바리시티닙

바리시티닙(Baricitinib)은 올루미언트(Olumiant) 등의 상품명으로 판매되는 면역 조절 의약품으로, 류마티스 관절염, 원형 탈모증, 코로나바이러스감염증-19 치료에 사용된다.   야누스 키나아제 (JAK) 억제제로 작용하여 JAK1과 JAK2 아형을 차단한다.

바리시티닙은 유럽 연합 Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.과 미국에서 의학적으로 사용이 승인되었다.

 의료용도 
2017년 2월, 바리시티닙은 유럽 연합에서 성인의 중등도에서 중증 활동성 류마티스 관절염에 대한 2차 치료제로 단독으로 또는 메토트렉세이트와 병용하여 사용하도록 승인되었다.

2018년 5월, 미국 미국 식품의약국 (FDA)은 한 가지 이상의 TNF 길항제 치료에 부적절한 반응을 보인 중등도에서 중증 활동성 류마티스 관절염 성인 치료를 위해 바리시티닙을 승인했다.

2022년 5월, FDA는 산소 보충, 비침습적 또는 침습적 기계 환기, 또는 체외막산소공급(ECMO)이 필요한 입원 성인의 코로나바이러스감염증-19 치료를 위해 바리시티닙을 승인했다. 바리시티닙은 FDA 승인을 받은 최초의 코로나바이러스감염증-19 면역 조절 치료제이다.

미국에서는 산소 보충, 비침습적 또는 침습적 기계 환기 또는 체외막산소공급이 필요한 2세 이상 18세 미만 입원 환자의 코로나바이러스감염증-19 치료를 위해 긴급 사용 허가 (EUA)에 따라 바리시티닙이 승인되었다. 

2022년 6월, FDA는 중증 원형 탈모증 치료를 위해 바리시티닙을 승인했다.

 금기 사항 
임신 중에는 바리시티닙 사용이 금기이다.

 부작용 
연구에서 상기도감염과 높은 콜레스테롤 수치(고콜레스테롤혈증)는 참가자의 10% 이상에서 발생했다. 덜 흔한 부작용으로는 대상포진, 단순포진, 요로감염증 및 장염과 같은 다른 감염이 포함되었다.

 상호 작용 
이 물질은 대사가 적게 이루어지므로 상호 작용 가능성이 낮다. 연구에서 간 효소인 CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 억제제와 CYP3A4 효소 유도제인 리팜피신은 혈류 내 바리시티닙 농도에 관련 있는 영향을 미 미치지 않았다. 바리시티닙은 시험관내에서 여러 수송 단백질을 차단하지만, 양이온 수송체 SLC22A1 (OCT1)을 제외하고 이 메커니즘을 통한 임상적으로 관련 있는 상호 작용은 매우 가능성이 낮은 것으로 간주된다.

다른 면역억제제와 첨가 효과가 있다는 것을 배제할 수는 없다.

 약리학 
 작용 메커니즘 

바리시티닙은 야누스 키나아제(JAK) 억제제로, 최대 억제 농도 (IC50)가 5.9 nM인 야누스 키나아제 1과 IC50이 5.7 nM인 야누스 키나아제 2를 가역적으로 억제한다. 동일 효소군에 속하는 티로신 키나아제 2는 덜 영향을 받으며 (IC50 = 53 nM), 야누스 키나아제 3은 훨씬 덜 영향을 받는다 (IC50 > 400 nM). STAT 단백질을 포함하는 신호전달 경로를 통해 면역 세포의 유전자 발현을 최종적으로 조절한다.

다른 JAK 억제제로는 류마티스 관절염, 건선 관절염, 궤양성 대장염 치료에 사용되는 토파시티닙, 페드라티닙, 룩솔리티닙 등이 있다.

 약물동태학 
이 물질은 장에서 빠르게 흡수되며 절대 생물학적 가용능은 79%이다. 약 1시간 후에 최고 혈장 수치에 도달하며, 개인에 따라 이 수치에 도달하는 시간은 0.5시간에서 3시간까지 다양하다. 음식 섭취는 약물의 약물동태학에 큰 영향을 미치지 않는다. 순환하는 바리시티닙의 50%는 혈액 혈장 단백질에 결합한다.

이 물질의 10% 미만이 CYP3A4에 의해 4가지 다른 산화 생성물로 대사되며, 나머지는 변하지 않은 상태로 남는다. 생물학적 반감기는 평균 12.5시간이다. 약 75%는 소변을 통해, 20%는 대변을 통해 배설된다.

 역사 
바리시티닙은 인사이트가 발견하여 일라이 릴리에 라이센스를 부여했다.

 사회 및 문화 
 법적 지위 
2016년 1월, 일라이 릴리는 중등도에서 중증 활동성 류마티스 관절염 치료를 위한 바리시티닙 승인을 위해 미국 미국 식품의약국 (FDA)에 신약 신청을 제출했다.

2016년 12월, 유럽 의약품청 (EMA)의 인체용 의약품 위원회 (CHMP)는 류마티스 관절염 치료제로 바리시티닙 승인을 권고했다. 유럽 연합 승인은 2017년 2월에 부여되었다.

FDA가 류마티스 관절염 치료를 위해 바리시티닙을 승인할 것이라는 광범위한 예상에도 불구하고, 2017년 4월 FDA는 용량 및 안전성 우려를 이유로 거부 통보를 내렸다.

2018년 5월, 바리시티닙은 미국에서 류마티스 관절염 치료를 위해 승인되었다.

2020년 3월, 미국 FDA는 원형 탈모증 치료를 위한 바리시티닙에 혁신 치료제 지정을 부여했으며 2022년 6월에 승인을 부여했다.

원형 탈모증에서 바리시티닙의 효능과 안전성은 6개월 이상 심각도 탈모 도구로 측정했을 때 두피 탈모가 50% 이상인 참가자를 대상으로 한 두 가지 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험 (시험 AA-1 및 시험 AA-2)에서 연구되었다. 이 시험의 참가자들은 매일 위약, 바리시티닙 2mg 또는 바리시티닙 4mg을 투여받았다. 두 시험 모두에서 효능의 주요 측정값은 36주째에 두피 모발 덮개가 최소 80%에 도달한 참가자의 비율이었다.

 연구 
, 바리시티닙에 대해 31개의 임상 시험이 등록되었으며, 그 중 24개가 완료되었고, 6개의 3상 시험 중 4개가 완료되었다.

, 3상 임상 시험 결과 원형 탈모증 환자에게서 모발 재성장이 나타났다.

 코로나바이러스감염증-19 

2020년 4월, 릴리는 코로나바이러스감염증-19 환자 치료를 위한 바리시티닙 사용을 조사하고 있다고 발표했다. 이 약물의 항염증 활성은 코로나바이러스감염증-19와 관련된 염증성 캐스케이드에 작용할 것으로 예상되었다.

2020년 4월과 6월, 코로나바이러스감염증-19로 입원한 환자를 대상으로 바리시티닙을 처방한 첫 두 연구가 온라인으로 발표되었다. 이후 2020년 11월, 바리시티닙이 코로나바이러스감염증-19 환자 치료에 유익하다는 연구 결과가 발표되었다. 이 논문에 따르면 "바이러스 침투, 복제 및 사이토카인 폭풍을 표적으로 하는 야누스 키나아제-1/2 억제제의 기계적 작용은 중증 고령 환자에게도 유익한 결과와 관련이 있다".

코로나바이러스감염증-19로 입원한 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 바리시티닙은 렘데시비르와 병용하여 치료 시작 후 29일 이내에 회복 시간을 줄이는 것으로 나타났다.

미국 미국 식품의약국 (FDA)의 바리시티닙과 렘데시비르 병용에 대한 긴급 사용 허가 (EUA)를 뒷받침하는 데이터는 미국 미국 국립 알레르기·전염병 연구소 (NIAID)가 수행한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험 (ACTT-2)을 기반으로 했다. 이 임상 시험은 바리시티닙이 렘데시비르도 복용하는 피험자들이 코로나바이러스감염증-19에서 회복하는 데 걸리는 시간에 영향을 미치는지 평가했다. 이 시험은 참가자들을 29일 동안 추적했으며, 중등도 또는 중증 코로나바이러스감염증-19 환자 1,033명이 포함되었다. 515명은 바리시티닙과 렘데시비르를, 518명은 위약과 렘데시비르를 투여받았다. 회복은 병원에서 퇴원하거나 입원했지만 산소 보충이 필요하지 않고 지속적인 의료 서비스가 더 이상 필요하지 않은 것으로 정의되었다. 코로나바이러스감염증-19 회복까지의 중간 시간은 바리시티닙과 렘데시비르 병용군에서 7일, 위약과 렘데시비르 병용군에서 8일이었다. 29일째에 환자의 상태가 사망 또는 인공호흡기 치료로 진행될 확률은 바리시티닙과 렘데시비르 병용군에서 위약과 렘데시비르 병용군보다 31% 낮았다. 15일째에 임상적 개선 확률은 바리시티닙과 렘데시비르 병용군에서 위약과 렘데시비르 병용군보다 30% 높았다. 이러한 모든 결과에 대해 통계적으로 유의미한 효과가 나타났다. EUA는 일라이 릴리 앤드 컴퍼니에 발행되었다.

2020년 11월, 세계보건기구 (WHO)는 WHO 연대 시험 결과를 계기로 렘데시비르 사용에 대한 조건부 권고를 포함하도록 코로나바이러스감염증-19 치료제에 대한 지침을 업데이트했다.

2020년 11월, FDA는 산소 보충, 침습적 기계 환기 또는 체외막산소공급 (ECMO)이 필요한 2세 이상 입원 환자의 의심되거나 실험실에서 확인된 코로나바이러스감염증-19 치료를 위해 바리시티닙과 렘데시비르의 병용에 대한 긴급 사용 허가 (EUA)를 발급했다. 

이후 2021년 9월, 코로나바이러스감염증-19로 입원한 환자를 대상으로 한 가장 큰 규모의 무작위, 위약 대조 시험인 COV-BARRIER가 발표되었다. 이 시험은 1525명의 참가자를 바리시티닙 또는 위약군으로 무작위 배정했다. 참가자의 거의 80%가 등록 시 전신 코르티코스테로이드를 투여받고 있었다. 28일째에 고유량 산소, 비침습적 인공호흡, 침습적 기계 환기 또는 사망으로 진행되는 1차 평가변수에서 절대 위험 감소는 2.7%였다. 바리시티닙을 투여받은 참가자들은 위약군에 비해 모든 원인으로 인한 28일 사망률이 38.2% 통계적으로 유의미하게 감소했으며, 이는 현재까지 가장 큰 사망률 감소였고 60일째에도 유지되었다. 이는 바리시티닙으로 치료받은 환자 20명당 1명 추가 사망을 예방하는 것으로 해석된다. 심각한 이상 반응의 빈도는 위약군에 비해 바리시티닙을 투여받은 참가자에서 더 낮았다.

, 유럽 의약품청 (EMA)의 인체용 의약품 위원회 (CHMP)는 산소 보충이 필요한 10세 이상 입원 환자의 코로나바이러스감염증-19 치료를 포함하도록 바리시티닙 사용을 평가하고 있다.

2021년 7월, FDA는 산소 보충, 비침습적 또는 침습적 기계 환기, 또는 체외막산소공급 (ECMO)이 필요한 2세 이상 입원 환자의 코로나바이러스감염증-19 치료를 위해 바리시티닙 단독 사용을 승인하는 EUA를 개정했다.  개정된 EUA에 따르면 바리시티닙은 렘데시비르와 함께 투여할 필요가 없다.

2022년 1월 현재, 세계보건기구는 중증 또는 위중한 코로나바이러스감염증-19 환자에게 바리시티닙을 권고한다. 이후 2022년 2월, 침습적 기계 환기 또는 체외막산소공급을 받는 참가자를 대상으로 한 탐색적 무작위, 위약 대조 시험에서 바리시티닙 또는 위약군으로 무작위 배정되었다. 바리시티닙을 투여받은 참가자들은 위약군에 비해 28일째 모든 원인으로 인한 사망률이 46% 통계적으로 유의미하게 상대적으로 감소했으며, 이는 60일째에도 유지되었다.

이후 2022년 5월, FDA는 산소 보충, 비침습적 또는 침습적 기계 환기, 또는 체외막산소공급이 필요한 코로나바이러스감염증-19로 입원한 성인 치료를 위해 바리시티닙 사용을 승인했으며, 권장 용량은 14일 동안 또는 퇴원 시까지 하루 4mg을 1회 투여한다.

2022년 3월, 리커버리 시험은 바리시티닙 사용이 약 12,000명의 참가자에서 사망 위험을 약 5분의 1로 줄였다고 보고했다.

 각주 

 참고 문헌 








분류:항염증제
분류:나이트릴
분류:설폰아마이드
분류:피라졸
분류:코로나19 치료제 개발
분류:항류마티스제