파코마토시스

파코마토시스(phakomatosis), 모종증, 모반증(母斑症) 또는 신경피부증후군(神經皮膚症候群, neurocutaneous syndrome)은 중추신경계, 피부, 눈과 같이 주로 외배엽에서 유래하는 구조에 가장 두드러지게 영향을 미치는 다기관 질환 그룹이다. 모자이크 현상, 다양한 표현도, 그리고 침투율로 인해 동일한 특정 증후군을 가진 환자들 사이에서도 증상이 극적으로 다를 수 있다.

많은 파코마토시스는 세포 성장, 분화, 증식 및 사멸을 조절하는 RAS-미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 경로 및 PI3K/AKT/mTOR 경로의 기능을 변화시키는 돌연변이에 의해 발생한다. 이로 인해 이러한 돌연변이를 가진 개인은 특정 돌연변이에 따라 다양한 유형의 양성 또는 악성 종양을 발생시키는 경향이 있다. 이러한 종양의 존재는 유형 및 위치에 따라 기능적 및 미용적 문제를 유발할 수 있다.

 역사 
파코마토시스(phakomatosis)라는 용어는 1923년 네덜란드 안과 의사 반 데르 회버(van der Hoeve)가 "모반" 또는 "출생 반점"을 지칭하기 위해 파코마(phakoma)라는 용어를 사용하면서 시작되었다. 이는 그가 검사한 결절성 경화증 및 신경섬유종증 환자들에게 공통적으로 나타나는 신체적 특징이었다. 파코마토시스라는 용어는 그리스어로 '모반'을 의미하는 파코스(phakos)에서 유래했다. 그는 원래 이 용어를 신경섬유종증과 결절성 경화증의 두 가지 질병을 설명하는 데 사용했다. 그러나 반 데르 회버가 슈투르거-베버 증후군 환자에게도 이 용어를 포함시켰을 때 이 용어는 더 이상 정확하지 않게 되었다. 왜냐하면 슈투르거-베버 증후군 환자는 피부에 유사한 병변이 없기 때문이다. 또한 파코마토시스라는 용어는 중추신경계 침범에 대한 언급이 없다. 이후 러시아계 미국인 신경학자 폴 이반 야코블레프(Paul Ivan Yakovlev)와 정신과 의사 라일리 H. 거스리(Riley H. Guthrie)에 의해 신경피부 증후군이라는 용어가 정의되었으며 현재 더 일반적으로 사용된다.

최초의 임상적 기술은 이탈리아의 의사이자 박물학자인 울리세 알드로반디가 1592년에 아마도 신경섬유종증 1형이었을 환자를 기술한 “몬스트로룸 히스토리아(Monstrorum Historia)”에서 이루어졌다. 그는 큰 종양(아마도 신경총 신경섬유종)을 가진 키 작은 남자를 묘사했다. 그러나 헬레니즘 시대와 고대 이집트까지 거슬러 올라가 파코마토시스 환자를 묘사했을 것으로 추정되는 예술적 또는 묘사적 표현들도 있다.

시간이 지남에 따라 신경피부 증후군의 수는 증가했으며, 수십 가지의 증후군이 특성화되었다.

 유형 
이 글의 범위를 넘어서는 수많은 신경피부 증후군이 있다. 따라서 더 흔한 몇 가지 유형의 특징을 요약한다.

 신경섬유종증 1형 (폰 레클링하우젠 병) 
섬네일|신경섬유종증 1형의 주요 징후 및 증상.- Source for main symptoms: - Image by
Mikael Häggström, MD, using source images by various authors.
섬네일|신경섬유종증 1형의 진단 기준으로, 언급된 항목 중 최소 2개가 필요하다.Graphical abstract from: - "User License: Creative Commons Attribution (CC BY 4.0)"
신경섬유종증 1형은 가장 흔한 파코마토시스로, 약 2500~3000명의 출생아 중 1명꼴로 영향을 미친다. 이 질환은 NF1 유전자의 생식세포 변이로 인한 유전 질환이다. 이 유전자는 세포 성장을 조절하는 신경섬유종이라는 단백질을 암호화한다. 이 유전자의 기능 장애는 피부, 중추신경계, 말초신경계, 눈, 근골격계에 걸쳐 다기관 증상을 유발한다. 이 질환은 상염색체 우성으로 유전된다. 그러나 이 질환 환자의 약 절반은 가족력이 없으며 돌연변이가 자연적으로 발생한다. 대부분의 경우 신경섬유종증 1형은 합의된 기준에 따라 임상적으로 진단할 수 있으며, 유전자 검사는 비정형적인 증상이나 가족 계획 결정에만 사용된다.

밀크 커피 반점은 신경섬유종증 1형의 가장 특징적인 특징 중 하나이다. 이들은 과색소성 피부 병변으로, 생후 첫 몇 년 동안 수와 크기가 증가한다. 거의 모든 환자에게 존재하지만 악성으로 변할 가능성은 없다. 겨드랑이 및 서혜부의 주근깨는 어린 시절 환자의 90%까지 나타나는 또 다른 흔한 증상이다. 리쉬 결절 (홍채의 양성 과오종)은 거의 모든 환자에게 나타나지만 시력 또는 안구 손상을 유발하지는 않는다.

신경섬유종은 말초 신경에서 발생하는 양성 신경초 종양이다. 이들은 일반적으로 10대 때 발생한다. 신경섬유종은 악성으로 변하지는 않지만 미용적 문제와 국소 가려움증을 유발할 수 있다. 척추에 발생하면 신경근에 영향을 미쳐 운동 및 감각 결함을 초래할 수 있다. 일부 경우에는 수술이 필요할 수 있다. 반대로, 신경총 신경섬유종은 여러 신경 다발에서 발생하며 약 10%의 경우에 악성 변환이 일어난다. 이들은 장기 압박, 혈관 폐쇄, 골 파괴, 통증 및 미용적 문제를 유발하여 상당한 이환율을 초래할 수 있다. 신경총 신경섬유종은 환자의 30-50%에서 발견된다.

시신경 경로 교종은 신경섬유종증 1형 환자의 15-20%에서 나타난다. 주로 어린 시절에 발생한다. 대부분의 경우 추가적인 이환율을 유발하지 않지만, 환자의 절반까지는 유발할 수 있다. 신경인지 장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 자폐 스펙트럼 장애 및 행동 장애도 신경섬유종증 1형 환자에서 흔하게 나타난다. 뇌전증은 환자의 4-7%에서 나타난다.

신경섬유종증 1형 환자에게는 근골격계 증상이 발생할 수 있다. 흔한 소견으로는 접형골 날개 이형성증, 골감소증, 골다공증, 전흉벽 기형 및 척주옆굽음증이 있다. 환자는 일반 인구보다 골절 위험이 훨씬 높다.

혈관 이상 또한 신경섬유종증 1형 환자에서 자주 발견된다. 이에는 신동맥 협착증, 폐동맥 협착증, 뇌동맥 협착증 및 동맥류가 포함될 수 있다. 합병증으로는 심근경색 및 뇌졸중이 있을 수 있다.

일반 인구에 비해 특정 유형의 암 위험이 상당히 증가한다. 예를 들어, 뇌종양 및 유방암 위험은 5배 증가한다.

 신경섬유종증 2형 
섬네일|신경섬유종증 2형과 관련된 다양한 이환율 그림.
신경섬유종증 2형은 약 35,000~40,000명당 1명꼴로 발생하는 상염색체 우성 질환이다. 이 질환은 22번 염색체에 있는 NF2 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 대부분의 환자는 성인이 될 때까지 증상을 보이지 않지만 높은 침투율을 보인다. 환자의 약 절반은 새로 발생한 돌연변이를 가지고 있으며, 59.7%가 모자이크 현상을 보인다. 어린 시절에 증상이 나타나는 환자는 더 심각한 표현형을 보이는 경향이 있다.

양측 전정신경초종은 가장 특징적인 소견이며, 대부분의 경우 양성이다. 그러나 이들은 상당한 이환율을 유발하며, 성인의 가장 흔한 증상인 청력 손실의 원인이다. 덜 흔하게는 어지럼증이나 균형 장애로 나타날 수도 있다. 신경초종은 환자의 90% 이상에서 발생하는 것으로 추정된다.

수막종은 NF2에서 두 번째로 흔한 종양이다. 환자의 약 절반이 두개내 수막종을 가지며, 척수외 수막종은 환자의 5분의 1에서 발생한다. 일반 인구에 비해 NF2의 수막종은 더 젊은 나이에 발생하는 경향이 있으며, 다발성일 가능성이 높고 사망률 증가와 관련이 있다.

척수 뇌실막세포종은 환자의 20-50%에서 발생하지만, 대부분의 경우 증상이 없다. 증상이 있는 경우, 특정 증상은 종양의 위치에 따라 달라진다. 잠재적인 증상으로는 허리 통증, 쇠약, 감각 변화가 포함된다.

말초신경병증은 결국 NF2 환자의 대부분에서 발생한다. 어떤 경우에는 안면 신경에 영향을 미치는 단일 신경병증이 NF2의 첫 증상으로 나타날 수 있다. 다른 잠재적 증상으로는 국소성 근위축, 다발성 단일신경병증 또는 환자의 3-5%에서 심각한 전신성 다발성 신경병증이 포함된다.

안과적 증상도 흔하며, 환자의 60-80%가 백내장을 겪는다. 시신경 수막종과 망막 과오종은 시력 상실을 초래할 수 있다.

환자의 약 70%가 피부 증상을 보이지만, 10개 이상의 병변을 가진 경우는 10%에 불과하다. 대부분의 피부 병변은 신경초종이지만, 신경섬유종도 발생할 수 있다.

 결절성 경화증 (부르네빌 증후군) 
섬네일|alt=ALT TEXT|결절성 경화증으로 인한 얼굴 혈관섬유종이 특징적인 나비 모양으로 나타난 사례. 허버트 L. 프레드, 의학박사, 헨드릭 A. 반 다이크
섬네일|결절성 경화증의 징후 및 증상
결절성 경화증 복합체(TSC)는 TSC1 또는 TSC2 유전자의 상염색체 우성 돌연변이로 인해 발생하는 다기관 질환으로, 라파마이신 기계적 표적(mTOR) 신호 전달 경로의 억제 장애를 초래한다. 이는 세포 증식, 생존, 항상성, 이동 및 기타 중요한 기능의 조절 장애를 유발한다. 가장 전형적으로 영향을 받는 기관은 뇌, 피부, 신장, 심장 및 폐이다. TSC의 발병률은 약 6,000명당 1명꼴이다. 다른 신경피부 질환과 마찬가지로 침투율과 표현도가 다양하다. TSC1 돌연변이는 표현형이 덜 심각한 경향이 있으며 가족성일 가능성이 더 높다. 이 질환 치료의 주요 발전은 2010년대에 FDA가 TSC의 여러 증상을 치료하기 위해 mTOR 억제제를 승인하면서 이루어졌다.

뇌전증은 TSC의 가장 흔한 증상 중 하나이며 환자의 80-90%에서 발생한다. 일반적으로 생후 첫 몇 년 동안 나타나며, 환자의 3분의 2에서 약물 저항성이다. 환자의 약 3분의 1은 영아 연축을 겪는다. TSC에서 발견될 수 있는 몇 가지 유형의 뇌 병변이 있는데, 여기에는 뇌실하 결절(SENs), 피질 결절 및 뇌실막거대세포성별아교세포종 (SEGAs)이 포함된다. SENs 및 피질 결절은 각각 환자의 약 80% 및 90%에서 발생한다. SEGAs는 환자의 10-15%에서 발생하며, 이환율과 잠재적으로 사망률의 주요 원인이 될 수 있다. 이들은 생후 20년 이내에 나타나는 경향이 있다. TSC 관련 신경정신과적 질환(TAND)은 자폐 스펙트럼 장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 지적 장애, 우울증 및 불안을 포함한 TSC의 행동적, 지적 및 정신과적 증상을 말한다. 환자의 약 90%는 TAND 증상 중 최소 1개를 경험한다.

림프관평활근종증 (LAM)은 폐에서 발생하며 기흉, 낭성 폐 파괴 및 흉막 삼출을 초래할 수 있다. 이로 인해 발생할 수 있는 증상으로는 피로, 흉통 및 숨가쁨이 있다. TSC를 가진 여성의 약 30-40%에서 발생하며, 40세까지는 최대 80%에서 나타나지만, 남성에서는 훨씬 드물다.

신장 혈관근지방종 및 낭종은 TSC에서 신장을 침범하는 가장 흔한 증상이다. 신장 질환은 TSC에서 조기 사망의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 한 연구에 따르면 평균 연령 10.5세까지 환자의 80%에서 신장 병변이 존재했다. 신세포암종은 TSC 환자의 2-5%에서 평균 28-30세에 발생한다.

심장 횡문근종은 양성 과오종이며 TSC의 가장 흔한 심장 증상이다. TSC 신생아의 약 3분의 2에서 발견된다. 대부분의 경우 증상이 없으며 자연적으로 퇴행한다. 소수의 경우 심부전, 부정맥 및 심잡음을 유발할 수 있다.

피부 증상은 거의 모든 환자에게 나타나며 얼굴 혈관섬유종, 컨페티 피부 병변, 손발톱 섬유종, 샤그린 반점, 저색소성 반점 및 섬유성 두부 플라크가 포함될 수 있다. 이들 중 어떤 것도 심각한 합병증을 초래하는 경향은 없지만, 얼굴 혈관섬유종은 상당한 미용적 문제를 일으킬 수 있다.

 슈투르거-베버 증후군 
섬네일|슈투르거-베버 증후군을 앓는 8세 여성의 포트와인 얼룩
슈투르거-베버 증후군은 약 20,000~50,000명의 출생아 중 1명꼴로 발생하며, GNAQ 유전자의 체세포 활성화 돌연변이에 의해 발생한다. 일반적으로 GNAQ는 세포 성장 신호 전달에 관여한다. 이 질환은 전형적으로 삼차신경의 안구 분지에 나타나는 얼굴의 포트와인 얼룩, 녹내장, 연수막 혈관종을 특징으로 한다. 그러나 체세포 돌연변이의 시점에 따라 임상 증상은 고립된 포트와인 얼룩에서 완전한 슈투르거-베버 증후군까지 크게 다를 수 있다.

특징적인 포트와인 얼룩은 네부스 플람메우스(nevus flammeus)라고도 불리며, 모세혈관 또는 세정맥 기형으로 인해 발생한다. 이는 출생 시부터 존재하며, 그 범위와 크기는 연수막 및 안과적 침범 위험과 관련이 있다. 가장 큰 위험은 V1 전체 분포에 걸쳐 나타나는 포트와인 얼룩과 관련이 있으며, 그 다음은 부분적인 V1 침범이다. 포트와인 얼룩의 분포가 실제로 삼차신경 가지를 따른다는 주장은 논란의 여지가 있다. 포트와인 얼룩은 대부분 편측성이지만 양측성일 수도 있다. 일반적으로 뇌와 눈 침범은 포트와인 얼룩과 같은 쪽에서 발생한다. 시간이 지남에 따라 포트와인 얼룩은 연조직 또는 뼈 비대, 증식성 결절 및 진행성 확장증을 발생시킬 수 있으며, 이는 심각한 변형을 초래할 수 있다.

가장 흔한 두 가지 안과적 증상은 녹내장과 맥락막 혈관종이다. 녹내장은 30-70%에서 발생하는 것으로 추정되며, 출생 시 60%에서, 소아기와 청소년기 사이에 40%에서 나타나는 이봉성 정점을 보인다. 가장 흔한 형태의 녹내장은 개방각 녹내장이지만, 폐쇄각 녹내장도 발생할 수 있다. 선천성 녹내장은 거대각막 및 우안증을 포함한 다른 눈의 변화와 관련이 있다. 맥락막 혈관종은 환자의 40-50%에서 발생한다. 이들은 보통 무증상이지만 시간이 지남에 따라 두꺼워질 수 있으며, 녹내장 위험 증가와 관련이 있을 수 있다.

뇌전증 발작은 일반적으로 생후 2년 이내에 발생하며, 환자의 75-100%에서 나타난다. 발작의 발병은 5세까지 95%에서 발생한다. 간질 지속 상태는 환자의 약 50%에서 발생한다. 환자의 약 25%는 약물 저항성 뇌전증이 발생한다. 이러한 경우 병변 절제술과 반구 절제술이라는 두 가지 주요 접근 방식으로 수술을 진행할 수 있다.

신경학적 손상은 시간이 지남에 따라 점진적으로 축적될 수 있으며, 발작이나 머리 부상으로 유발될 수 있는 뇌졸중 유사 에피소드 상황에서 발생할 수 있다. 지적 장애는 환자의 약 절반에서 발생한다. 또한 슈투르거-베버 증후군 환자는 우울증, 내분비 이상, 편두통 유사 특징을 가진 두통, 주의력결핍 과잉행동장애 및 행동 문제의 유병률이 증가한다. 피질 매개 시야 결손은 약 3분의 1의 환자에서, 반측 마비는 약 절반의 환자에서 발생한다.

 폰 히펠-린다우 증후군 (혈관종증) 
섬네일|폰 히펠-린다우 병의 주요 유형 낭종 및 종양의 위치.
폰 히펠-린다우 병 (VHL)은 VHL 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 우성 질환이다. 약 5분의 1의 사례는 가족성보다는 드노보(de novo)이며, 거의 완전한 침투율을 보인다. VHL은 약 36,000~45,000명의 출생아 중 1명꼴로 발생한다. VHL은 정상적으로 종양억제유전자로 기능하며, 따라서 정상적으로 기능하지 않을 경우 양성 및 악성 종양과 낭종의 발생을 초래한다. 가장 흔한 증상 중 일부는 망막 및 중추신경계의 혈관모세포종, 투명 세포 신세포암종, 크롬친화세포종, 내림프관낭 종양 및 췌장 신경내분비종양을 포함한다. 이 질환을 가진 개인의 기대 수명은 단축되며, 한 연구에서는 사망 중앙 연령이 52세로 나타났다.

중추신경계 혈관모세포종은 VHL의 주요 특징이며, 사례의 80%에 달한다. 가장 흔한 위치는 소뇌, 척수 및 뇌간이다. 이 종양은 양성이지만, 종괴 효과로 인해 상당한 이환율 및 사망률을 유발할 수 있다. 종양 성장률은 매우 다양하다. 치료 옵션에는 절제술과 방사선 치료가 포함된다.

망막 혈관모세포종은 환자의 약 절반에서 발생하며, 종종 VHL의 첫 번째 증상으로 나타난다. 평균 7.3년 동안 환자를 추적 관찰한 한 종단 연구에서는 편측성 질환을 가진 개인이 56세까지 100% 양측성 침범을 보였다. 실명 또는 심각한 시각 장애는 환자의 10% 미만에서 발생한다. 레이저 광응고술과 냉동요법이 가장 흔한 수술적 치료법이다.

신세포암종은 VHL 환자의 주요 사망 원인이며, 환자의 70%에서 발생한다. 3cm보다 큰 병변은 전이 위험과 관련이 있으므로 절제를 위한 권장 기준이다. 신장 보존 수술은 신장 기능을 보존하고 10년 생존율을 최대 81%까지 가능하게 한다.

VHL의 추가 증상으로는 VHL 환자의 16%까지 발생하는 크롬친화세포종이 있다. 이들은 대부분 편측성이지만 양측성 또는 다발성일 수 있다. 약 5%는 악성이다.

VHL 환자의 77%에서 췌장 침범이 발생한다. 대부분의 경우 무증상 낭종으로 구성된다. 신경내분비 종양은 약 15%의 경우에서 발생한다. 신경내분비 종양을 가진 환자 중 10% 미만이 전이를 일으킨다.

 유전학 
대부분의 신경피부 증후군은 단일 유전자 질환이지만, 서로 다른 유전자에 의해 발생하며 유전 패턴도 다르다. 예를 들어, 신경섬유종증 1형과 2형, 결절성 경화증 복합체, 폰 히펠-린다우 증후군 및 레기우스 증후군은 상염색체 우성 방식으로 유전된다. 색소실조증은 X-연관 우성이며, 슈투르거-베버 증후군은 산발적이다. 슈투르거-베버 증후군 및 프로테우스 증후군과 같은 일부 신경피부 질환은 오직 모자이크 현상으로만 발견된다. 신경섬유종증 1형과 2형, 결절성 경화증 복합체와 같은 다른 질환들은 모자이크 현상일 수도 있지만 아닐 수도 있다. 모자이크 현상은 신경피부 질환의 경미하거나 불완전한 증상이 있는 경우 의심될 수 있다. 확정 진단은 영향을 받은 조직 검사가 가능한 경우 가장 가능성이 높다.

신경피부 질환으로 고통받는 환자와 가족은 종종 유전상담의 혜택을 받는다. 이는 미래 자손에 대한 잠재적 위험을 더 잘 이해하고, 질환의 다양한 함의에 대처하는 데 도움이 될 수 있다. 원하는 경우, 양수천자 또는 융모막 융모 생검을 통해 산전 진단을 받을 수 있다. 또 다른 잠재적 옵션은 변이가 없는 배아를 선택적으로 어머니에게 이식하는 착상 전 유전 진단이다.

 진단 
많은 신경피부 증후군은 유전자 검사가 반드시 필요하지 않더라도 진단을 용이하게 하는 진단 기준이 확립되어 있다. 예를 들어, 신경섬유종증 1형과 2형, 결절성 경화증 복합체, 색소실조증은 공식적인 진단 기준을 가지고 있다. 반면, 다발성 렌티진을 동반한 누난 증후군과 같은 다른 증후군에는 그러한 기준이 없다. 진단 기준이 없는 질환이 의심되는 경우, 유전자 검사가 필요할 가능성이 더 높다. 진단 기준은 민감도와 특이도가 100%가 아니기 때문에 완벽하지 않다. 마찬가지로 유전자 검사도 위음성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 결절성 경화증 복합체 사례의 75-90%에서만 유전자 검사가 양성으로 나타난다. 따라서 임상의는 신경피부 증후군이 의심되는 개인을 평가할 때 임상적 판단을 적용해야 한다.

 치료 
각 신경피부 증후군의 치료법은 독특하다. 신경섬유종증 1형과 결절성 경화증 복합체와 같은 일부 신경피부 증후군의 경우, 감시 및 관리를 위한 권장 지침이 있다. 덜 흔한 증후군에는 아직 그러한 지침이 없다. 많은 신경피부 증후군에서는 감시가 필수적인데, 시간이 지남에 따라 새로운 증상이 나타날 수 있으며, 이는 특정하고 집중적인 검사를 통해서만 발견될 수 있기 때문이다. 따라서 환자들은 증후군의 새로운 증상을 조기에 발견하기 위해 권장 간격으로 특정 평가(예: MRI, 안과 또는 피부과 검진)를 받을 것을 권유받을 수 있다.

현재 이용 가능한 신경피부 증후군 치료법의 대부분은 근본적인 유전적 원인을 다루지 않는다. 예를 들어, 결절성 경화증 복합체의 뇌전증 수술이나 신경섬유종증 2형의 전정 신경초종 수술 등이 그러하다. 그러나 결절성 경화증 복합체에서 mTOR 억제제를 사용하는 것과 같이 근본적인 원인을 다루는 일부 치료법도 있다. 신경피부 증후군의 근본적인 원인을 다루는 추가 치료법을 개발하기 위한 상당한 노력이 현재 진행 중이다.

신경피부 증후군은 시간이 지남에 따라 여러 다른 장기 시스템에 영향을 미칠 수 있는 복잡하고 평생 지속되는 질환이다. 따라서 환자는 다학제적 치료 접근 방식의 혜택을 받을 수 있다. 신경피부 증후군 환자의 장기 치료를 최적화하기 위해 통합된 다학제 클리닉이 개발되었다. 이러한 클리닉에 대표되는 진료과는 유전학, 신경학, 안과, 혈액종양학, 신경외과, 정신의학, 피부과 등을 포함할 수 있다.

 각주 

 외부 링크 

 OMIM은 인간 유전자 및 유전 질환의 온라인 카탈로그이다.

분류:신경피부질환