공용매

화학에서 공용매()는 잘 녹지 않는 화합물의 용해도를 높이기 위해 소량으로 주 용매에 첨가되는 물질이다. 공용매는 의약품 및 식품 과학과 관련된 화학 및 생물학 연구에서 가장 널리 사용되며, 추출, 스크리닝 및 제형 과정에서 소수성 분자를 용해시키기 위해 알코올이 물에 (종종 부피의 5% 미만Shi, John. Functional Food Ingredients and Nutraceuticals: Processing Technologies, 1st ed. CRC Press: Boca Raton, 2007.) 공용매로 자주 사용된다. 공용매는 환경 화학에서도 응용되며 오염 물질인 비수성상 액체(NAPL)에 대한 효과적인 대응책으로 알려져 있으며,Ward, C.H., Oubre, C.L., Lowe, D.F. Surfactants and Cosolvents for NAPL Remediation A Technology Practices Manual, 1st ed. CRC Press: Boca Raton, 1999. 기능성 에너지 물질 생산 및 바이오디젤 합성Littell, M.J. Effect of a co-solvent feedstock on the synthesis of biodiesel via heterogeneous catalysis. Ph.D. Thesis, University of Tennessee. 2015.에도 활용된다.

공용매 용액 시스템을 사용하여 화합물의 용해도를 예측하려는 많은 이론가와 실천 연구자들의 관심을 끌었으며, 과학 문헌에서 상당한 연구 주제가 되고 있다. 계산을 통한 공용매 용해 모델링 방법, 공용매와 관찰된 용매화 현상의 경험적 상관관계 기술, 다양한 분야에서 공용매 시스템의 유용성 보고에 대한 연구들이 존재한다.

 의약품 분야 
제약 화학 분야에서 오랫동안 해결되지 않은 과제는 치료를 위한 특정 분자의 고유한 소수성/친유성을 극복하고 복잡한 분자를 위한 효과적인 합성 절차를 찾는 것이다. 공용매는 제형 및 합성 시험에서 연구자들에게 도움을 줄 수 있다.

 제형 
제약 화학에서 치료용으로 물에 잘 녹지 않는 약물의 용해도를 높이는 여러 방법이 존재한다. 이러한 방법에는 공용매 용해, 친수성, 착화, 이온화 및 계면 활성제 사용이 포함된다. 가장 널리 퍼진 방법은 무독성 공용매를 물과 함께 사용하여 소수성 분자를 용해시키면서 생체 시스템과의 응집력을 유지할 수 있는 제형을 만드는 것이다. 이러한 목적을 위한 일반적인 공용매로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 글리코푸랄, 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 약물 용해도에 대한 공용매의 효과는 매우 클 수 있다. 일례로, 펀자브 대학교 연구자들이 수행한 2009년 연구에서는 다양한 항당뇨병 약물의 용해도가 공용매 사용으로 500배 이상 증가하는 것으로 나타났다.Seedher, N., Kanojia, M. Co-solvent solubilization of some poorly-soluble antidiabetic drugs. Pharm. Dev. Technol. 2009, 14(2), 185-192. DOI: 10.1080/10837450802498894.

 합성 
공용매는 제형뿐만 아니라 합성 응용 분야에서도 유용하다. 공용매 시스템은 연구되는 합성 목표에 따라 일반적으로 다르므로, 여기서는 이 주제에 대한 중요한 요점을 보여주는 여러 간행물의 일반화된 연구 결과를 검토한다.

2017년 프로젝트에서 코넬 대학교 연구원들은 리튬 헥사메틸디실라자이드(LiHMDS)에 의해 매개되는 옥사졸리디논 엔올화에서 공용매 용해 효과를 연구했다. 이 반응 경로는 화이자가 공장 규모로 생산하는 C형 간염 치료제인 필리부비르 합성에서 이 연구 그룹에 의해 예시되었다. 연구원들은 주로 테트라히드로푸란과 탄화수소 공용매 시스템에서 중합체 형성에 초점을 맞추었으며, 반응 속도가 사용된 공용매에 강하게 의존한다는 것을 발견했다. 다른 결과들 중에서도 이 연구는 수율, 미량 불순물, 공정 기술이 화학적, 재정적, 독성학적으로 중요한 제약 산업에서 공용매 선택이 매우 중요하다고 결론 내렸다. 그러나 연구원들은 공용매 시스템에서 이러한 경험적 차이를 가져오는 메커니즘이 아직 잘 이해되지 않았음을 언급하는 데 주의를 기울였다.

홋카이도 대학 연구원들의 2016년 논문은 수크로스 유도체 합성에서 하이드록실기를 벤질화하는 공용매 촉진 메커니즘을 설명했다.Wang, L., Hashidoko, Y., Hashimoto, M. Cosolvent-promoted o-benzylation with silver(I) oxide: synthesis of 1’-benzylated sucrose derivatives, mechanistic studies, and scope investigation. J. Org. Chem. 2016, 81(11), 4464-4474. DOI: 10.1021/acs.joc.6b00144. 이 그룹은 수크로스의 표적 1'-하이드록실 그룹의 일반적으로 낮은 반응성으로 인해 경험적으로 수율이 낮고 상당한 부산물 형성이 있었던 벤질화 반응을, 합성 분자에 대한 우수한 선택성으로 최대 95%의 수율로 수행할 수 있는 방법을 보고했다. 그들은 헥세인과 염화 메틸렌의 공용매 시스템을 활용하여 이러한 수율을 달성했으며, 이 방법을 확장하여 여러 벤질 할라이드 기질뿐만 아니라 알코올, 글루코스, 리보스 유도체도 포함시켰다. 이 연구는 유기 합성에서 반응 수율이 극성/비극성 공용매 시스템의 적용으로 최적화될 수 있음을 보여주는 많은 연구 중 하나이다.

공용매는 생화학 분야에서도 역할을 한다. 2012년 화남이공대학 연구원들의 연구는 효소 촉매 반응에서 더 높은 수율을 얻기 위해 공용매 매개변수를 최적화할 수 있는 방법을 보고했다.Yang, R.L., Li, N., Zong, M.H. Using ionic liquid cosolvents to improve enzymatic synthesis of arylalkyl ß-D-glucopyranosides. J. Mol. Cat. B. 2012, 74, 24-28. DOI: 10.1016/j.molcatb.2011.08.009. 구체적으로, 이 그룹은 자두 씨앗 가루가 촉매하는 생체 활성 항우울제 살리드로사이드 합성을 조사했으며, 이온성 액체 공용매와 함께 에틸렌 글리콜 디아세테이트를 사용하면 생성물 수율이 최대 50% 증가함을 발견했다. 이 연구 및 많은 유사 연구에서 이온성 액체를 공용매로 사용하는 것은 이러한 방법론의 가변성을 보여주는데, 공용매 시스템은 표준적인 극성 및 비극성 용매의 관례를 넘어 메커니즘 수준에서 변화를 가져올 수 있다.

 환경 화학 분야 
공용매는 오염 물질 정화의 강력한 수단이자 태양 전지, 바이오 연료 및 흡착제와 같은 친환경 기술 합성의 중요한 첨가제로서 환경 화학에서 오랫동안 효과적인 도구로 보고되어 왔다. 일부 경우에 공용매의 활용은 녹색 화학 분야의 광범위한 목표, 즉 기질 용해도를 향상시키거나 더 친환경적인 대안을 제공함으로써 지속 불가능한 용매 사용을 줄이는 목표를 달성하는 데도 도움이 된다.

 정화 

수성 정화에 알코올 공용매를 사용할 때 발생하는 합병증에는 거대 유화액 형성, 대수층 고체로부터 유기 오염 물질의 탈착, 그리고 고농도에서 독성, 가연성 및 폭발성 유발 등이 있다.

 녹색 기술 
공용매의 다재다능하고 가변적인 특성 덕분에 녹색 기술과 관련된 많은 응용 분야에서 사용될 수 있었다. 그러한 응용 분야 중 하나는 고분자 태양 전지 처리 분야이며, 여기서 공용매는 주 용매의 상 분리를 방울로 줄이는 데 중요한 첨가제로 인식되어 왔는데, 이는 샘플의 연속성을 방해하고 덜 유리한 형태를 초래한다. 대부분의 경우 공용매는 부피의 1-10%로 사용되며 주조 또는 용액 증발 단계에서 고분자 응집을 촉진하는 역할을 한다. 이 맥락에서 공용매 사용은 유기 태양 전지 연구에서 거의 보편적이지만, 공용매 용해가 이러한 효과를 달성하는 동적 과정에 대한 이해는 여전히 부족하다.

공용매는 다양한 바이오매스에서 바이오 연료를 생산하는 데에도 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 사용된 해바라기 기름을 에스터 교환 반응을 통해 바이오디젤로 전환하려는 노력에서 메탄올에 공용매를 사용하는 것이 짧은 시간 내에 제품 전환율을 78%에서 거의 완료 상태로 개선하는 데 기여하는 것으로 나타났다. 또 다른 예로, 테트라히드로푸란-물 혼합물은 둘 다 이 목적에 부적합한 용매임에도 불구하고 바이오매스에서 리그닌을 추출하여 발효 가능한 당을 생산하는 데 놀랍도록 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 이처럼 공용매는 이러한 개발 중인 녹색 기술 및 기타 기술의 합성 및 처리 절차를 단순화함으로써 손실된 수율, 기질의 낮은 용해도, 과도한 처리로 인한 폐기물을 줄이고 있다. 시간이 지남에 따라 더 나은 시스템이 개발되고 있으며, 더 친환경적인 공용매에 대한 지향적인 연구가 진행되고 있다.

 공용매 효과의 근사 
공용매의 효과를 설명하고 예측하는 다양한 모델이 존재한다. 수학적 모델과 화학 이론의 적용에 크게 의존하는 이러한 모델은 단순한 것부터 비교적 복잡한 것까지 다양하다. 최초의 모델이자 가장 간단한 모델은 오늘날에도 여전히 사용되고 있는데, 얄코프스키(Yalkowsky) 모델이다. 얄코프스키 모델은 대수 혼합 규칙 또는 로그-선형 모델을 사용한다.

logXm = ƒ1logX1 + ƒ2logX2

여기서 Xm은 용질의 몰 분율 용해도이고, X1과 X2는 순수 공용매와 물에서의 몰 분율 용해도를 나타낸다.

이 모델은 본질적으로 상관관계만 있지만, 추가 분석을 통해 예측 요소를 생성할 수 있다. 위 방정식을 다음과 같이 단순화한다.

logXm = logX2 + σ • ƒ1

여기서 σ는 공용매의 용해력이며 이론적으로 log(X1/X2)와 같다.

발바니(Valvani) 외 연구의 결과를 통합할 수 있다.

여기서 M과 N은 용질의 특성에 의존하지 않는 공용매 상수이며, 많은 일반적으로 사용되는 공용매에 대해 표로 작성되어 있다. 이러한 변환은 얄코프스키의 로그-선형 모델을 예측 모델로 효과적으로 전환하여 연구자가 수용성 데이터만 사용하여 화합물 용해를 위한 공용매 농도를 상당히 정확하게 예측할 수 있도록 한다. 공용매 모델링 시스템에 대한 더 심층적인 논의는 조이반(Jouyban, 2008), 스미스(Smith)와 마조(Mazo, 2008), 그리고 생화학적 맥락에서는 칸치(Canchi)와 가르시아(Garcia, 2013)의 리뷰를 참조할 수 있다.

공용매를 선택하는 더 간단한 방법은 다양한 공용매 시스템의 측정 가능한 특성을 살펴보고 경험적 증거를 바탕으로 결정하는 것이다. 애리조나 대학교와 위스콘신 대학교 매디슨의 연구원들은 <환경 독성학 및 화학> 논문에서 여러 매개변수, 즉 분배 계수, 표면 장력, 유전 상수, 계면 장력 등을 검토한다.Li, A., Andren, A.W., Yalkowsky, S.H. Choosing a cosolvent: solubilization of naphthalene and cosolvent property. Environ. Toxicol. Chem. 1996, 15, 2233-2239. 나프탈렌을 소수성 유기 화합물(HOC) 용해의 대표적인 사례로 사용하여, 저자들은 가장 일반적으로 사용되는 매개변수 중 대부분이 유전 상수, 분배 계수, 표면 장력을 포함하여 용해도를 정확하게 설명하는 데 부족하다고 보고한다. 대신 그들은 힐데브란트(Hildebrand)의 용해도 매개변수, Et(30) 및 계면 장력이 경험적 경향과 더 잘 상관관계가 있음을 발견했다. 실무 화학자는 주어진 목표에 대한 공용매 시스템을 개발할 때 이러한 결과를 고려해야 한다.

 각주 

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