NNK

니코틴 유래 니트로사민 케톤(Nicotine-derived nitrosamine ketone, NNK)은 담배 특이 니트로사민(TSNA) 중 하나로 니코틴에서 유래한다. 이는 발암에 중요한 역할을 한다. 니코틴이 NNK로 전환되는 과정에는 피롤리딘 고리의 개환이 포함된다.

 합성 및 발생 
NNK는 유기 합성의 표준 방법에 의해 생산될 수 있다.
 담배 
NNK는 숙성된 담배에서 발견되며 연소(열분해) 과정에서도 생성된다. 한 연구에서 담배 연기로 전달되는 양은 담배 한 개비당 30~280나노그램 범위였고 다른 연구에서는 담배 한 개비당 12~110나노그램이었다.

햇볕에 말린("오리엔탈") 담배는 낮은 질산염 토양에서 재배되고 질산염 비료를 사용하지 않으며 햇볕에 말리기 때문에 NNK와 다른 TSNA를 거의 함유하지 않는다. 연도로 말린 담배("버지니아" 담배), 특히 개방된 불꽃을 사용하여 말린 담배는 미국 블렌드 담배에서 대부분의 NNK를 함유한다. 비록 말보로의 "버지니아 블렌드"는 내추럴 아메리칸 스피릿을 제외하고는 테스트된 많은 담배 중 니코틴당 NNK 수치가 가장 낮았다.

 전자담배 
전자담배는 작동 온도가 낮기 때문에 니코틴을 NNK로 전환하지 않는다. 전자담배에서 방출되는 NNK의 양은 15회 흡입당 2.8나노그램(약 담배 1개비)에 달한다. 한국의 전자담배 액상 중 89%에서 NNK가 발견되었다. 농도는 0.22~9.84 μg/L 범위였다. 가장 많은 양을 함유한 제품의 경우, 1밀리리터가 담배 20개비에 해당한다면, 전자담배 1개비당 NNK는 9.84/20 = 0.5 나노그램이 될 것이다. 담배 1그램당 평균 약 350 나노그램이다.

 생물학 

 대사 
NNK는 효과를 발휘하기 위해 활성화되어야 하는 전발암물질이다. 활성화는 사이토크롬 색소(CYP) 다중유전자 계열의 효소에 의해 이루어진다. 이 효소들은 수산화 반응을 촉매한다. CYP 계열 외에도 NNK는 미엘로퍼옥시다아제(MPO) 및 에폭사이드 가수분해효소(EPHX1)와 같은 대사 유전자에 의해 활성화될 수 있다. NNK는 산화 경로와 환원 경로의 두 가지 다른 경로로 활성화될 수 있다. 산화 대사에서 NNK는 사이토크롬 P450에 의해 촉매되는 α-수산화를 거친다. 이 반응은 α-메틸수산화 또는 α-메틸렌수산화의 두 가지 경로로 발생할 수 있다. 두 경로 모두 NNK의 발암성 대사 이성질체인 NNAL을 생성한다.

환원 대사에서 NNK는 카르보닐 환원 또는 피리딘 N-산화를 거치며, 둘 다 NNAL을 생성한다.

NNAL은 글루쿠론산화에 의해 해독될 수 있으며, NNAL-글루크로니드(NNAL-Glucs)로 알려진 비발암성 화합물을 생성한다. 글루쿠론산화는 고리 옆의 산소(NNAL-O-Gluc) 또는 고리 내부의 질소(NNAL-N-Gluc)에서 일어날 수 있다. NNAL-Glucs는 신장을 통해 소변으로 배출된다.

 신호 전달 경로 
NNK가 활성화되면 ERK1/2, 핵인자 카파비, PI3K/Akt, MAPK, FasL, K-Ras와 같은 일련의 신호 전달 경로를 시작하여 통제되지 않는 세포 증식과 종양 형성을 초래한다.

NNK는 μ 및 m-칼페인 키나아제를 활성화시켜 ERK1/2 경로를 통해 폐 전이를 유도한다. 이 경로는 세포성 미엘로시토마증(c-Myc) 및 B 세포 백혈병/림프종 2(Bcl-2)를 상향 조절하며, 이 두 종양 단백질은 세포 증식, 변형 및 세포자멸사에 관여한다. NNK는 또한 c-Myc 및 Bcl-2와의 협력을 통해 인산화를 통해 세포 생존을 촉진하여 세포 이동, 침습 및 통제되지 않는 증식을 유발한다.

ERK1/2 경로는 또한 핵인자 카파비를 인산화하여 G1기 조절 단백질인 사이클린 D1의 상향 조절을 유발한다. NNK가 존재할 때, 이는 핵인자 카파비에 의존하는 세포 생존에 직접적으로 관여한다. NNK의 핵인자 카파비 세포 경로를 더 잘 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K/Akt) 경로 역시 NNK 유도 세포 변형 및 전이의 중요한 원인이다. 이 과정은 종양성 세포의 증식과 생존을 보장한다. ERK1/2 및 Akt 경로는 세포 내 NNK 활성화의 결과로 단백질 발현 수준에서 상당한 변화를 보이지만, NNK 활성화 경로의 메커니즘을 완전히 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

 병리학 

 독성 
NNK는 알려진 돌연변이원이며, 이는 인간 게놈에 다형성을 유발한다는 의미이다. 연구에 따르면 NNK는 세포 성장, 증식 및 분화에 관여하는 세포에서 유전자 다형성을 유도한다. 세포 증식에 관여하는 NNK 의존성 경로가 여러 개 있다. 한 가지 예는 레티노산 수용체 베타(RAR-β)의 하향 조절을 조절하는 세포 경로이다. 연구에 따르면 100mg/kg 용량의 NNK는 RAR-β 유전자에서 여러 점 돌연변이를 형성하여 폐에서 종양 형성을 유도했다.

NNK의 영향을 받는 다른 유전자에는 술포트랜스퍼라아제 1A1(SULT1A1), 전환성장인자 베타(TGF-β) 및 안지오텐신 II(AT2)가 포함된다.

NNK는 유전자 침묵, 변형 및 기능 장애에 매우 중요한 역할을 하며 이는 발암을 유도한다.

 억제 
십자화과 채소 및 EGCG에서 유래한 화학 화합물은 동물 모델에서 NNK에 의한 폐 종양 형성을 억제한다. 이러한 효과가 인간 건강과 관련이 있는지 여부는 알려지지 않았으며, 현재 연구가 진행 중이다.

 같이 보기 
 독성화

 각주 

 외부 링크 
 MSDS

분류:IARC 1군 발암 물질
분류:방향족 케톤
분류:나이트로사민
분류:3-피리딜 화합물