중성자 포획 치료

중성자 포획 치료(Neutron capture therapy, NCT)는 원발성 뇌종양, 재발성 두경부암, 피부 및 피부 외 흑색종과 같은 국소 침습성 악성 종양을 치료하기 위한 방사선 치료의 한 유형이다. 이는 두 단계 과정으로 이루어진다. 첫째, 환자에게 저에너지 "열" 중성자를 포획하는 경향이 높은 안정 동위 원소 붕소-10(10B)을 포함하는 종양 국소화 약물을 주사한다. 10B의 중성자 단면적 (3,837 반)은 조직에 존재하는 질소, 수소 또는 산소와 같은 다른 원소의 1,000배 이상이다. 둘째, 환자에게 에피열 중성자를 조사하는데, 과거에는 핵 반응로가 그 원천이었고 지금은 고에너지 에피열 중성자를 생성하는 가속기가 사용된다. 조직을 관통하면서 에너지를 잃은 결과적인 저에너지 열 중성자는 10B 원자에 의해 포획된다. 결과적인 붕괴 반응은 충분한 10B를 흡수한 암세포를 죽이는 고에너지 알파 입자를 생성한다.

현재까지 NCT의 모든 임상 경험은 붕소-10과 함께 이루어졌으므로, 이 방법은 붕소 중성자 포획 치료 (BNCT)로 알려져 있다. 가돌리늄과 같은 다른 비방사성 동위 원소의 사용은 실험 동물 연구에 국한되었으며 임상적으로는 이루어지지 않았다. BNCT는 현재 치료 불가능한 교모세포종과 같은 악성 뇌종양, 그리고 최근에는 국소 진행성 재발성 두경부암과 피부 및 생식기 부위에 주로 발생하는 표재성 흑색종에 대한 기존의 방사선 치료의 대안으로 평가되어 왔다.

붕소 중성자 포획 치료

역사
제임스 채드윅은 1932년에 중성자를 발견했다. 그 직후 H. J. Taylor는 붕소-10 핵이 저에너지 열 중성자를 포획하는 경향이 높다고 보고했다. 이 반응은 붕소-10 핵이 헬륨-4 핵(알파 입자)과 리튬-7 이온으로 핵 붕괴를 일으킨다. 1936년에 펜실베이니아주 필라델피아의 프랭클린 협회 과학자인 G.L. Locher는 이 발견의 치료 잠재력을 인식하고 이 특정 유형의 중성자 포획 반응이 암 치료에 사용될 수 있다고 제안했다. 매사추세츠 종합병원의 신경외과 의사인 윌리엄 스위트(William Sweet)는 1951년에 붕사를 붕소 전달제로 사용하여 모든 뇌종양 중 가장 악성인 교모세포종(GBMs) 치료를 위해 BNCT를 평가하기 위해 악성 뇌종양 치료에 BNCT를 사용할 가능성을 처음으로 제안했다. 이후 리 패르(Lee Farr)는 미국 뉴욕 롱아일랜드에 있는 브룩헤이븐 국립연구소에 특별히 건설된 원자로를 사용하여 임상 시험을 시작했다. 1954년에는 스위트가 보스턴의 MIT 핵 연구로를 사용하여 매사추세츠 종합병원에서 또 다른 임상 시험을 시작했다.

전 세계의 여러 연구 그룹은 스위트와 패르의 초기 획기적인 임상 연구와 그 후 1960년대에 하타나카 히로시(畠中洋)의 선구적인 임상 연구를 계속하여 뇌종양 환자를 치료했다. 그 이후로 일본, 미국, 스웨덴, 핀란드, 체코, 중화민국, 아르헨티나를 포함한 여러 국가에서 임상 시험이 진행되었다. 2011년 후쿠시마 제1 원자력 발전소 사고 이후, 그곳의 임상 프로그램은 반응로 중성자원에서 조직을 관통하면서 열화되는 고에너지 중성자를 생성하는 가속기로 전환되었다.

기본 원리
중성자 포획 치료는 치료 효과를 달성하기 위해 두 가지 별개의 구성 요소로 이루어진 이진 시스템이다. 각 구성 요소는 그 자체로는 종양 살상력이 없지만, 결합될 때 암세포에 매우 치명적일 수 있다. 섬네일|1) 붕소 화합물(b)이 암세포에 선택적으로 흡수된다. 2) 중성자 빔(n)이 암 부위를 향한다. 3) 붕소가 중성자를 흡수한다. 4) 붕소가 붕괴하여 암을 죽이는 방사선을 방출한다.
BNCT는 비방사성 붕소-10 (천연 원소 붕소의 약 20%를 구성함)이 적절한 에너지의 중성자에 의해 조사될 때 발생하는 핵 포획 및 붕괴 반응을 기반으로 한다. 이로 인해 들뜬 붕소-11(11B*)이 생성된다. 이것은 방사성 붕괴를 거쳐 고에너지 알파 입자 (4He 핵)와 고에너지 리튬-7 (7Li) 핵을 생성한다. 핵 반응은 다음과 같다.
10B + nth → [11B] *→ α + 7Li + 2.31 MeV

알파 입자와 리튬 핵 모두 반응의 즉각적인 근처에서 5-9 μm 범위의 조밀하게 이온화를 생성한다. 이는 표적 세포의 직경과 거의 같으므로 포획 반응의 치명성은 붕소를 함유한 세포로 제한된다. 따라서 BNCT는 생물학적으로나 물리적으로 표적화된 유형의 방사선 치료로 간주될 수 있다. BNCT의 성공은 주변 정상 조직에 소량만 국소화되면서 충분한 양의 10B를 종양에 선택적으로 전달하는 것에 달려 있다. 따라서 정상 조직은 충분한 양의 붕소-10을 흡수하지 않았다면 중성자 포획 및 붕괴 반응으로부터 보호될 수 있다. 그러나 정상 조직 허용량은 정상 조직의 수소와 질소에서 발생하는 핵 포획 반응에 의해 결정된다.

다양한 붕소 전달제가 합성되었다. 첫 번째는 주로 일본에서 사용된 다면체 보레인 음이온인 소듐 보로캡테이트 또는 BSH ()이며, 두 번째는 페닐알라닌의 디하이드록시보릴 유도체인 보로노페닐알라닌 또는 BPA이다. 후자는 많은 임상 시험에서 사용되었다. BPA 또는 BSH를 정맥 주입으로 투여한 후, 종양 부위는 중성자로 조사되는데, 최근까지는 특별히 설계된 원자로가 원천이었고 지금은 중성자 가속기가 사용된다. 1994년까지는 저에너지(< 0.5 eV) 열 중성자 빔이 일본과 미국에서 사용되었지만, 조직 침투 깊이가 제한적이므로 더 큰 침투 깊이를 가진 고에너지(0.5–10,000 eV) 에피열 중성자 빔이 미국, 유럽, 일본, 아르헨티나, 중화민국, 중국에서 가속기가 반응로를 대체하기 전까지 임상 시험에 사용되었다. 이론적으로 BNCT는 인접한 정상 세포와 조직에 방사선 손상을 일으키지 않고 종양 세포를 표적화할 수 있는 매우 선택적인 유형의 방사선 치료이다. 기존의 분할 외부 빔 광자 조사에 6-7주가 걸리는 것에 비해 한두 번의 적용으로 종양 세포에 최대 60-70 그레이(Gy)의 선량을 전달할 수 있다. 그러나 BNCT의 효과는 종양 내, 특히 구성 종양 세포 내에서 10B의 비교적 균질한 세포 분포에 달려 있으며, 이는 여전히 성공을 제한하는 주요 미해결 문제 중 하나이다.

방사선 생물학적 고려사항
BNCT에서 종양 및 정상 조직에 대한 방사선량은 세 가지 유형의 직접 이온화 방사선으로부터의 에너지 증착에 기인하며, 이들은 이온화 입자의 경로를 따라 에너지 손실률인 선형 에너지 전달 (LET)이 다르다.

 저-LET 감마선, 주로 정상 조직 수소 원자에 의한 열 중성자 포획으로 발생 [1H(n,γ)2H];
 고-LET 양성자, 고속 중성자 산란 및 질소 원자에 의한 열 중성자 포획으로 생성 [14N(n,p)14C]; 및
 고-LET, 더 무거운 하전 알파 입자 (벗겨진 헬륨 [4He] 핵) 및 리튬-7 이온, 10B와의 열 중성자 포획 및 붕괴 반응 생성물로 방출 [10B(n,α)7Li].

종양과 주변 정상 조직 모두 방사선장에 존재하므로, 이상적인 에피열 중성자 빔을 사용하더라도 고-LET 및 저-LET 방사선으로 구성된 피할 수 없는 비특이적 배경 선량이 발생한다. 그러나 종양에 10B의 농도가 높으면 인접한 정상 조직보다 더 높은 총 선량을 받게 되며, 이는 BNCT에서 치료 이득의 기초가 된다. 어떤 조직에 전달된 총 그레이 선량은 각 고-LET 선량 성분에 가중치 인자(Gyw)를 곱한 값의 합으로 광자 등가 단위로 표현될 수 있으며, 이 가중치 인자는 각 성분의 증가된 방사선 생물학적 효과에 따라 달라진다.

임상 선량 측정
생물학적 가중치 인자는 최근의 모든 고등급 신경교종 환자 임상 시험에서 보로노페닐알라닌(BPA)과 에피열 중성자 빔의 조합을 사용하여 사용되었다. 두피에 대한 10B(n,α)7Li 방사선량 부분은 BNCT 당시 혈액 내 측정된 붕소 농도를 기반으로 하였으며, 혈액:두피 붕소 농도 비율을 1.5:1로 가정하고 피부 내 BPA의 복합 생물학적 효과(CBE) 인자를 2.5로 가정했다. 알파 입자와 같은 빔의 고-LET 성분에 대해서는 모든 조직에서 3.2의 상대 생물학적 효과 (RBE) 또는 CBE 인자가 사용되었다. RBE 인자는 다른 유형의 이온화 방사선의 생물학적 효과를 비교하는 데 사용된다. 고-LET 성분에는 정상 조직 질소와의 포획 반응으로 발생하는 양성자와 고속 중성자와 수소의 충돌로 발생하는 반동 양성자가 포함된다. 인간의 붕소 전달제 조직 분포는 임상 방사선 조사를 위한 방사선량 추정에 실험적으로 도출된 값을 사용하기 위해 실험 동물 모델과 유사해야 함을 강조해야 한다. 전산 선량 측정 및 치료 계획에 대한 더 자세한 정보는 이 주제에 대한 포괄적인 리뷰를 참조하면 된다.

붕소 전달제

BNCT를 위한 붕소 전달제 개발은 1960년대 초에 시작되었으며 현재 진행 중인 어려운 과제이다. BNCT에 잠재적으로 사용될 수 있는 많은 붕소-10 함유 전달제가 합성되었다.Soloway, A. H., Tjarks, W., Barnum, B. A., Rong, F-G., Barth, R. F., Codogni, I. M., and Wilson, J. G.: The chemistry of neutron capture therapy. Chemical Rev 98: 1515-1562, 1998. 성공적인 붕소 전달제에 대한 가장 중요한 요구 사항은 다음과 같다.
 낮은 전신 독성 및 정상 조직 흡수, 높은 종양 흡수 및 그에 따른 높은 종양:뇌 (T:Br) 및 종양:혈액 (T:Bl) 농도 비율 (> 3–4:1);
 종양 내 농도가 ~20–50 μg 10B/g 종양 범위;
 BNCT 중 혈액 및 정상 조직에서 빠른 제거 및 종양 내 지속.

그러나 2021년 현재 이러한 모든 기준을 충족하는 단일 붕소 전달제는 없다. 새로운 화학 합성 기술의 개발과 효과적인 전달제 및 그 전달 방식에 필요한 생물학적 및 생화학적 요구 사항에 대한 지식 증가로 인해 다양한 새로운 붕소 전달제가 등장했다(표 1의 예 참조). 그러나 이들 화합물 중 단 하나만이 대동물에서 테스트되었으며, 보로노페닐알라닌 (BPA)과 소듐 보로캡테이트 (BSH)만이 임상적으로 사용되었다.

+ 표 1. 새로운 저분자량 및 고분자량 붕소 전달제 예시a,b붕산붕소화된 비천연 아미노산 질화 붕소 나노튜브붕소화된 VEGF 붕소 함유 면역지질수포 및 리포솜  카보레인 뉴클레오사이드 붕소 함유 리피오돌 카보라닐 포르피라진 붕소 함유 나노입자  카보라닐 티미딘 유사체 붕소화된 공중합체  데카보레인 (GB10) 붕소화된 고리형 펩타이드  도데카보레이트 클러스터 지질 및 콜레스테롤 유도체 붕소화된 DNAc 인터칼레이터  도데카하이드로-클로소-도데카보레이트 클러스터 붕소화된 EGF 및 항-EGFR 단클론항체  선형 및 고리형 펩타이드 붕소화된 폴리아민 폴리아니온성 고분자 붕소화된 포르피린 트랜스페린-폴리에틸렌 글리콜 리포솜 붕소화된 당류 
a전달제는 BNCT에 대한 잠재적 유용성을 나타내는 순서로 나열되지 않았다. 이들 전달제 중 붕소화된 포르피린(BOPP)을 제외하고는 쥐나 생쥐보다 큰 동물에서 평가되지 않았다. 그러나 개에서 BOPP의 심각한 독성으로 인해 더 이상 연구가 수행되지 않았다.
b업데이트된 리뷰는 Barth, R.F., Mi, P., and Yang, W., Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer, Cancer Communications, 38:35 ( 2018)를 참조하시오.
c이 표에서 사용된 약어는 다음과 같이 정의된다: BNCT, 붕소 중성자 포획 치료; DNA, 디옥시리보핵산; EGF, 상피 성장 인자; EGFR, 상피 성장 인자 수용체; MoAbs, 단클론 항체; VEGF, 혈관 내피 성장 인자.

붕소 전달제 개발의 주요 과제는 종양 부위에 최소한의 방사선을 정상 조직에 전달하면서 치료용 방사선량을 생성하기에 충분한 붕소 농도(20–50 μg/g 종양)를 달성하기 위한 선택적 종양 표적화 요구 사항이었다. 정상 뇌세포가 있는 상태에서 침투성 종양(신경교종) 세포를 선택적으로 파괴하는 것은 신체의 다른 부위의 악성 종양에 비해 훨씬 더 큰 도전이다. 악성 신경교종은 정상 뇌에 매우 침투성이 높고, 조직학적으로 다양하며, 유전체 프로필이 이질적이므로 모든 종양을 죽이는 것이 매우 어렵다.

가돌리늄 중성자 포획 치료 (Gd NCT)
다음과 같은 이유로 NCT의 포획제로 가돌리늄-157(157Gd)의 사용 가능성에도 관심이 있었다. 첫째, 그리고 가장 중요한 것은 254,000 반이라는 매우 높은 중성자 포획 단면적이었다. 둘째, Gd-DTPA (가도펜테테이트 디메글루민 마그네비스트)와 같은 가돌리늄 화합물은 뇌종양의 자기공명영상 (MRI) 조영제로 일상적으로 사용되어 왔으며 시험관 내(in vitro)에서 뇌종양 세포에 의해 높은 흡수를 보였다. 셋째, 감마선과 내부 전환 및 오제 전자는 157Gd(n,γ)158Gd 포획 반응 (157Gd + nth (0.025eV) → [158Gd] → 158Gd + γ + 7.94 MeV)의 생성물이다. 감마선은 알파 입자에 비해 훨씬 더 긴 경로 길이와 깊은 침투 깊이를 가지지만, 다른 방사선 생성물 (내부 전환 및 오제 전자)은 약 한 세포 직경의 경로 길이를 가지며 DNA를 직접 손상시킬 수 있다. 따라서 157Gd가 세포 핵 내에 국소화된다면 DNA 손상 생성에 매우 유리할 것이다. 그러나 가돌리늄을 생물학적으로 활성인 분자에 통합할 가능성은 매우 제한적이며, Gd NCT를 위한 소수의 잠재적 전달제만이 평가되었다. 붕소 함유 화합물 (표 1)이 실험 동물(in vivo)에서 합성 및 평가된 수많은 연구에 비해 Gd를 사용한 연구는 상대적으로 거의 수행되지 않았다. Gd 함유 MRI 조영제인 마그네비스트를 Gd 전달제로 사용하여 시험관 내 활성이 입증되었지만, 실험 동물 종양 모델에서 Gd NCT의 효능을 입증하는 연구는 거의 없으며, 문헌에 인용이 부족하다는 점에서 알 수 있듯이, 2019년 현재 Gd NCT는 인간에게 임상적으로 사용되지 않았다.

중성자원
중성자원으로 원자로를 사용한 임상 연구
2014년까지 BNCT용 중성자원은 원자로에 국한되었다. 원자로에서 유래한 중성자는 에너지에 따라 열 중성자 (En < 0.5 eV), 에피열 중성자 (0.5–10,000 eV), 또는 고속 중성자 (En >10 keV)로 분류된다. 열 중성자는 10B(n,α)7Li 포획 반응을 주로 시작하기 때문에 BNCT에 가장 중요하다. 그러나 조직 침투 깊이가 제한적이므로, 조직을 관통하면서 에너지를 잃고 열 범위로 떨어지는 에피열 중성자가 흑색종과 같은 피부 종양을 제외하고는 이제 임상 치료에 선호된다.

매우 우수한 중성자 빔 품질을 가진 여러 원자로가 개발되어 임상적으로 사용되었다. 여기에는 다음이 포함된다.
일본 구마토리정의 교토 대학 원자로 연구소 (KURRI);
매사추세츠 공과대학교 연구용 원자로 (MITR);
핀란드 에스포의 VTT 기술 연구 센터에 있는 RA-6 FiR1 (트리가 Mk II) 연구용 원자로;
아르헨티나 산카를로스데바릴로체의 RA-6 CNEA 반응로;
네덜란드 페텐의 고속 플럭스 반응로 (HFR);
국립 칭화 대학의 Tsing Hua Open-pool Reactor (THOR), 신주시, 중화민국;
일본 토카이의 일본원자력연구개발기구 JRR-4;
중국 베이징의 독립형 시설에 있는 소형 병원 내 중성자 조사기 (IHNI).

2021년 5월 현재, 아르헨티나, 중국, 중화민국의 원자로만이 임상적으로 여전히 사용되고 있다. 2022년 어느 시점부터 핀란드에서의 임상 연구는 매사추세츠주 댄버스 (매사추세츠주)의 Neutron Therapeutics가 설계 및 제작한 가속기 중성자원을 활용할 것으로 예상된다.

뇌종양에 대한 BNCT 임상 연구
미국과 일본의 초기 연구
1950년대에 이르러서야 뉴욕 브룩헤이븐 국립연구소 (BNL)의 패르와 매사추세츠 종합병원 (MGH)의 스위트 및 브라우넬이 매사추세츠 공과대학교 (MIT) 핵 연구로 (MITR)를 사용하여 여러 저분자량 붕소 화합물을 붕소 전달제로 사용한 최초의 임상 시험을 시작했다. 그러나 이 연구의 결과는 실망스러웠고, 1990년대까지 미국에서는 더 이상의 임상 시험이 수행되지 않았다.

스위트 연구실에서 2년간의 풀브라이트 펠로십을 마친 후, 하타나카 히로시는 1967년에 일본에서 임상 연구를 시작했다. 그는 낮은 조직 침투 특성을 가진 저에너지 열 중성자 빔과 MGH의 앨버트 솔로웨이(Albert Soloway)가 붕소 전달제로 평가했던 소듐 보로캡테이트(BSH)를 사용했다. 하타나카의 시술에서는 가능한 한 많은 종양을 외과적으로 절제("종양 축소")했고, 그 후 BSH를 일반적으로 동맥 내로, 나중에는 정맥 내로 천천히 주입했다. 12~14시간 후에는 저에너지 열 중성자 빔을 사용하여 여러 다른 원자로 중 한 곳에서 BNCT를 수행했다. 열 중성자 빔의 낮은 조직 침투 특성 때문에 피부를 반사시키고 골판을 들어내어 노출된 뇌를 직접 조사해야 했는데, 이 시술은 스위트와 그의 동료들이 처음 사용한 것이었다.

약 200명 이상의 환자가 하타나카와 그의 동료인 나카가와에 의해 치료를 받았다. 종양의 현미경 진단 및 등급, 크기, 환자의 일상생활 활동 수행 능력(카르노프스키 수행 상태) 측면에서 환자 집단의 이질성으로 인해 치료 효능에 대한 명확한 결론을 내리기는 어려웠다. 그러나 생존 데이터는 당시 표준 치료로 얻은 결과보다 나쁘지 않았으며, 장기 생존자가 여러 명 있었고, 이들은 뇌종양에서 완치되었을 가능성이 높았다.

미국과 일본의 추가 임상 연구
미국 (2003)
뇌종양 환자에 대한 BNCT는 1990년대 중반 미국에서 차나나(Chanana), 디아즈(Diaz), 코더레(Coderre)와 그 동료들에 의해 브룩헤이븐 국립 연구소(BNL)에서 브룩헤이븐 의료 연구 원자로(BMRR)를 사용하여 재개되었고, 하버드/매사추세츠 공과대학교(MIT)에서는 MIT 연구 원자로(MITR)를 사용했다.

처음으로 BPA가 붕소 전달제로 사용되었고, 환자들은 열 중성자보다 조직 침투 특성이 우수한 고에너지 에피열 중성자의 콜리메이트 빔으로 조사되었다. 베스 이스라엘 디콘네스 의료 센터/하버드 의과대학 및 MIT의 자멘호프(Zamenhof)가 이끄는 연구팀은 임상 시험에 에피열 중성자 빔을 처음 사용했다.

초기에는 피부 흑색종 환자를 치료했으며, 이는 뇌 전이 흑색종 및 원발성 교모세포종(GBMs)을 포함한 뇌종양 환자로 확대되었다. 연구팀에는 MIT의 오토 할링(Otto Harling)과 보스턴 베스 이스라엘 디콘네스 의료 센터의 방사선 종양학자 폴 버스(Paul Busse)가 포함되었다. 하버드-MIT 연구 그룹에 의해 총 22명의 환자가 치료를 받았다. 피부 흑색종 환자 5명은 MIT 연구 원자로(MITR-II)에서 에피열 중성자 빔을 사용하여 치료를 받았고, 이후 뇌종양 환자는 원래 MITR-II 빔보다 훨씬 우수한 특성을 가진 MIT 원자로에서 재설계된 빔과 BPA를 포획제로 사용하여 치료를 받았다.

하버드-MIT에서 치료받은 사례의 임상 결과는 버스에 의해 요약되었다. 치료는 잘 견뎌졌지만, BNCT를 받은 환자와 기존의 외부 빔 X-선 조사를 받은 환자의 평균 생존 시간(MST)에는 유의미한 차이가 없었다.

일본 (2009) - 교모세포종
일본 오사카 의과 대학의 미야타케 신이치와 가와바타 신지는 BPA (500 mg/kg) 단독 또는 BSH (100 mg/kg)와 함께 2시간 동안 정맥 주입한 후, 교토 대학 원자로 연구소 (KURRI)에서 새로 진단받은 및 재발성 교모세포종 환자를 대상으로 중성자 조사를 시행하는 광범위한 임상 연구를 수행했다.

그들의 첫 번째 시험에서 재발성 고등급 신경교종 환자 10명의 평균 생존 시간 (MST)은 15.6개월이었고, 한 명의 장기 생존자 (>5년)가 있었다.

BNCT 단독보다 X선 조사와 결합한 BNCT가 생존율을 향상시킨다는 실험 동물 데이터를 바탕으로, 또 다른 연구에서 미야타케와 가와바타는 위에서 설명한 BNCT를 X선 부스트와 결합했다. 총 20~30 Gy의 선량을 2 Gy씩 매일 분할 투여했다. 이 환자 그룹(새로 진단받은 교모세포종)의 MST는 23.5개월이었고, 탈모(탈모증) 외에는 유의미한 독성이 관찰되지 않았다. 그러나 이 환자들 중 상당수(고비율의 소세포 변종 교모세포종 환자)에서 종양의 뇌척수액 전이가 발생했다.

일본 (2011) - 교모세포종
새로 진단받은 교모세포종 환자를 대상으로 야마모토(Yamamoto) 등이 수행한 또 다른 일본 시험에서는 BPA와 BSH를 1시간 동안 주입한 후 일본 연구용 원자로(JRR)-4에서 BNCT를 시행했다. 환자들은 BNCT 완료 후 X선 부스트를 받았다. 전체 중앙 생존 시간(MeST)은 27.1개월이었고, 1년 및 2년 생존율은 각각 87.5%와 62.5%였다.

미야타케, 가와바타, 야마모토의 보고서에 따르면 BNCT와 X선 부스트를 결합하면 상당한 치료적 이득을 얻을 수 있다. 그러나 이 병용 요법을 단독으로 또는 화학 요법 및 면역 요법을 포함한 다른 접근 방식과 결합하여 최적화하고 더 많은 환자 집단을 대상으로 평가하기 위한 추가 연구가 필요하다.

일본 (2021) - 뇌수막종
미야타케와 그의 동료들은 또한 다른 모든 치료법에 내성인 재발성 고등급 뇌수막종(HGM) 환자 44명으로 구성된 코호트를 치료했다. 임상 요법은 일본 구마토리의 교토 대학 원자로 연구소에서 중성자 조사 2시간 전 보로노페닐알라닌의 정맥 투여로 구성되었다. 효능은 종양 축소의 방사선학적 증거, 초기 진단 후 전체 생존율(OS), BNCT 후 OS, 그리고 치료 실패와 관련된 방사선학적 패턴을 사용하여 결정되었다.

BNCT 후 중앙 OS는 29.6개월이었고, 진단 후 98.4개월이었다. 저등급 종양 환자에서 더 나은 반응이 관찰되었다. 36명의 환자 중 35명에서 종양 축소가 있었고, 중앙 무진행 생존율(PFS)은 13.7개월이었다. 환자의 종양 중 22.2%만이 국소 재발을 경험했다는 사실로 미루어 볼 때, 환자의 종양에 대한 국소 조절이 양호했다. 이러한 결과로부터, BNCT는 치료에 내성인 HGM 환자에서 종양 성장을 국소적으로 조절하고, 종양을 축소시키며, 허용 가능한 안전성으로 생존율을 향상시키는 데 효과적이라는 결론이 내려졌다.

+ 표 2. 신경교종 환자의 BNCT를 위한 에피열 중성자 빔을 사용한 과거 BNCT 임상 시험* 원자로 시설*  환자 수 및 시험 기간  전달제  중앙 생존 시간 (개월)  참고 문헌 번호 BMRR, US  53 (1994–1999)  BPA 250–330 mg/kg  12.8  MITR, MIT, US  20 (1996–1999)  BPA 250 또는 350 mg/kg  11.1  KURRI, 일본  40 (1998–2008)  BPA 500 mg/kg  23.5 (원발성 + X선)  JRR4, 일본  15 (1998–2007)  BPA 250 mg/kg + BSH 5 g  10.8 (재발성), 27.1 (+ X선)  R2-0, 스투스비크 메디컬 AB, 스웨덴  30 (2001–2007)  BPA 900 mg/kg  17.7 (원발성) FiR1, 핀란드  50 (1999–2012)  BPA 290–400 mg/kg  11.0 – 21.9 (원발성), 7.0 (재발성)  HFR, 네덜란드  26 (1997–2002)  BSH 100 mg/kg  10.4 – 13.2 * BNCT 임상 시험과 관련된 더 포괄적인 데이터 모음은 Radiation Oncology 7:146–167, 2012에서 찾을 수 있다.

핀란드의 임상 연구
핀란드 BNCT 프로그램의 기술적 및 물리적 측면은 Savolainen et al.에 의해 상세하게 기술되었다. 헬싱키 대학교 중앙 병원과 핀란드 VTT 기술 연구 센터의 헤이키 요엔수(Heikki Joensuu)와 레나 칸카안란타(Leena Kankaanranta)가 이끄는 임상 팀과 이로 아우테리넨(Iro Auterinen)과 한나 코이부누오(Hanna Koivunoro)가 이끄는 핵 엔지니어 팀은 재발성 악성 신경교종(교모세포종) 및 두경부암 환자 약 200명 이상을 치료했다. 이들은 표준 치료를 받은 후 재발하여 BNCT를 받았으며, BPA를 붕소 전달제로 사용했다. 신경교종 환자의 진행까지의 중앙 시간은 3개월이었고, 전체 중앙 생존 시간(MeST)은 7개월이었다. 이 결과를 재발성 악성 신경교종 환자의 다른 보고된 결과와 비교하기는 어렵지만, 이는 재발성 종양 환자의 구제 치료로서 BNCT를 사용하는 향후 연구의 출발점이다. 재정적 이유를 포함한 다양한 이유로, 이 시설에서는 더 이상 연구가 수행되지 않았으며, 이 시설은 폐쇄되었다. 그러나 Neutron Therapeutics가 설계 및 제작한 가속기를 사용하여 BNCT 치료를 위한 새로운 시설이 설치되었다. 이 가속기는 병원에서 사용하도록 특별히 설계되었으며, 2021년에 선량 측정 연구가 완료되면 BNCT 치료 및 임상 연구가 그곳에서 수행될 예정이다. 핀란드 및 외국 환자 모두 이 시설에서 치료를 받을 것으로 예상된다.

스웨덴의 임상 연구
BNCT를 이용한 뇌종양 치료에 대한 이 섹션을 마무리하기 위해, 스웨덴 Studsvik에서 스텐스탐(Stenstam), 스콜드(Sköld), 카팔라(Capala)와 그 동료들이 Studsvik 핵 반응로에서 생성된 에피열 중성자 빔을 사용하여 수행한 임상 시험을 간략하게 요약한다. 이 빔은 원래 미국과 일본에서 사용된 열 빔보다 더 큰 조직 침투 특성을 가졌다. 이 연구는 투여된 총 BPA 양이 증가(900mg/kg)하고 6시간 동안 정맥 주입되었다는 점에서 이전의 모든 임상 시험과 크게 달랐다. 이는 신경교종을 가진 쥐를 대상으로 한 실험 동물 연구를 바탕으로 6시간 주입 후 침투하는 종양 세포에 의한 BPA 흡수 증가를 입증했다. BPA의 장시간 주입은 이 연구에 참여한 30명의 환자에게 잘 견뎌졌다. 모든 환자는 2개의 필드로 치료를 받았으며, 평균 전뇌 선량은 3.2-6.1 Gy (가중치 적용), 종양의 최소 선량은 15.4-54.3 Gy (w) 범위였다. 스웨덴 연구자들 사이에서는 결과 평가에 대한 일부 이견이 있었다. 불완전한 생존 데이터를 바탕으로 MeST는 14.2개월, 종양 진행까지의 시간은 5.8개월로 보고되었다. 그러나 완전한 생존 데이터에 대한 보다 신중한 조사에 따르면, MeST는 17.7개월이었고, 이는 수술, 이은 방사선 치료(RT) 및 테모졸로마이드 (TMZ) 약물을 받은 환자의 15.5개월과 비교된다. 또한, BNCT 후 부작용 발생률은 RT 단독 치료 후(21%)보다 낮았고(14%), 이 두 가지 모두 TMZ와 RT 병용 치료 후보다 낮았다. 만약 이 향상된 생존 데이터가 (높은 BPA 용량과 6시간 주입 시간을 사용하여 얻어진) 다른 연구자들에 의해, 가능하면 무작위 임상 시험에서 확인된다면, 이는 특히 광자 부스트와 결합될 경우 뇌종양 BNCT의 중요한 진전이 될 수 있다.

두개외 종양의 BNCT 임상 연구
두경부암
지난 15년간의 가장 중요한 임상적 진전은 다른 모든 치료에 실패한 두경부 재발성 종양 환자를 치료하기 위한 BNCT의 적용이었다. 이러한 연구는 일본에서 가토(Kato) 등이 처음 시작했으며, 이어서 여러 일본 그룹과 핀란드의 칸카안란타(Kankaanranta), 요엔수(Joensuu), 아우테리넨(Auterinen), 코이부누오(Koivunoro) 및 그 동료들이 이 연구를 수행했다. 이 모든 연구는 BPA를 붕소 전달제로 사용했으며, 주로 단독으로 사용했지만 때로는 BSH와 함께 사용하기도 했다. 다양한 조직 병리학적 유형의 종양을 가진 매우 이질적인 환자 그룹이 치료를 받았으며, 이 중 가장 많은 수가 재발성 편평 세포 암종이었다. 가토 등은 다른 치료 옵션이 없는 진행된 암 환자 26명에 대한 일련의 연구를 보고했다. BPA + BSH 또는 BPA 단독을 1시간 또는 2시간 정맥 주입으로 투여했으며, 이어서 에피열 빔을 이용한 BNCT를 시행했다. 이 연구에서 12건의 완전 관해, 10건의 부분 관해, 3건의 진행이 있었다. MST는 13.6개월이었고, 6년 생존율은 24%였다. 심각한 치료 관련 합병증("부작용")으로는 일시적인 점막염, 탈모, 드물게 뇌 괴사 및 골수염이 포함되었다.

칸카안란타 등은 절제 불가능한 국소 재발성 두경부 편평 세포 암종 환자 30명을 대상으로 한 전향적 1/2상 연구 결과를 보고했다. 환자들은 2시간 동안 정맥 주입된 BPA (400 mg/kg)를 사용하여 BNCT 치료를 두 번 또는 소수의 경우 한 번 받았고, 이어서 중성자 조사를 받았다. 평가된 29명의 환자 중 13명이 완전 관해, 9명이 부분 관해를 보였으며, 전체 반응률은 76%였다. 가장 흔한 부작용은 구강 점막염, 구강 통증, 피로였다. 임상 결과를 바탕으로 BNCT는 절제 불가능하고 이전에 방사선 치료를 받은 두경부암 환자 치료에 효과적이라는 결론이 내려졌다. 일부 반응은 지속적이었지만 진행은 흔했으며, 주로 이전에 재발했던 종양 부위에서 발생했다. 중성자원 섹션에서 이전에 언급했듯이, 직접적으로 관련된 두 회사인 VTT와 Boneca의 경제적 어려움을 포함한 다양한 이유로 핀란드에서의 모든 임상 연구는 종료되었다. 그러나 Neutron Therapeutics가 설계 및 제작하여 헬싱키 대학 병원에 설치된 가속기 중성자원을 사용하는 임상 연구는 2022년까지 완전히 가동될 예정이다. 마지막으로, 중화민국의 국립 칭화 대학 Tsing Hua Open-pool Reactor (THOR)에서 타이베이 재향군인 종합병원의 왕링웨이(Ling-Wei Wang)와 그 동료들이 이끄는 연구팀은 국소 재발성 두경부암 환자 17명을 치료했다. 2년 전체 생존율은 47%, 2년 국소-지역 제어율은 28%였다. 치료 요법을 더욱 최적화하기 위한 추가 연구가 진행 중이다.

기타 종양 유형
흑색종 및 유방외 파제트병
BNCT로 치료된 다른 두개외 종양으로는 악성 흑색종이 있다. 원래 연구는 고(故) 미시마 유타카(Yutaka Mishima)와 고베 대학 피부과 임상 팀에 의해 일본에서 수행되었다. 이들은 국소 주입 BPA와 열 중성자 빔을 사용했다. 미시마가 BPA를 붕소 전달제로 처음 사용했으며, 이 접근 방식은 브룩헤이븐 국립연구소의 코더레(Coderre) 등 연구팀의 실험 동물 연구를 바탕으로 다른 유형의 종양으로 확장되었다는 점을 지적하는 것이 중요하다. 거의 모든 환자에서 국소 제어가 달성되었으며, 일부는 흑색종에서 완치되었다. 두경부 흑색종, 외음부 흑색종, 생식기 부위의 유방외 파제트병 환자들은 히라츠카(Hiratsuka) 등이 유망한 임상 결과로 치료했다. 흑색종 치료를 위한 아르헨티나의 첫 BNCT 임상 시험은 2003년 10월에 수행되었으며, 그 이후 산카를로스데바릴로체의 RA-6 핵 반응로에서 2상 임상 시험의 일부로 여러 피부 흑색종 환자가 치료를 받았다. 중성자 빔은 표재성 종양 치료에 사용될 수 있는 혼합 열-초열 중성자 스펙트럼을 가지고 있다. 베이징의 병원 내 중성자 조사기(IHNI)는 소수의 피부 흑색종 환자를 치료하는 데 사용되었으며, 원발성 병변의 완전 관해와 24개월 이상의 추적 관찰 기간 동안 후기 방사선 손상 증거는 없었다.

결장직장암
이탈리아 파비아 대학교의 존타(Zonta)와 그의 동료들은 간으로 전이된 결장암 환자 두 명을 치료했다. 첫 번째 환자는 2001년에, 두 번째 환자는 2003년 중반에 치료를 받았다. 환자들은 BPA를 정맥 주입받은 후 간을 제거(간 절제술)하고, 체외에서 조사(체외 BNCT)한 다음 환자에게 다시 이식했다. 첫 번째 환자는 놀랍게도 잘 지냈고 치료 후 4년 이상 생존했지만, 두 번째 환자는 심장 합병증으로 한 달 내에 사망했다. 분명히, 이것은 간 전이 치료를 위한 매우 어려운 접근 방식이며, 널리 사용될 가능성은 낮다. 그럼에도 불구하고 첫 번째 환자의 좋은 임상 결과는 원리 증명을 확립했다. 마지막으로, 일본 메이지 제약 대학의 야나기(Yanagie)와 그의 동료들은 BNCT를 사용하여 재발성 직장암 환자 몇 명을 치료했다. 장기적인 결과는 보고되지 않았지만, 단기적인 임상 반응의 증거가 있었다.Yanagie, H., Oyama, K., Hatae, R. et al. Clinical experiences of boron neutron capture therapy to recurrenced rectal cancers. Abstracts 16th Intl' Congress on Neutron Capture Therapy. Helsinki, Finland, 14–19 June 2014

중성자원으로서의 가속기
가속기는 현재 임상 BNCT를 위한 에피열 중성자의 주요 원천이다. 그들의 사용 가능성과 관련된 첫 논문은 1980년대에 발표되었으며, 블루(Blue)와 얀치(Yanch)가 요약했듯이, 이 주제는 2000년대 초반에 활발한 연구 분야가 되었다. 그러나 2011년 일본 후쿠시마 핵 재앙이 임상 사용을 위한 개발에 박차를 가했다. 가속기는 에피열 중성자를 생성하는 데에도 사용될 수 있다. 오늘날 여러 가속기 기반 중성자원(ABNS)이 상업적으로 이용 가능하거나 개발 중이다. 대부분의 기존 또는 계획된 시스템은 리튬-7 반응(7Li(p,n)7Be) 또는 베릴륨-9 반응(9Be(p,n)9B)을 사용하여 중성자를 생성하지만, 다른 핵 반응도 고려되었다. 리튬-7 반응은 1.9~3.0 MeV 사이의 에너지를 가진 양성자 가속기를 필요로 하는 반면, 베릴륨-9 반응은 일반적으로 5~30 MeV 사이의 에너지를 가진 가속기를 사용한다. 리튬-7 반응이 더 낮은 양성자 에너지를 필요로 하는 것 외에도, 주요 이점은 생성되는 중성자의 에너지가 더 낮다는 것이다. 이는 결과적으로 더 작은 감속재, "더 깨끗한" 중성자 빔, 그리고 중성자 활성화 감소를 가능하게 한다. 베릴륨-9 반응의 이점은 단순화된 표적 설계 및 폐기, 긴 표적 수명, 그리고 더 낮은 양성자 빔 전류를 포함한다.

BNCT용 양성자 빔은 매우 강력하므로(~20-100 kW), 중성자 생성 표적은 표적 손상으로부터 보호하기 위해 열을 안전하고 안정적으로 제거할 수 있는 냉각 시스템을 통합해야 한다. 리튬-7의 경우, 표적 물질의 낮은 녹는점과 화학적 휘발성으로 인해 이 요구 사항은 특히 중요하다. 이 문제를 해결하기 위해 액체 제트, 미세 채널 및 회전 표적이 사용되었다. 여러 연구자들은 표적 물질이 냉각수 역할을 하는 액체 리튬-7 표적의 사용을 제안했다. 베릴륨-9의 경우, 양성자가 정지하여 에너지의 대부분을 냉각 유체에 침전시키는 "얇은" 표적을 사용할 수 있다. 빔 노출로 인한 표적 분해("수포 형성")는 수포 형성에 강한 재료 층을 사용하거나 양성자를 넓은 표적 영역에 분산시켜 해결해야 할 또 다른 문제이다. 핵 반응은 100keV 미만에서 수십 MeV에 이르는 에너지를 가진 중성자를 생성하므로, 빔 형성 어셈블리(BSA)를 사용하여 중성자 빔을 감속, 필터링, 반사 및 콜리메이트하여 원하는 에피열 에너지 범위, 중성자 빔 크기 및 방향을 달성해야 한다. BSA는 일반적으로 각 기능에 바람직한 핵 특성을 가진 다양한 재료로 구성된다. 잘 설계된 BSA는 양성자당 중성자 수율을 최대화하면서 고속 중성자, 열 중성자 및 감마 오염을 최소화해야 한다. 또한 날카롭게 제한되고 일반적으로 전방으로 향하는 빔을 생성하여 환자의 조리개에 대한 유연한 위치 지정을 가능하게 해야 한다. ABNS의 주요 과제 중 하나는 치료 시간이다. 중성자 빔 강도에 따라 치료는 1시간 이상 걸릴 수 있다. 따라서 환자의 고정 중 편안함을 위해, 그리고 24시간 동안 치료할 수 있는 환자 수를 늘리기 위해 치료 시간을 줄이는 것이 바람직하다. BSA를 조정하여 동일한 양성자 전류에 대해 중성자 빔 강도를 높이는 것은 종종 빔 품질 저하(빔 내에 원치 않는 고속 중성자 또는 감마선 수준이 높거나 빔 콜리메이션이 불량함)를 대가로 이루어진다. 따라서 ABNS BNCT 시스템에서 전달되는 양성자 전류를 높이는 것은 기술 개발 프로그램의 핵심 목표로 남아 있다.

아래 표는 임상 사용을 위한 기존 또는 계획된 ABNS 설치를 요약한 것이다(2024년 11월 업데이트).
제조사

제품

반응

가속기 유형주최 기관첫 임상 사용상태스미토모 중공업

NeuCure

9Be(p,n)9B

사이클로트론교토 대학 입자 방사선 종양학 연구 센터, 일본 구마토리2012임상 사용 중단남부 도호쿠 BNCT 연구 센터, 남부 도호쿠 종합 병원, 일본 고리야마, 후쿠시마2016임상 사용 중 (승인됨)간사이 BNCT 연구 센터, 오사카 의료 약학 대학, 일본 타카츠키, 오사카2020임상 사용 중 (승인됨)하이난 의료 관광 시범 지구의 펑보 유한 회사해당 없음건설 중Cancer Intelligence Care Systems

7Li(p,n)7Be

RFQ국립암센터, 일본 도쿄 쓰키지2019임상 사용 중 (임상 시험)에도가와 병원, 일본 도쿄 에도가와2023임상 사용 중 (임상 시험)Neuboron Medical Group

NeuPex

7Li(p,n)7Be

탠덤 정전기샤먼 인성 병원, 중국 샤먼2022임상 사용 중 (임상 시험)다원 메닥스

9Be(p,n)9B

LINACBRC 센터 BNCT 클리닉, 대한민국 인천 송도2022임상 사용 중 (임상 시험)쓰쿠바 대학

iBNCT

9Be(p,n)9B

LINAC쓰쿠바 대학, 일본 이바라키 토카이2024임상 사용 중 (임상 시험)Neutron Therapeutics

nuBeam

7Li(p,n)7Be

단일 종단 정전기헬싱키 대학 병원, 핀란드 헬싱키해당 없음운영 중쇼난 가마쿠라 종합 병원, 일본 가나가와 가마쿠라해당 없음운영 중CASBNCT

D-BNCT

7Li(p,n)7Be

LINAC둥관 인민 병원, 중국 광둥성 둥관해당 없음운영 중란저우 대학

7Li(p,n)7Be

LINAC푸젠 의과 대학 연합 병원 (마주 분원), 중국 푸젠성 푸톈시해당 없음운영 중TAE Life Sciences

Alphabeam

7Li(p,n)7Be

탠덤 정전기CNAO (국립 종양학 양성자 치료 센터), 이탈리아 파비아해당 없음건설 중

가속기 중성자원을 이용한 임상 연구
재발성 악성 신경교종 치료
BNCT를 임상적으로 발전시키는 데 가장 큰 진전은 일본에서 사이클로트론 기반 중성자원(c-BNS)의 도입이었다. 미야타케 신이치(Shin-ichi Miyatake)와 가와바타 신지(Shinji Kawabata)는 재발성 교모세포종(GBMs) 환자 치료에 선두적인 역할을 했다. 그들은 2상 임상 시험에서 오사카 의료 대학 간사이 BNCT 의료 센터의 스미토모 중공업 가속기를 사용하여 총 24명의 환자를 치료했다. 이 환자들은 20세에서 75세 사이였으며, 모두 이전에 수술, 테모졸로마이드 (TMZ) 화학 요법 및 기존 방사선 요법으로 구성된 표준 치료를 받았다. 그들은 종양이 재발하고 크기가 진행되고 있었기 때문에 BNCT 치료 후보였다. 그들은 중성자 조사 전에 10B가 풍부한 보로노페닐알라닌("보로파란," 스텔라파마 코퍼레이션, 일본 오사카)의 독점 제형을 정맥 주입받았다. 이 연구의 주요 목표는 BNCT 후 1년 생존율이었는데, 79.2%였고, 중앙 전체 생존율은 18.9개월이었다. 이 결과를 바탕으로 c-BNS BNCT가 재발성 신경교종 환자의 생존율을 높이고 안전하다는 결론이 내려졌다. 재조사로 인한 뇌부종의 위험은 증가했지만, 이는 쉽게 조절되었다. 이 시험의 결과로 스미토모 가속기는 의료 기기에 대한 관할권을 가진 일본 규제 당국으로부터 승인을 받았으며, 재발성 고등급(악성) 뇌수막종 환자를 대상으로 추가 연구가 진행 중이다. 그러나 GBM 환자 치료를 위한 추가 연구는 결과에 대한 추가 분석이 보류 중이다.

재발성 또는 국소 진행성 두경부암 치료
일본 고리야마에 있는 남부 도호쿠 BNCT 연구센터의 히로세 카츠미(Katsumi Hirose)와 그의 동료들은 두경부 재발성 종양 환자 21명을 치료한 결과를 보고했다. 이 환자들은 모두 수술, 화학 요법 및 기존 방사선 요법을 받았다. 그 중 8명은 재발성 편평 세포 암종(R-SCC)이었고, 13명은 재발성(R) 또는 국소 진행성(LA) 비편평 세포 암종(nSCC)이었다. 전체 반응률은 71%였으며, 완전 반응 및 부분 반응률은 R-SCC 환자의 경우 각각 50% 및 25%였고, R 또는 LA SCC 환자의 경우 각각 80% 및 62%였다. R-SCC 또는 R/LA nSCC 환자의 전체 2년 생존율은 각각 58% 및 100%였다. 치료는 잘 견뎌졌으며, 부작용은 이러한 종양의 기존 방사선 치료와 일반적으로 관련된 것들이었다. 이 환자들은 10B가 풍부한 보로노페닐알라닌(Borofalan)의 독점 제형을 정맥 주입받았다. 가속기 제조업체는 명시되지 않았지만, 보고서의 Acknowledgements에 명시된 스미토모 중공업(Sumitomo Heavy Industries, Ltd.)에서 제조한 것으로 추정된다. 이 2상 임상 시험을 바탕으로 저자들은 Borofalan과 c-BENS를 사용한 BNCT가 재발성 두경부암에 대한 유망한 치료법이라고 제안했지만, 이를 확실히 확립하기 위한 추가 연구가 필요할 것이다.

미래
임상 BNCT는 처음에는 악성 뇌종양 치료에 사용되었고, 그 후 수술로 치료하기 어려운 피부 흑색종에 사용되었다. 나중에는 두경부 재발성 종양 환자를 위한 "구제" 치료의 한 유형으로 사용되었다. 임상 결과는 미래에 거의 독점적으로 사용될 가속기 중성자원의 개발로 이어질 만큼 충분히 유망했다. BNCT의 미래 임상 성공을 위한 과제는 다음과 같다.
 BPA 및 BSH의 투여 및 전달 패러다임 최적화.
 BNCT를 위한 종양 선택적 붕소 전달제 개발 및 대동물 및 궁극적으로 인간에서 그 평가.
 뇌종양 및 두경부암 환자의 종양 및 정상 조직에 전달되는 방사선량을 더 잘 추정하기 위한 정확한 실시간 선량 측정.
 뇌종양, 두경부암 및 기타 악성 종양 치료를 위한 가속기 기반 중성자원의 추가 임상 평가.
 비용 절감.

 같이 보기 
 입자 치료, 중성자, 양성자 또는 중이온(예: 탄소)
 고속중성자 치료
 양성자 치료

 각주 

 외부 링크 
 암 치료를 위한 붕소 및 가돌리늄 중성자 포획 치료
 붕소와 중성자로 암 파괴 - 메디컬 프론티어스 - NHK 2022년 2월 21일

분류:신경외과
분류:방사선 생물학
분류:중성자
분류:붕소
분류:의학물리학
분류:가돌리늄
분류:뇌종양
분류:두경부암