전장유전체 연관분석

유전체학에서 전장유전체 연관분석(genome-wide association study, GWA 연구 또는 GWAS)는 여러 개인의 유전 변이체 집합을 관찰 연구하여 특정 변이체가 특성과 관련이 있는지 확인하는 연구이다. GWA 연구는 일반적으로 단일염기 다형성(SNP)과 주요 인간 질병과 같은 특성 간의 연관성에 중점을 두지만, 다른 유전 변이체 및 다른 유기체에도 동일하게 적용할 수 있다.

섬네일|546x546px|여러 강력한 연관 위험 유전자좌를 나타내는 맨해튼 플롯의 그림. 각 점은 SNP를 나타내며, X축은 유전체 위치를, Y축은 연관 수준을 나타낸다. 이 예는 신장결석을 조사한 GWA 연구에서 가져온 것으로, 봉우리는 신장결석이 있는 개인에게서 더 자주 발견되는 유전 변이체를 나타낸다.|alt=GWAS의 맨해튼 플롯

인간 데이터에 적용될 때, GWA 연구는 특정 특성이나 질병에 대해 다양한 표현형을 가진 참가자들의 DNA를 비교한다. 이 참가자들은 질병이 있는 사람들(환자)과 질병이 없는 유사한 사람들(대조군)이거나, 혈압과 같은 특정 특성에 대해 다른 표현형을 가진 사람들일 수 있다. 이 접근법은 유전자형 우선과 달리 참가자가 먼저 임상적 발현에 따라 분류되는 표현형 우선 접근법으로 알려져 있다. 각 사람은 DNA 샘플을 제공하며, 여기서 SNP 어레이를 사용하여 수백만 개의 유전 변이체가 판독된다. 만약 한 유형의 변이체(하나의 대립 유전자)가 질병이 있는 사람들에게서 더 자주 나타난다는 통계적으로 유의미한 증거가 있다면, 그 변이체는 질병과 연관되어 있다고 말할 수 있다. 연관된 SNP는 질병 위험에 영향을 미칠 수 있는 인간 유전체 영역을 표시하는 것으로 간주된다.

GWA 연구는 미리 지정된 소수의 유전 영역을 특정적으로 테스트하는 방법과 대조적으로 전체 유전체를 조사한다. 따라서 GWAS는 유전자 특이적 후보 유전자 기반 연구와 대조적으로 후보 유전자 기반이 아닌 접근법이다. GWA 연구는 질병과 관련된 DNA의 SNP 및 기타 변이체를 식별하지만, 어떤 유전자가 원인인지 단독으로 지정할 수는 없다.

2002년에 발표된 최초의 성공적인 GWAS는 심근경색을 연구했다. 이 연구 설계는 이후 2005년 노인성 황반변성 환자를 조사한 획기적인 GWA 연구에 적용되었으며, 건강한 대조군에 비해 대립형질의 발현빈도가 유의미하게 변화한 두 개의 SNP를 발견했다. 2017년까지 3,000건 이상의 인간 GWA 연구가 1,800개 이상의 질병과 특성을 조사했으며, 수천 건의 SNP 연관성이 발견되었다. 드문 유전 질환의 경우를 제외하고 이러한 연관성은 매우 약하지만, 각 개별 연관성이 위험의 많은 부분을 설명하지는 않더라도, 중요한 유전자와 경로에 대한 통찰력을 제공하며 총체적으로 고려할 때 중요할 수 있다.

 배경 
섬네일|450x450px|GWA 연구는 일반적으로 작은 효과 크기를 가진 공통 변이체(오른쪽 아래)를 식별한다.
어떤 두 인간 유전체라도 수백만 가지 방식으로 다르다. 유전체의 개별 뉴클레오티드에는 작은 변이(SNP)가 있으며, 결실, 삽입 및 유전자 복제수 변이와 같은 더 큰 변이도 많다. 이러한 변이 중 어느 것이든 개인의 특성 또는 표현형에 변화를 일으킬 수 있으며, 이는 질병 위험부터 키와 같은 물리적 특성까지 다양할 수 있다. 2000년경, GWA 연구가 도입되기 전에는 주로 가족 내 유전자 연관의 유전 연구를 통해 조사가 이루어졌다. 이 접근법은 단일 유전자 질환에 매우 유용하다는 것이 입증되었다. 그러나 일반적이고 복잡한 질병의 경우 유전자 연관 연구의 결과는 재현하기 어려웠다. 연관 연구의 대안으로 제안된 것은 유전 연관 연구였다. 이 연구 유형은 유전 변이체의 대립 유전자가 관심 표현형(예: 연구 중인 질병)을 가진 개인에게서 예상보다 더 자주 발견되는지 묻는다. 통계적 검정력에 대한 초기 계산은 이 접근법이 약한 유전적 효과를 탐지하는 데 연관 연구보다 더 나을 수 있음을 나타냈다.

개념적 프레임워크 외에도 여러 추가 요인들이 GWA 연구를 가능하게 했다. 하나는 바이오뱅크의 출현으로, 이는 연구에 충분한 수의 생물학적 표본을 수집하는 비용과 어려움을 크게 줄여주는 인간 유전 물질 저장소이다. 또 다른 하나는 2003년부터 GWA 연구에서 조사된 일반적인 SNP의 대부분을 식별한 햅맵 프로젝트이다. 햅맵 프로젝트에 의해 식별된 하플로블록 구조는 또한 대부분의 변이를 설명할 SNP의 부분 집합에 초점을 맞출 수 있게 했다. 또한 유전자형 분석 어레이를 사용하여 이러한 모든 SNP의 유전자형을 분석하는 방법의 개발도 중요한 전제 조건이었다.

 방법 
섬네일|450x450px|사례-대조군 GWA 연구의 방법론을 설명하는 예시 계산. 측정된 각 SNP의 대립 유전자 수는 평가되며, 이 경우 카이제곱 검정을 사용하여 해당 특성과 연관된 변이체를 식별한다. 이 예시의 숫자는 SNP1(rs1333049)의 G-대립 유전자를 가진 개인이 관상동맥 질환(CAD) 환자들 중에서 과도하게 대표됨을 보여준 2007년 관상동맥질환 연구에서 가져온 것이다.

섬네일|300px|단일 SNP에 대한 시뮬레이션된 유전자형-표현형 회귀를 나타내는 그림. 각 점은 개체를 나타낸다. 연속적인 특성의 GWAS는 본질적으로 각 SNP에서 이 분석을 반복하는 것으로 구성된다.

GWA 연구의 가장 일반적인 접근법은 환자-대조군 설정으로, 두 개의 큰 집단, 즉 건강한 대조군과 질병에 걸린 환자군을 비교한다. 각 집단의 모든 개체는 일반적으로 알려진 공통 SNP에서 유전자형 분석된다. SNP의 정확한 수는 유전자형 분석 기술에 따라 다르지만, 일반적으로 백만 개 이상이다. 이들 SNP 각각에 대해 대립형질의 발현빈도가 환자군과 대조군 사이에 유의하게 변화하는지 조사한다. 이러한 설정에서 효과 크기를 보고하는 기본 단위는 승산비이다. 승산비는 두 승산의 비율로, GWA 연구에서는 특정 대립 유전자를 가진 개인의 질병 발생 승산과 동일한 대립 유전자를 가지지 않은 개인의 질병 발생 승산이다.

예시: 두 개의 대립 유전자 T와 C가 있다고 가정하자. 대립 유전자 T를 가진 환자군 개인의 수를 'A'로, 대립 유전자 T를 가진 대조군 개인의 수를 'B'로 나타낸다. 마찬가지로, 대립 유전자 C를 가진 환자군 개인의 수를 'X'로, 대립 유전자 C를 가진 대조군 개인의 수를 'Y'로 나타낸다. 이 경우 대립 유전자 T에 대한 승산비는 A:B (표준 승산 용어로 'A 대 B')를 X:Y로 나눈 값이며, 수학적 표기법으로는 단순히 (A/B)/(X/Y)이다.

환자군에서 대립 유전자 빈도가 대조군보다 훨씬 높으면 승산비는 1보다 높고, 대립 유전자 빈도가 낮으면 그 반대이다. 또한, 승산비의 유의성에 대한 P-값은 일반적으로 간단한 카이제곱 검정을 사용하여 계산된다. 1과 유의하게 다른 승산비를 찾는 것이 GWA 연구의 목표인데, 이는 SNP가 질병과 연관되어 있음을 보여주기 때문이다. 많은 변이체가 테스트되므로, 변이체가 유의하다고 간주하려면 P-값이 보다 낮아야 하는 것이 일반적인 관행이다.

환자-대조군 접근법의 변형. 환자-대조군 GWA 연구의 일반적인 대안은 정량적 표현형 데이터, 예컨대 키 또는 생체지표 농도 또는 심지어 유전자 발현의 분석이다. 마찬가지로, 우성 또는 열성 유전 패턴을 위해 설계된 대체 통계량을 사용할 수 있다. 계산은 일반적으로 SNPTEST 및 PLINK와 같은 생물정보학 소프트웨어를 사용하여 수행되며, 이는 이러한 대체 통계량에 대한 지원도 포함한다. GWAS는 개별 SNP의 효과에 초점을 맞춘다. 그러나 두 개 이상의 SNP(상위성) 간의 복합적인 상호작용이 복합 질병에 기여할 수도 있다. 잠재적으로 기하급수적인 상호작용의 수로 인해, GWAS 데이터에서 통계적으로 유의미한 상호작용을 탐지하는 것은 계산적으로나 통계적으로나 어렵다. 이 과제는 데이터 마이닝에서 영감을 받은 알고리즘을 사용하는 기존 출판물에서 다루어졌다. 또한, 연구자들은 GWA 데이터를 단백질-단백질 상호작용 네트워크와 같은 다른 생물학적 데이터와 통합하여 더 유익한 결과를 도출하려고 노력한다. 이전에 인지된 방대한 SNP 조합으로 인한 어려움에도 불구하고, 최근 연구는 식물/아라비돕시스 탈리아나에서 유전자 수준 해상도로 완전한 상위성 지도를 성공적으로 공개했다Carré C,  Carluer JB, Chaux C, Estoup-Streiff C, Roche N, Hosy E, Mas A, Krouk G (March, 2024). "Next-Gen GWAS: full 2D epistatic interaction maps retrieve part of missing heritability and improve phenotypic prediction". Genome biology. doi:10.1186/s13059-024-03202-0. PMID 38523316. S2CID 146570
섬네일|완전한 2D 상위성 상호작용 지도는 상위성 신호를 나타낸다|554x554px
섬네일|아라비돕시스 표현형에 대한 전체 상위성 지도 확대
대부분의 GWA 연구에서 핵심 단계는 연구에 사용된 유전자형 칩에 없는 SNP의 대치이다. 이 과정은 연관성을 테스트할 수 있는 SNP의 수를 크게 늘리고, 연구의 검정력을 높이며, 서로 다른 코호트 간의 GWAS 메타 분석을 용이하게 한다. 유전자형 대치는 통계적 방법을 통해 수행되며, 이는 일반적으로 총유전체 시퀀싱을 사용하여 밀접하게 유전자형 분석된 참조 패널의 하플로타입 세트에 유전자형 데이터를 대치한다. 이러한 방법은 짧은 시퀀스 구간에 걸쳐 개체 간의 하플로타입 공유를 활용하여 대립 유전자를 대치한다. 유전자형 대치를 위한 기존 소프트웨어 패키지로는 IMPUTE2, Minimac, Beagle 및 MaCH가 있다.

연관성 계산 외에도 결과에 잠재적으로 교락을 일으킬 수 있는 모든 변수를 고려하는 것이 일반적이다. 성별, 연령, 조상 등은 교락 변수의 일반적인 예이다. 또한, 많은 유전적 변이는 돌연변이가 처음 발생한 지리적 및 역사적 집단과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 연관성 때문에 연구는 집단 계층화라고 불리는 것을 통제함으로써 참가자의 지리적 및 민족적 배경을 고려해야 한다. 그렇게 하지 않으면 연구는 거짓 양성 결과를 생성할 수 있다.

모든 SNP에 대한 승산비와 P-값이 계산된 후, 일반적인 접근법은 맨해튼 플롯을 생성하는 것이다. GWA 연구의 맥락에서 이 플롯은 유전체 위치의 함수로 P-값의 음수 로그를 보여준다. 따라서 가장 유의미한 연관성을 가진 SNP는 플롯에서 눈에 띄게 나타나며, 하플로블록 구조 때문에 일반적으로 점들의 스택으로 나타난다. 중요한 것은 유의성 P-값 임계값이 다중 검정 문제를 위해 보정된다는 것이다. 정확한 임계값은 연구마다 다르지만, 수십만에서 수백만 개의 테스트된 SNP에 직면하여 유의미하다고 간주되는 전통적인 유전체 전체 유의성 임계값은 이다. GWA 연구는 일반적으로 발견 코호트에서 첫 번째 분석을 수행하고, 이어서 독립적인 검증 코호트에서 가장 유의미한 SNP의 검증을 수행한다.

 결과 
섬네일|지역 연관성 플롯으로, LDL 수용체 영역의 개별 SNP와 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 수치와의 연관성을 보여준다. 이 유형의 플롯은 주요 섹션의 맨해튼 플롯과 유사하지만, 유전체의 더 제한적인 섹션에 대한 것이다. 하플로블록 구조는 색상 스케일로 시각화되며, 연관 수준은 왼쪽 Y축으로 주어진다. rs73015013 SNP(상단 중앙)를 나타내는 점은 LDL 콜레스테롤 변이의 일부를 설명하기 때문에 높은 Y축 위치를 가진다.|450x450px

섬네일|키에 대한 GWAS에서 유전체 전체 유의 변이체의 소수 대립 유전자 빈도와 효과 크기 간의 관계.|450x450px

GWA 연구에서 식별된 SNP의 포괄적인 카탈로그를 만들려는 시도가 있었다. 2009년 현재, 질병과 관련된 SNP는 수천 개에 이른다.

2005년에 수행된 첫 번째 GWA 연구는 노인성 황반변성 (ARMD) 환자 96명과 건강한 대조군 50명을 비교했다. 이 연구는 두 집단 사이에 대립 유전자 빈도가 유의하게 변화한 두 개의 SNP를 식별했다. 이 SNP는 보체 인자 H를 인코딩하는 유전자에 위치했으며, 이는 ARMD 연구에서 예상치 못한 발견이었다. 이러한 첫 번째 GWA 연구의 발견은 이후 ARMD에서 보체 시스템의 치료적 조작을 향한 추가 기능 연구를 촉진했다.

GWA 연구 역사상 또 다른 획기적인 출판물은 2007년 출판 당시 가장 큰 GWA 연구였던 웰컴 트러스트 사례-대조군 컨소시엄(WTCCC) 연구였다. WTCCC는 7가지 일반 질병의 환자 14,000명(각각 관상동맥 심장병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 류마티스 관절염, 크론병, 양극성 장애, 고혈압에 대해 약 2,000명)과 3,000명의 공유 대조군을 포함했다. 이 연구는 이러한 질병과 관련된 많은 유전자를 밝히는 데 성공했다.

이러한 첫 획기적인 GWA 연구 이후, 두 가지 일반적인 경향이 있었다. 하나는 점점 더 커지는 표본 크기였다. 2018년에는 여러 전장유전체 연관분석이 총 100만 명 이상의 참가자를 대상으로 했으며, 학력에 대한 유전체 전체 연구에서는 110만 명, 2022년에는 300만 명의 개인을 대상으로 한 또 다른 연구, 그리고 130만 명의 개인을 포함하는 불면증 연구가 있었다. 그 이유는 더 작은 효과 크기와 더 낮은 대립 유전자 빈도를 가진 위험 SNP를 안정적으로 탐지하려는 동기 때문이다. 또 다른 경향은 혈액 지질, 프로인슐린 또는 유사한 생체지표와 같이 더 좁게 정의된 표현형을 사용하는 것이었다. 이러한 것들은 중간 표현형이라고 불리며, 그 분석은 생체지표에 대한 기능적 연구에 가치가 있을 수 있다.

GWAS의 변형은 질병이 있는 사람들의 1촌 친척인 참가자를 사용한다. 이러한 유형의 연구는 대리 전장유전체 연관분석(GWAX)로 명명되었다.

GWA 연구에 대한 주요 논쟁 지점은 GWA 연구에서 발견된 대부분의 SNP 변이가 질병 위험의 작은 증가와만 연관되어 있으며, 예측 가치가 작다는 점이었다. 위험 SNP당 중앙 승산비는 1.33이며, 3.0을 초과하는 승산비를 보이는 것은 극히 일부이다. 이러한 크기는 유전적 변이의 많은 부분을 설명하지 못하기 때문에 작다고 간주된다. 이 유전적 변이는 일란성 쌍둥이를 기반으로 한 유전력 연구에서 추정된다. 예를 들어, 우울증 변이의 40%가 유전적 차이로 설명될 수 있지만, GWA 연구는 이 변이의 극히 일부만을 설명한다.

 임상 적용 및 사례 
미래 GWA 연구의 성공적인 과제는 유전 연구를 약물 및 진단 개발 과정에 더 잘 통합하고, 새로운 약물 및 진단 설계를 위한 청사진으로서 건강 유지에 유전적 변이가 하는 역할에 초점을 맞추는 방식으로 발견 사항을 적용하는 것이다. 여러 연구에서 위험 SNP 마커를 예후의 정확도를 직접 개선하는 수단으로 사용하는 방법을 조사했다. 일부는 예후의 정확도가 향상된다고 보고했지만, 다른 연구에서는 이러한 사용으로 인한 이점이 미미하다고 보고했다. 일반적으로 이 직접적인 접근법의 문제점은 관찰된 효과의 크기가 작다는 것이다. 작은 효과는 궁극적으로 사례군과 대조군의 분리가 불량하고 따라서 예후 정확도의 개선이 미미하다는 것을 의미한다. 따라서 대체 적용은 GWA 연구가 병태생리학을 밝히는 잠재력이다.

 C형 간염 치료 
그러한 성공 중 하나는 항-C형 간염 바이러스 치료에 대한 반응과 관련된 유전 변이체를 식별하는 것이다. 페그인터페론 알파-2a 또는 페그인터페론 알파-2b와 리바비린을 병용한 유전자형 1형 C형 간염 치료에 대해 GWA 연구는 인간 IL28B 유전자(인터페론 람다 3을 인코딩) 근처의 SNP가 치료 반응에서 유의미한 차이와 관련이 있음을 보여주었다. 나중에 보고된 바에 따르면 동일한 유전 변이체가 유전자형 1형 C형 간염 바이러스의 자연적 제거와도 관련이 있었다. 이러한 주요 발견은 맞춤의학의 발전을 촉진하고 의사들이 환자의 유전자형에 따라 의료 결정을 맞춤화할 수 있도록 했다.

 eQTL, LDL 및 심혈관계 질환 
병태생리학을 밝히려는 목표는 위험 SNP와 인근 유전자의 유전자 발현 간의 연관성에 대한 관심도 증가시켰는데, 이를 소위 발현 양적 형질 위치(eQTL) 연구라고 한다. 그 이유는 GWAS 연구가 위험 SNP를 식별하지만 위험 유전자는 식별하지 못하며, 유전자를 명확히 하는 것이 약물 표적으로 나아가는 한 단계이기 때문이다. 그 결과, 2011년까지 주요 GWA 연구에는 광범위한 eQTL 분석이 일반적으로 포함되었다. GWA가 식별한 위험 SNP에 대해 관찰된 가장 강력한 eQTL 효과 중 하나는 SORT1 유전자좌이다. 이 유전자좌에 대한 짧은 간섭 RNA 및 유전자 녹아웃 마우스를 사용한 기능적 후속 연구는 저밀도 지질단백질의 대사에 대한 통찰력을 제공했으며, 이는 심혈관계 질환에 대한 중요한 임상적 함의를 가진다.

 심방세동 
예를 들어, 2018년에 수행된 메타분석은 심방세동과 관련된 70개의 새로운 유전자좌를 발견했다. 전사인자 코딩 유전자, 예를 들어 TBX3 및 TBX5, NKX2-5 또는 PITX2와 관련된 다양한 변이체가 확인되었는데, 이들은 심장 전도 조절, 이온 채널 변조 및 심장 발달에 관여한다. 또한 빠른맥(CASQ2)에 관여하거나 심근세포 통신 변화와 관련된 새로운 유전자(PKP2)도 확인되었다.

 조현병 
고정밀 단백질 상호작용 예측(HiPPIP) 계산 모델을 사용한 연구는 조현병과 관련된 유전자와 관련된 504개의 새로운 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 발견했다. 한 연구는 GWAS가 후보 유전자 기반 연구보다 조현병(및 일반적으로 고유전자형 표현형)과 관련된 유전자를 식별하는 데 훨씬 더 효과적임을 나타낸다.

 통증 민감성 
또 다른 연구 그룹은 영국 바이오뱅크의 17가지 통증 민감성 특성에 대한 GWAS 요약 통계를 공동 분석하여 99개의 유전체 전체 유의미한 위험 유전자좌를 밝혀냈으며, 이 중 34개 유전자좌는 새로운 것이었다. 또한, 하나의 특성을 제외한 메타 분석을 통해 이들 유전자좌는 거의 모든 통증 관련 특성과 관련된 유전자좌, 단일 특성과 관련된 유전자좌, 여러 형태의 골격근 통증과 관련된 유전자좌, 두통 관련 통증과 관련된 유전자좌의 네 가지 범주로 분류되었다.

게다가, 유전체 근접성, eQTL, 염색질 상호작용을 통해 664개의 유전자가 99개 유전자좌에 매핑되었는데, 이들 유전자 중 15%는 급성 또는 만성 통증이 있는 개인과 건강한 개인에서 차등 발현을 보였다.

 보전 적용 
집단 수준의 GWA 연구는 지구의 기후가 따뜻해짐에 따라 종이 변화하는 환경 조건에 적응하는 능력을 평가하는 데 도움이 되는 적응 유전자를 식별하는 데 사용될 수 있다. 이는 종의 멸종 위험을 결정하는 데 도움이 될 수 있으며, 따라서 보전 계획을 위한 중요한 도구가 될 수 있다. GWA 연구를 활용하여 적응 유전자를 결정하는 것은 중립적 유전적 다양성과 적응적 유전적 다양성 간의 관계를 밝히는 데 도움이 될 수 있다.

 농업 적용 
 식물 생장 단계 및 수확량 구성 요소 
GWA 연구는 식물 육종에 중요한 도구 역할을 한다. 대규모 유전자형 분석 및 표현형 분석 데이터를 통해 GWAS는 穗당 곡물 수, 각 곡물의 무게, 식물 구조와 같이 수확량의 중요한 구성 요소인 특성의 복잡한 유전 모드를 분석하는 데 강력하다. 봄밀에 대한 GWAS 연구에서 GWAS는 곡물 생산이 출수기 데이터, 바이오매스, 穗당 곡물 수와 강한 상관관계가 있음을 밝혀냈다. GWA 연구는 쌀의 복합 특성 유전 구조 연구에도 성공적이다.

 식물 병원체 
식물 병원체의 출현은 식물 건강과 생물 다양성에 심각한 위협을 가하고 있다. 이러한 점을 고려할 때, 특정 병원체에 대한 자연 저항성을 가진 야생 유형을 식별하는 것은 매우 중요할 수 있다. 더욱이, 어떤 대립 유전자가 저항성과 관련이 있는지 예측해야 한다. GWA 연구는 특정 변이체와 식물 병원체에 대한 저항성 사이의 관계를 탐지하는 강력한 도구이며, 이는 새로운 병원체 저항성 품종 개발에 유익하다.

 닭 
닭에 대한 첫 번째 GWA 연구는 2007년에 아바시트와 라몬트가 수행했다. 이 GWA는 이전에 발견된 F2 집단의 지방 특성을 연구하는 데 사용되었다. 유의미하게 관련된 SNP는 10개 염색체(1, 2, 3, 4, 7, 8, 10, 12, 15, 27)에서 발견되었다.

 한계 
GWA 연구에는 적절한 품질 관리 및 연구 설정으로 해결할 수 있는 몇 가지 문제점과 한계가 있다. 잘 정의되지 않은 사례 및 대조군, 불충분한 샘플 크기, 집단 계층화 제어는 흔한 문제이다. 다중 검정의 통계적 문제에 대해 "GWA 접근 방식은 수행되는 통계 검정의 엄청난 수로 인해 거짓 양성 결과의 전례 없는 잠재력을 제시하기 때문에 문제가 될 수 있다"고 지적되었다. 이것이 모든 현대 GWAS가 매우 낮은 p-값 임계값을 사용하는 이유이다. 이러한 쉽게 수정 가능한 문제 외에도, 더 미묘하지만 중요한 몇 가지 문제가 드러났다. 매우 긴 수명을 가진 개인을 조사하여 장수와 관련된 SNP를 식별한 고위험 GWA 연구가 그 예이다. 이 출판물은 사례군과 대조군의 유전자형 어레이 유형 간의 불일치로 인해 여러 SNP가 장수와 잘못 연관되어 강조되면서 조사를 받았다. 이 연구는 이후 철회되었지만, 수정된 원고가 나중에 출판되었다. 현재 많은 GWAS는 유전자형 어레이를 제어한다. 유전자형 어레이 유형에 따라 그룹 간에 상당한 차이가 있는 경우, 다른 교란 변수와 마찬가지로 GWA 연구는 거짓 양성을 초래할 수 있다. 또 다른 결과는 이러한 연구가 어레이에 포함되지 않았거나 대치할 수 없는 매우 드문 돌연변이의 기여를 탐지할 수 없다는 것이다.

또한, GWA 연구는 분석이 수행된 모집단에 대한 후보 위험 변이체를 식별하며, 대부분의 GWA 연구는 역사적으로 유럽 데이터베이스에서 파생되었기 때문에 식별된 위험 변이체가 다른 비유럽 모집단으로 번역되지 않는다는 문제점이 있다. 예를 들어, 알츠하이머병과 같은 질병에 대한 GWA 연구는 주로 코카서스 인구에서 수행되었으며, 이는 아프리카계 미국인이나 동아시아인을 포함한 다른 민족 집단에 대한 적절한 통찰력을 제공하지 않는다. 제안된 대체 전략에는 연관 분석이 포함된다. 최근에는 전체 유전체 시퀀싱 가격이 급격히 하락하면서 SNP 어레이 기반 GWA 연구에 대한 현실적인 대안이 제공되기도 했다. 고처리량 시퀀싱은 비시퀀싱 GWA의 일부 단점을 우회할 잠재력이 있다. 교차 특성 동류교배는 유전 표현형 유사성 추정치를 부풀릴 수 있다.

 미세 지도 작성 
GWAS를 위해 설계된 유전자형 어레이는 연관 불평형에 의존하여 변이체의 하위 집합을 유전자형 분석함으로써 전체 유전체를 커버한다. 이로 인해 보고된 연관 변이체가 실제 원인 변이체가 아닐 가능성이 높다. 연관된 영역에는 수백 개의 변이체가 넓은 영역에 걸쳐 많은 다른 유전자를 포함하고 있어, GWAS 유전자좌의 생물학적 해석을 더 어렵게 만든다. 미세 지도 작성은 이러한 연관 변이체 목록을 원인 변이체를 포함할 가능성이 가장 높은 신뢰할 수 있는 집합으로 정제하는 과정이다.

미세 지도 작성을 위해서는 연관된 영역의 모든 변이체가 유전자형 분석되었거나 대치되었어야 하고(밀집된 커버리지), 고품질 유전자형을 산출하는 매우 엄격한 품질 관리가 필요하며, 고도로 상관관계가 있는 신호를 분리하기에 충분한 대규모 샘플 크기가 필요하다. 미세 지도 작성을 수행하는 여러 가지 방법이 있으며, 모든 방법은 해당 유전자좌의 변이체가 원인일 가능성에 대한 사후 확률을 생성한다. 요구 사항을 충족하기 어려운 경우가 많기 때문에 이러한 방법이 더 일반적으로 적용되는 사례는 여전히 제한적이다.

 같이 보기 

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 WGAViewer - 전장유전체 연관분석에서 생성된 결과를 해석하는 데 도움이 되도록 설계된 도구

 각주 

 외부 링크 

 omicX의 유전자형-표현형 상호작용 소프트웨어 도구 및 데이터베이스
 전장유전체 연관분석 분석을 위한 통계적 방법 [비디오 강의 시리즈]
 전장유전체 연관분석 — 국립인간유전체연구소 제공
 GWAS Central — 요약 수준 유전 연관성 발견의 중앙 데이터베이스

 전장유전체 연관분석(GWAS) 컨소시엄  — Bennett SN, Caporaso, NE 외.
 PLINK — 전체 유전체 연관성 분석 도구 세트
 ENCODE 스레드 탐색기 기능 정보가 변이 이해에 미치는 영향. 네이처 (저널)

분류:유전학 연구