Hodžkino limfoma

Hodžkino limfoma – onkohematologinė liga, kylanti iš nekontroliuojamai besidauginančių limfinės sistemos ląstelių, nuo kitų limfomų atskiriama pagal būdingus histologinius ir morfologinius požymius.

 Istorija 
Ligą pirmasis aprašė anglų gydytojas Thomas Hodgkin 1832 metais () kaip 7 ligonius su neskausmingais padidėjusiais limfiniais mazgais.Hodgkin T (1832). „On some morbid experiences of the absorbent glands and spleen“. Med Chir Trans 17: 69–97.

 Epidemiologija 
Lietuvoje per metus diagnozuojama apie 100 naujų Hodžkino limfomos atvejų.Griskevicius et al. Lymphoma in Lithuania, retrospective analysis 2004–2006. Dažniausiai susergama nuo 15 iki 40 metų amžiaus, dažniau suserga vyrai.

 Priežastys 
Kaip ir kitų limfomų, nėra galutinai aiškios. Aprašytas rizikos padidėjimas po persirgtos infekcinės mononukleozės (Epštein Baro virusinės infekcijos).

 Klasifikacija 

 Histologinė klasifikacija 
miniatiūra|Hodžkino limfomos pažeistas limfinis mazgas: smulkios limfocitinės kilmės ląstelės, tarp jų išsimėčiusios didelės limfomai būdingos Reed Sternberg ląstelės. Klasikinės Hodžkino limfomos mišrus tipas.
Pagal histologinį vėžinio audinio vaizdą ir charakteristikas išskiriami tokie Hodžkino limfomos tipai:
 Nodulinė dominuojančių limfocitų Hodžkino limfoma
 Klasikinė Hodžkino limfoma:
 Limfocitais turtingas tipas
 Nodulinės sklerozės tipas
 Mišrus tipas
 Limfocitų neturintis tipas
Histologiškai Hodžkino limfomai būdingas smulkių limfocitinės kilmės ląstelių vaizdas su išsimėčiusiomis pavienėmis limfomos ląstelėmis, kurios yra vienas esminių kriterijų nustatant diagnozę.Piccaluga et al., “Pathobiology of Hodgkin Lymphoma,” Advances in Hematology, vol. 2011, Article ID 920898, 18 pages, 2011. doi:10.1155/2011/920898. http://www.hindawi.com/journals/ah/2011/920898/cta/ Šios stambios ląstelės pagal savo formą ir kitus kriterijus skirstomos į:
 L&H (limfohistiocitinės-histiocitinės ląstelės, „Popcorn“ – ląstelės): didelės ląstelės su vienu branduoliu ir daug branduolėlių, mažai citoplazmos, branduoliai savo forma primena popcorn, iš ko kilęs ir pavadinimas. Imunofenotipas: CD20+, CD15-, CD30-. Būdingos noduliniam dominuojančių limfocitų limfomos tipui.
 Lagūninės ląstelės: randamos formalinu fiksuotame audinyje, kai citoplazma susitraukia ir ląstelė mikroskopiškai atrodo tarsi plauktų tarp smulkių limfocitų esančioje lagūnoje. Būdingos nodulinės sklerozės klasikiniam tipui. CD30+.
 Hodžkino ląstelės: didelės ląstelės turinčios daug citoplazmos, dažniausiai su bent vienu branduolėliu, būdingos visiems klasikinės Hodžkino limfomos tipams. CD30+, CD45-.
 Reed-Sternberg ląstelės: kaip ir Hodžkino ląstelės, tačiau turinčios daug branduolių arba branduolio segmentų ir mažiausiai du branduolėlius, būdingos visiems klasikinės Hodžkino limfomos tipams. CD30+, CD45-.

 Stadijos 
Hodžkino limfomos stadija nustatoma pagal Ann-Arbor klasifikaciją.

 Simptomai 
Būdingi nespecifiniai simptomai:
 Padidėję limfiniai mazgai, dažniausiai Hodžkino liga prasideda kaklo limfinių mazgų padidėjimu, kuris lėtai progresuoja ir liga pereina į kitus limfmazgius. Limfiniai mazgai dažniausiai nebūna skausmingi.
 B simptomai: svorio kritimas, naktinis prakaitavimas, karščiavimas
 Niežulys, ypač nusiprausus ar po karšto dušo
 Pablogėjęs apetitas
 Silpnumas, dusulys, fizinio krūvio netoleravimas (dažniausiai dėl anemijos)
 Blužnies padidėjimas (splenomegalija)
 Kepenų padidėjimas (hepatomegalija)
 Labai būdingas Hodžkino limfomai simptomas yra limfinių mazgų skausmas išgėrus alkoholio, tačiau jis nustatomas tik keletui procentų ligonių.Bobrove AM (June 1983). „Alcohol-related pain and Hodgkin’s disease“. The Western Journal of Medicine 138 (6): 874–5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6613116
Pirminė ligos pradžia ne limfiniuose mazguose reta, tačiau pasitaiko. Maždaug 20 % ligonių pažeidžiama blužnis, apie 5 % nustatomas kaulų čiulpų pažeidimas.

 Diagnostika 
JAV ir Europoje taikomi diagnostikos algoritmai dėl mikroskopinių tyrimų šiek tiek skiriasi, amerikiečių nuomone daugeliu atvejų pakanka limfinio mazgo punkcijos adata ir ląstelių ištyrimo, Europoje limfomos diagnozei rekomenduojama pašalinti ir ištirti visą limfinį mazgą.

Ligos stadija (limfinių mazgų padidėjimas ir išplitimas) nustatoma atliekant radiologinius tyrimus: rentgeno nuotraukas, kompiuterinę tomografiją, naujuose tyrimuose vis plačiau naudojama pozitronų emisijos tomografija.

 Diferencinė diagnozė 
Hodžkino limfoma histologiškai dažniausiai nustatoma nesunkiai, tačiau keletu atvejų diagnostika gali būti sudėtingesnė:
 Limfocitų gausi nodulinė Hodžkino limfoma gali būti sunkiai atskiriama nuo T limfocitų ir histiocitų turtingos difuzinės didelių B ląstelių limfomos.
 Klasikinę Hodžkino limfomą kartais sunku atskirti nuo anaplastinės didelių T ląstelių limfomos, šiuo atveju prasminga nustatyti CD15 žymens ekspresiją ir T ląstelių antigenus histologiniuose preparatuose. CD15 teigiamas žymuo būdingas Hodžkino limfomai.

 Rizikos grupės 
Gydymo taktika pasirenkama pagal ligos stadiją (Ann-Arbor klasifikacija nuo I iki IV) ir kitus rizikos faktorius:
 Didelis tarpuplaučio auglys, krūtinės ląstos rentgenogramoje užimantis 1/3 ar daugiau krūtinės ląstos skersmens (vadinamoji bulky liga)
 Liga pažeidžia ne tik limfinius mazgus (kaulų čiulpus, blužnį)
 Trys arba daugiau pažeisti limfinių mazgų arealai
 Eritrocitų nusėdimo greitis >50 mm/h be B simptomų arba >30 mm/h su B simptomais
Ligoniai pagal tai skirstomi į 3 grupes:
 Ankstyva stadija: Ann-Arbor stadija I arba II be kitų rizikos faktorių
 Tarpinė stadija: Ann-Arbor stadija I arba II su bent vienu minėtų rizikos faktorių
 Pažengusi stadija: Ann-Arbor stadija III arba IV, taip pat stadija IIB su rizikos faktoriais: tarpuplaučio pažeidimu arba liga ne limfiniuose mazguose.

 Gydymas 
Gydymo pagrindą sudaro priešvėžiniai vaistai: chemoterapija citostatikais ir kiti nauji medikamentai. Kai kuriais atvejais gali būti taikoma radioterapija. Daugelis ligonių išgydomi pirmos eilės gydymo kursu, ligai atsinaujinus skiriamas antros eilės gydymas.

 Pirmos eilės gydymas 
 Ankstyva stadija efektyviai gydoma 2 ABVD chemoterapijos kursais, po kurių skiriama radioterapija (20 Gy doze).Engert et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2010 Aug 12;363(7):640-52. doi: 10.1056/NEJMoa1000067. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20818855 Šiuo metu vyksta tyrimai (HD16 studija), kuriais bandoma išsiaiškinti, ar pozitronų emisijos tomografija galima atrinkti ligonius, kuriems radioterapija nėra būtina.
 Tarpinė stadija turėtų būti gydoma dviem kursais intensyvios chemoterapijos pagal BEACOPP protokolą ir dviem ABVD chemoterapijos kursais, po to skiriant gydymą radioterapija (30 Gy): ši gydymo schema pasirodė esanti efektyvesnė už dar neseniai naudotą 4 kursų ABVD protokolą ir 6 % padidino pacientų be ligos progresijos skaičių praėjus 5 metams po gydymo (89,3 % vs. 95,3 %).Tresckow et al, J Clin Oncol, 2012, 30:907-913 Šiuo metu taip pat vyksta studija HD17, kurioje bandoma pagal pozitronų emisijos tomografijos tyrimo rezultatus išvengti radioterapijos.
 Pažengusi ligos stadija gydoma pagal 2012 metais paskelbto HD15 tyrimo rezultatus.Engert et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2012 May 12;379(9828):1791-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5. Epub 2012 Apr 4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22480758  Gydymo standartas šiuo metu yra 6 ciklai intensyvios BEACOPP chemoterapijos po to atliekant pozitronų emisijos tomografiją ir pagal jos rezultatus skiriant arba neskiriant spindulinio gydymo.

Taikant intensyvų, individualizuotą gydymą pasiekiama ligos remisija 90–95 % ligonių.

 Atsinaujinusios ligos gydymas 
Nedideliai daliai ligonių diagnozavus ligos recidyvą standartinio gydymo nėra. Efektyvus gydymas yra du kursai DHAP chemoterapijos ir aukštų dozių chemoterapija BEAM protokolu, po kurios taikoma autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija.Josting et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2010 Dec 1;28(34):5074-80. doi: 10.1200/JCO.2010.30.5771. Epub 2010 Oct 25. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975066  Toks gydymas leidžia pasiekti ilgalaikę ligos remisiją 2/3 ligonių, o 5 metus išgyvena 80 % pacientų.

Naujas efektyvus vaistas atsinaujinusios Hodžkino limfomos gydymui yra monokloninis antikūnis brentuksimabas. Vaisto efektyvumas įrodytas ligoniams, kuriems limfoma atsinaujino po kamieninių kraujo ląstelių transplantacijos: atsakas buvo stebimas 75 % ligonių.Younes et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2183-9. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0410. Epub 2012 Mar 26.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22454421  Šis vaistas šiuo metu tiriamas skiriant jį pirmai gydymo eilei.

 Prognozė 
Taikant modernų kombinuotą gydymą pavyksta pasiekti ligos remisiją 90 % ligonių. Istoriškai svarbus prognozę nulemiantis veiksnys buvo histologinis Hodžkino limfomos tipas, tačiau šiandien jis nebeturi įtakos prognozei.

 Nuorodos 

 Hodžkino limfomos atradimo istorija (angl.) 
 Hodžkino liga – Amerikos vėžio draugija
 Vokiečių Hodžkino limfomos studijų grupė (angl.) 
 Apie brentuksimabą

 Šaltiniai 

Kategorija:Limfoma