgų pažeidimas: dažniausiai neskausmingi, lėtai augantys limfiniai mazgai
 B simptomai
 Dėl kaulų čiulpų pažeidimo dažnai ligoniai skundžiasi anemijos simptomais, trombocitopenija su polinkiu kraujavimui, neutropenija ir dažnos infekcijos
 Ekstranodalinės (ne limfiniuose mazguose) folikulinės limfomos formos yra retos, tačiau pasitaiko, gali būti pažeidžiamas virškinimo traktas, kvėpavimo ir kiti organai.
Iki 35% pacientų liga virsta agresyvia difuzine didelių B ląstelių tipo limfoma (maždaug 3% per metus), šis procesas vadinamas histologine transformacija, jo nereikia supainioti su Richterio sindromu lėtinės limfoleukemijos atveju.

 Diagnostika 
 Anamnezė (B simptomai) ir klinikinis ligonio ištyrimas
 Bendras kraujo tyrimas, mikroskopija, retikulocitų skaičius
 Baltymų eletroforezė
 Kepenų ir inkstų funkcijos rodikliai
 Laktatdehidrogenazė (nustatoma padidėjusi mažiau nei 1/3 ligonių), beta-2 mikroglobulinas
 Imunoglobulinai, imunofiksacija kraujo serume
 Tėkmės citometrija, jei įtariamos limfomos ląstelės kraujyje
 Kaulų čiulpų aspiracinė punkcija ir biopsija, citologinis ir histologinis ištyrimas (pažeidimas nustatomas beveik 1/2 ligonių)
 Citogenetinis tyrimas nustatant t(14;18), ypač siekiant atskirti nuo kitų ne Hodžkino limfomų
 Kaklo, krūtinės, pilvo ir dubens organų kompiuterinė tomografija

 Gydymas 

 Neišplitusi liga 
I ir II stadijos folikulinė limfoma efektyviai gydoma radioterapija, skiriamas švitinimas mažiausiai 30 grėjų sumine doze. Šitaip pasiekiama ilgalaikė remisija, o nemažą dalį ligonių pavyksta išgydyti (po 10 metų 85% I stadijai ir 35% II stadijai).

 Išplitusi liga 
Esant III ir IV ligos stadijai šiuo metu žinomais metodais folikulinės limfomos išgydyti neįmanoma. Išimtis yra III stadija be rizikos faktorių (mažiau nei 6 pažeisti limfinių mazgų regionai, <5 cm ligos masė, nėra išreikšto tarpuplaučio pažeidimo), šiuo atveju gydymui galima skirti radioterapiją.

Kitais atvejais skiriamas sisteminis gydymas chemoterapija ir imunoterapija. Nesant ligos simptomų galima strategija „stebėti ir laukti“, kadangi anksti pradėtas gydymas nepagerina pacientų išgyvenamumo.

NHL-1-2003 tyrimo rezultatai parodė, kad pirmos eilės gydymui imunoterapija rituksimabu ir chemoterapija bendamustinu yra efektyvesnė už R-CHOP kombinaciją, todėl R-B tampa nauju gydymo standartu Rummel et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. Epub 2013 Feb 20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23433739.
Kaip alternatyvą galima skirti R-CHOP (rituksimabą su ciklofosfamidu, vinkristinu, prednizolonu) protokolą, R-MCP (mitoksantroną, chlorambucilą ir prednizoloną). Esant leukeminei eigai (nustačius limfomos ląsteles kraujyje) skiriamas rituksimabas su fludarabinu.

Pasiekus ligos atsaką į pirmos eilės gydymą reikia skirti palaikomąjį gydymą rituksimabu, šitaip prailginamas laikas iki progresavimoSalles et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 377:42-51, 2011. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2810%2962175-7/fulltext , tačiau ligonių išgyvenamumas neprailgėja. Rituksimabas standartiškai skiriamas dvejus metus kas 8 savaites. Duomenų apie radioimunoterapiją (pavyzdžiui, ibritumomabą) nepakanka, kad galima ją būtų rekomenduoti kiekvienam ligoniui, nors 2013 metų gruodžio mėnesį paskelbto nelabai didelės apimties tyrimo rezultatais, ibritumomabo tiuksetanas efektyvus jį skiriant ir pirmos eilės gydymuiIbatici et al. Safety and Efficacy of 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan for Untreated Follicular Lymphoma Patients. An Italian Cooperative Study. Br. J. Haematol 2013 Dec 17;[EPub Ahead of Print]. Taip pat nėra visai aišku, ar efektyvus palaikomasis gydymas skiriant intereferoną. Autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija taip pat neturėtų būti taikoma kaip standartinis gydymo metodas, jos vieta dar tiriama klinikinėse studijose.

 Atsinaujinusi liga 
Kiekvieno ligos atsinaujinimo atveju reikalinga papildoma diagnostika – limfinio mazgo pašalinimas ir ištyrimas, kadangi galima ligos transformacija į agresyvią limfomą. Recidyvo gydymui taikomi tie patys medikamentai, kaip ir pirmos eilės gydymui – imunochemoterapija. Konkreti schema parenkama pagal pirmos eilės gydymui naudotą protokolą. Šioje situacijoje jaunesnio amžiaus ir geros būklės ligoniams gali būti taikoma autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija, tačiau patikimų duomenų, kurie rodytų jos efektyvumą nepakanka. Alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija taip pat yra eksperimentinis gydymo metodas.

 Šaltiniai 

Kategorija:Limfoma