MPTP

MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)는 유기 화합물이다. 테트라하이드로피리딘으로 분류된다. 뇌의 흑색질에 있는 도파민성 신경 세포를 파괴하여 파킨슨병의 영구적인 증상을 유발하는 모노아민성 신경독 MPP+의 전구체로서 중요하다. 다양한 동물에서 질병 모델을 연구하는 데 사용되었다.

MPTP 자체는 정신 활성 효과가 없지만, 이 화합물은 모르핀 및 페티딘과 유사한 효과를 가진 합성 오피오이드 기분전환용약물인 MPPP 제조 중에 우연히 생성될 수 있다. MPTP의 유해한 효과는 불법적으로 획득한 MPPP를 주사한 후 한 무리의 사람들이 병에 걸리면서 처음 발견되었다.

 독성 

MPTP 주사는 급격한 파킨슨병 발병을 유발하므로 MPTP로 오염된 MPPP 사용자는 이러한 증상을 나타낸다.

MPTP 자체는 독성이 없지만, 친유성 화합물이므로 혈액뇌장벽을 통과할 수 있다. 뇌 안으로 들어가면 MPTP는 신경아교세포, 특히 별아교세포의 모노아민 산화효소 B (MAO-B) 효소에 의해 독성 양이온인 1-메틸-4-페닐피리디늄 (MPP+)으로 대사된다. MPP+는 주로 흑색질의 치밀부 (SNc)라고 불리는 뇌 부분의 도파민 생성 신경 세포를 죽인다. MPP+는 미토콘드리아 대사의 구성 요소인 전자전달계의 복합체 I을 방해하여 세포 사멸을 초래하고 세포 파괴에 더욱 기여하는 자유 라디칼, 즉 독성 분자의 축적을 유발한다.

MPTP 자체는 직접적으로 유해하지 않으므로, 급성 MPTP 중독의 독성 효과는 셀레길린과 같은 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)의 투여로 완화될 수 있다. MAOI는 MAO-B의 작용을 억제하여 MPTP가 MPP+로 대사되는 것을 막아 독성을 최소화하고 신경 세포 사멸을 방지한다.

도파민성 뉴런은 MPP+에 선택적으로 취약하다. 이는 도파민 뉴런이 도파민 수송체 (DAT)에 의해 매개되는 도파민 재흡수를 나타내기 때문이며, DAT는 MPP+에 대한 높은 친화도 또한 가진다. 도파민 수송체는 시냅스 공간에서 과도한 도파민을 제거하고 세포 내로 다시 수송한다. 이러한 특성은 VTA 및 SNc 뉴런 모두에서 나타나지만, VTA 뉴런은 칼빈딘의 발현으로 인해 MPP+ 손상에 대한 보호 기능을 가진다. 칼빈딘은 세포 내 Ca2+의 가용성을 조절하지만, SNc 뉴런의 경우 높은 칼슘 의존성 자율 박동기 활동으로 인해 그렇지 않다.

도파민성 신경 세포의 심각한 고갈은 복잡한 움직임의 수의적 제어에 심각한 영향을 미친다. 복잡한 움직임의 방향은 흑색질에서 조가비핵과 꼬리핵으로 이어지며, 이들은 다시 뇌의 나머지 부분으로 신호를 전달한다. 이 경로는 도파민을 사용하는 신경 세포에 의해 제어되는데, MPTP는 이들을 선택적으로 파괴하여 시간이 지남에 따라 파킨슨병을 유발한다.

MPTP는 인간을 포함한 영장류에서 파킨슨병을 유발한다. 설치류는 훨씬 덜 취약하다. 쥐는 MPTP의 부작용에 거의 면역이다. 생쥐는 흑색질의 세포 사멸만 겪는 것으로 알려졌지만 (사용된 생쥐 계통에 따라 정도는 다름), 파킨슨병 증상은 보이지 않는다. 그러나 대부분의 최근 연구는 MPTP가 생쥐에서 파킨슨병 유사 증후군(특히 만성 증후군)을 유발할 수 있음을 나타낸다. 설치류 뇌 모세혈관의 낮은 MAO-B 수치가 이러한 현상의 원인일 수 있다고 여겨진다.

 불법 약물 사용자에서의 발견 
MPTP의 신경독성 특성은 1976년 미국의 메릴랜드주에 사는 23세 화학과 대학원생 배리 키드스턴(Barry Kidston)이 MPTP로 오염된 MPPP를 합성하여 자신에게 주사했을 때 처음 관찰되었다. 그는 3일 이내에 파킨슨병과 유사한 증상을 보였다. 국립 정신 건강 연구소의 조사관들은 나중에 그의 실험실에서 MPTP와 다른 페티딘 구조유사체를 확인했다. 이 물질들이 쥐에게 실험되었을 때, 이 종이 이러한 유형의 신경독에 저항성이 있어 아무런 효과도 감지되지 않았다. 키드스턴은 레보도파로 치료를 받았지만, 18개월 후 코카인 과다 복용으로 사망했다. 부검 결과 루이소체와 흑색질의 도파민성 신경 세포 손실이 밝혀졌다.

1983년, 미국 샌타클래라군에 사는 네 명의 사람들이 MPTP로 오염된 MPPP를 사용한 후 파킨슨병 진단을 받았으며, 최대 120명이 파킨슨병 증상으로 진단받았다고 보고되었다. 신경과 의사 J. 윌리엄 랭스턴은 NIH와 협력하여 MPTP를 원인으로 추적했고, 영장류에 미치는 영향을 연구했다. 스웨덴 룬드 대학교 병원에서 환자 세 명에게 태아 조직을 신경 이식한 후, 세 명 중 두 명의 운동 증상이 성공적으로 치료되었고, 세 번째 환자는 부분적으로 회복되었다.

랭스턴은 1995년 그의 책 『얼어붙은 중독자들의 사례』(The Case of the Frozen Addicts)에서 이 사건을 기록했으며, 이 책은 나중에 PBS의 NOVA 제작 두 편에 다뤄졌고, BBC 과학 시리즈 호라이즌에서 영국에 재방영되었다."얼어붙은 중독자들의 사례"는 1986년 4월 7일 처음 방영되었고, "얼어붙은 중독자들을 깨우다"는 1993년 1월 4일 처음 방영되었다. 호라이즌 에피소드 목록 참조

 MPTP가 파킨슨병 연구에 기여한 점 
랭스턴 외(1984)는 다람쥐원숭이에 MPTP를 주사하면 파킨슨병이 발생하며, 그 증상은 이후 파킨슨병 치료에 사용되는 주요 약물인 레보도파와 카르비도파, 엔타카폰에 의해 감소하는 것을 발견했다. MPTP 유발 파킨슨병의 증상과 뇌 구조는 사실상 구별할 수 없을 정도로 유사하여 MPTP를 사용하여 파킨슨병 생리학 및 실험실 내에서 가능한 치료법을 연구하기 위해 질병을 시뮬레이션할 수 있다. 쥐 연구에 따르면 MPTP에 대한 민감도는 나이가 들수록 증가한다.

MPTP에 대한 지식과 실험 모델에서 파킨슨병 증상을 신뢰성 있게 재현하는 데 사용되는 것은 과학자들이 태아 조직 이식, 시상밑부 뇌심부자극술 및 줄기세포 연구를 통해 신경 손실을 외과적으로 대체할 가능성을 조사하도록 영감을 주었으며, 이 모든 방법들은 초기 잠정적인 성공을 보여주었다.

파킨슨병은 섭취 또는 반복적인 외부 노출을 통해 MPP+ 유사 화합물이 미량으로 존재하여 발생할 수 있으며, 이러한 물질들은 역학 연구에서 유의미하게 감지하기에는 너무 미량이어서 감지되지 않을 수 있다는 가설이 제기되었다.

2000년에는 또 다른 파킨슨병 동물 모델이 발견되었다. 농약 및 살충제인 로테논이 흑색질의 도파민성 신경 세포를 죽임으로써 쥐에게 파킨슨병을 유발한다는 것이 밝혀졌다. MPP+와 마찬가지로 로테논도 전자전달계의 복합체 I을 방해한다.

 합성 및 용도 
MPTP는 1947년 지어링(Ziering) 외 연구진에 의해 페닐마그네슘 브로마이드와 1-메틸-4-피페리돈의 반응으로 잠재적인 진통제로 처음 합성되었다. 다양한 질환 치료제로 테스트되었으나, 원숭이에게서 파킨슨병과 유사한 증상이 발견되어 테스트가 중단되었다. 이 물질의 한 테스트에서 여섯 명의 인간 피험자 중 두 명이 사망했다.

MPTP는 산업에서 합성 전구체로 사용된다. 독성 대사물질인 MPP+의 염화물 염인 사이퍼쿼트는 제초제로 사용되었다. 사이퍼쿼트는 더 이상 사용되지 않지만, 밀접하게 관련된 물질인 파라쿼트는 여전히 제초제로 사용되고 있다.

 유사체 
MPTP의 구조유사체로는 2′-NH2-MPTP (2′-아미노-MPTP)와 2′-CH3-MPTP (2′-메틸-MPTP)가 있다.
할로페리돌 기반의 모노아민 화합물인 HPTP와 HPP+는 MPTP와 구조적 유사성을 공유한다.
 대중문화에서 
 윌리엄 깁슨이 쓴 소설 『뉴로맨서』에서 MPTP는 다른 캐릭터에게 파킨슨병을 유발하는 수단으로 사용된다.

 MPTP 유발 파킨슨병은 로앤오더 에피소드 "뻣뻣한 시체"에 등장한다.

 로저 윌리엄스의 소설 『프라임 인텔렉트의 변신』에서 주인공은 반영웅적 인물의 전 간호사에게 MPTP를 투여한다. 이 간호사는 생전에 그녀의 진통제를 훔쳤고, 주인공은 신경퇴행성 고문의 수단으로 이를 행한다.

 같이 보기 
 페닌다민
 6-하이드록시도파민
 노르살솔리놀

 각주 

 외부 링크 

 Erowid MPTP 볼트 - 신경독으로서 MPTP에 대한 정보 포함
 PBS NOVA 에피소드, "얼어붙은 중독자들의 사례"https://openvault.wgbh.org/catalog/V_474CF2C8A20B4173988486AC4C605A3C
 "MPTP 이야기" by J. 윌리엄 랭스턴. nih.gov.

분류:전구약물
분류:페닐 화합물