Ūminė mielogeninė leukemija

Ūminė mielogeninė leukemija (; dar žinoma kaip ūminė mieloidinė leukemija arba tiesiog ūminė mieloleukemija) – piktybinė kraujo liga, leukemija, kuriai būdingi specifiniai genetiniai pakitimai kamieninėse mieloidinės kilmės kaulų čiulpų ląstelėse. Granulocitinės ir mieloidinės kilmės kraujo ląstelės ir jų pirmtakai jos įgyja savybę nekontroliuojamai daugintis ir išstumia normalią kraujodarą, todėl ligoniui greitai progresuoja anemija, mažėjant trombocitų skaičiui kraujyje labai padidėja kraujavimo rizika, dėl leukocitų trūkumo didėja rizika susirgti infekcijomis.

 Epidemiologija 
Rizika susirgti ūmine mielogenine leukemija didėja vyresniame amžiuje. Amžiaus mediana diagnozės metu vienoje Švedijoje atliktoje studijoje buvo 72 metai. 

 Klasifikacija 
 FAB klasifikacija 
Istoriškai svarbi FAB klasifikacija pateikiama leukemijos apžvalginiame straipsnyje, dėl aiškių morfologinių kriterijų ji plačiai tebenaudojama kasdienėje praktikoje, tačiau ne visada tinkama priimant sprendimus dėl paciento gydymo ir apskaičiuojant prognozę. FAB klasifikacija skirsto ūminę mielogeninę leukemiją į 8 tipus, kurie žymimi M raide ir skaičiumi nuo 0 iki 7Bennett et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol, Vol 33, 4, 451–8. 1976.. 
 Ūminė mielogeninė leukemija su minimalia diferenciacija (M0)
 Ūminė nebrandi mielogeninė leukemija (M1)
 Ūminė brandi mielogeninė leukemija (M2)
 Ūminė promielocitinė leukemija (M3)
 Ūminė mielomonocitinė leukemija (M4), taip pat ūminė mielomonocitinė leukemija su eozinofilija (M4eo)
 Ūminė monoblastinė leukemija (M5a), ūminė monocitinė leukemija (M5b)
 Ūminė eritroidinė leukemija (M6): eritroleukemija (M6a) ir grynoji eritroidinė leukemija (M6b)
 Ūminė megakarioblastinė leukemija (M7)

 WHO klasifikacija 
Pagal 2001 metais paskelbtą ir 2008 metais atnaujintą WHO klasifikacijąSwerdlow et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, 2008, 109–138., esminis klasifikacijos kriterijus yra genetiniai pakitimai, nustatomi leukemijos ląstelėse. Iki 2008 metų atnaujinimo leukemijos diagnozei buvo būtina mažiausiai 20 % blastų periferiniame kraujyje arba kaulų čiulpuose, po kriterijų peržiūrėjimo nustačius tam tikrus genetinius pakitimus blastų skaičius nebeturi lemiamos reikšmės.

Ūminė mielogeninė leukemija su apibrėžtais genetiniais pakitimais
 ŪML su t(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1
 ŪML su inv(16)(p13.1q22) arba t(16;16)(p13.1q22); CBFB-MYH11
 ŪML su t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
 ŪML su t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
 ŪML su t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
 ŪML su inv(3)(q21q26.2) arba t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
 ŪML (megakarioblastinė) su t(1;22)(p13;;q13); RBM15-MKL1
 ŪML su NPM1 mutacija
 ŪML su CEBPA mutacija

Ūminė mielogeninė leukemija su mielodisplastiniais pakitimais, gydymo sukelta ŪML, kitaip neklasifikuojama ŪML
 ŪML su minimalia diferenciacija
 ŪML, nebrandi
 ŪML, brandi
 Ūminė mielomonocitinė leukemija
 Ūminė monoblastinė/monocitinė leukemija
 Ūminė eritrocitinė leukemija
 Eritroidinė leukemija
 Eritroleukemija (eritroidinė/mieloidinė)
 Ūminė megakarioblastinė leukemija
 Ūminė bazofilinė leukemija
 Ūminė panmielozė su fibroze (ūminė mielofibrozė)

Mieloidinė sarkoma, su Dauno sindromu susijusi mieloproliferacinė liga
 Praeinanti (tranzitorinė) nenormali hemopoezė (tranzitorinė mieloproliferacinė liga)
 Su Dauno sindromu susijusi mielogeninė leukemija

Blastinės plazmocitinės dendritinių ląstelių neoplazijos, ūminės leukemijos, nepriskiriamos jokiai linijai
 Ūminė nediferencijuota leukemija
 Mišraus fenotipo ūinė leukemija su t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
 Mišraus fenotipo ūminė leukemija su t(var;11)(var; q23); MLL persitvarkymas
 Mišraus fenotipo ūminė leukemija B/mielogeninė, kitaip neklasifikuojama
 Mišraus fenotipo ūminė leukemija T/mielogeninė, kitaip neklasifikuojama
 NK ląstelių limfoblastinė leukemija/limfoma

Šiandien remiantis genetiniais pakitimais jau galima suklasifikuoti 2/3 visų ūminės mielogeninės leukemijos atvejų. Klasifikacijoje apibrėžti ir kiti, dar galutinai neįvardinti genetiniai pakitimai yra svarbūs prognostiniai faktoriai, pagal kuriuos pasirenkama ŪML gydymo taktika.

 Molekuliniai/genetiniai pakitimai ir jų reikšmė gydymui 
Per paskutiniuosius metus sukaupta labai daug žinių apie ŪML nustatomus genetinius pakitimus, kurie jau tapo pagrindu naujai klasifikacijai. Chromosomų analizė ir molekulinė genetika leidžia nustatyti mutacijas, kurios pamažu tampa esminiu kriterijumi pasirenkant gydymo taktiką. Pagrindiniai šiuo metu naujos kartos sekvenacijos technologija nustatyti pakitimai yraGenomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2013; 368:2059-2074May 30, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1301689, http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1301689:

Transkripcijos faktoriai (18 %)
 PML-RARA
 CBFB-MYH11
 RUNX1-RUNX1T!
 PICALM-MLLT10

NPM1 (27 %)

Tumoro supresorinių genų mutacijos (16 %)
 TP53
 WT1
 PHF6

DNR metilinimas (44 %)
 DNMT3A
 DNMT3B
 DNMT1
 TET1
 TET2
 IDH1
 IDH2

Signalo perdavimą veikiančios mutacijos (59 %)
 FLT3
 KIT
 Kitos tirozinkinazės
 Serino-treonino kinazės
 KRAS-NRAS mutacijos
 PTP

Mieloidiniai transkripcijos faktoriai (22 %)
 RUNX1
 CEBPA

Chromatino modifikatoriai (30 %)
 MLL
 MLL-PTD
 NUP98-NSD1
 ASXL1
 EZH2
 KDM6A

Kohezino komplekso genai (13 %)

Spliceosomų komplekso genai (14 %)

 Diagnostika 
 Anamnezė ir klinikinis paciento ištyrimas
 Kraujo mikroskopinis tyrimas
 Kaulų čiulpų mikroskopinis tyrimas, citocheminiai tyrimai
 Kaulų čiulpų biopsija
 Imunofenotipavimas
 Citogenetika
 Molekuliniai genetiniai tyrimai nustatant minėtas mutacijas
 Tyrimai dėl hepatito ir ŽIV
 Širdies echoskopija (dėl numatomo gydymo chemoterapija)

 Diferencinė diagnostika 
 Ūminė limfogeninė leukemija: dažnai šias ligas atskirti galima tik tėkmės citometrijos tyrimu ir kaulų čiulpų histologiniu tyrimu.
 Mielodisplastiniai sindromai
 Virusinės infekcijos (parvovirusas B19, Epšteino–Bar virusas, ŽIV, citomegalovirusas)
 Vitamino B12 trūkumo sukelta anemija
 Aplastinė anemija
 Kai kurios limfomos, turinčios leukemijai būdingą eigą
 Mieloproliferacinės ligos

 Gydymas 
Visų ŪML rūšių gydymo principai panašūs, gydymo pagrindas yra chemoterapija. ŪML gydymas skirstomas į remisijos indukciją: pradinį intensyvų gydymą siekiant pasiekti ligos remisiją ir sunaikinti vėžines ląsteles. Pasiekus ligos remisiją pradedama kita gydymo fazė, vadinama konsolidacija: jos tikslas yra išvengti ligos atkryčio skiriant mažiau intensyvų ir ilgesnį gydymą.

Pagrindiniai sprendimai ir klausimai parenkant gydymą yra:
 Ar ūminė leukemija nėra promielocitinė leukemija (M3): šiuo atveju skiriamas kitoks gydymas, kai kuriais atvejais net be chemoterapijos ir ligos prognozė yra kur kas geresnė nei kai kurių kitų ŪML tipų
 Ar galimas intensyvus gydymas aukštų dozių chemoterapija?
 Kuriems pacientams reikalinga kamieninių kraujo ląstelių transpantacija?

 Indukcija 
Remisijos indukcijai visų rūšių ŪML (išskyrus ūminę promielocitinę leukemiją) skiriama chemoterapija antraciklinu ir citarabinu.Dohner et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. Epub 2009 Oct 30.
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/3/453.long Tris dienas skiriant daunorubiciną arba idarubiciną kombinacijoje su septynių dienų trukmės citarabino infuzija, vadinamąją 7+3 schemą pavyksta pasiekti remisiją 65–75 % jaunesnio amžiaus ligonių (<60 metų) ir 40–60 % vyresnio amžiaus pacientų. Tyrimai, analizavę vaistų dozių modifikacijas ar kombinacijas su kitais medikamentais gydymo rezultatų iš esmės nepagerino, nors yra studijų, kurių duomenimis antraciklino dozės padidinimas (daunorubicino dozė 90 mg/m2 vietoje 45 mg/m2) padidina remisijos indukcijos tikimybęLoewenberg et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1235-48. doi: 10.1056/NEJMoa0901409. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0901409, ypač pacientų grupėje nuo 60 iki 65 metų. Remisijos indukcijos rezultatas nulemia paciento prognozę, nepasiekus remisijos daugelis ligonių miršta per vienerius metus nuo diagnozės nustatymo. Kita vertus, vyresnio amžiaus ligoniams yra nemaža rizika mirti dėl gydymo komplikacijų. Tokiais atvejais citogenetiniai ir molekuliniai žymenys padeda pasirinkti teisingą gydymo taktiką.

NPM1 mutacija yra dažniausia visose amžiaus grupėse (25–35 %). Ši mutacija susijusi su geru atsaku į gydymą visose amžiaus grupėse, skiriant intensyvią chemoterapiją remisija pasiekiama 80–90 % ligonių. Panašus atsakas į intensyvų gydymą gaunamas esant CEBPA mutacijai ir ŪML su t(8;21), RUNX1-RUNX1T1 arba inv(16)/t(16;16), CBFβ-MYH11. Šie genetiniai pakitimai yra indikacija skirti intensyvią chemoterapiją, kadangi yra didelė tikimybė išgydyti ligą.

 Konsolidacija 
Standartinis konsolidacijai skirtas gydymas yra citarabinas, jaunesniems ligoniams skiriamas aukštomis dozėmis, o vyresniems nei 60 metų pacientams – mažesnėmis dozėmis. Konsolidacijai indikuotina kamieninių kraujo ląstelių transplantacija:
 Esant FLT3-ITD mutacijai
 Nesant NPM1 ir CEBPA mutacijų

Šiems ligoniams neatliekant transplantacijos pirmojoje remisijoje ligos prognozė yra labai bloga.

Problema išlieka vyresnio amžiaus pacientai (virš 70 metų), kurie nėra tinkami kandidatai nei intensyviai remisijos indukcijai, nei konsolidacijai kaulų čiulpų transplantacija. Šioje grupėje ligą išgyvena tik pavieniai pacientai. Šiuo atveju skiriamas paliatyvus gydymas. Kaip alternatyvą gydymui galima skirti decitabiną, tačiau su šiuo vaistu kol kas vyksta klinikiniai tyrimai ir patikimų efektyvumo įrodymų dar nėra.

 Šaltiniai 

 Nuorodos 
 Ūminė mielogeninė leukemija  Atviro katalogo projekte

Kategorija:Leukemija