버치왈드-하트윅 아미노화 반응

유기화학에서 버치왈드-하트윅 아미노화 반응()은 팔라듐 촉매 교차 결합 반응을 통해 아민과 아릴 할라이드의 탄소-질소 결합을 합성하는 화학 반응이다. Pd-촉매 C–N 짝지음 반응은 1983년에 보고되었지만, 스티븐 L. 버치왈드와 존 F. 하트윅은 1994년부터 2000년대 후반까지 이 반응의 범위를 확립한 연구로 인정받고 있다. 이 반응의 합성 유용성은 주로 방향족  결합 합성의 일반적인 방법들(친핵성 치환, 환원적 아미노화 등)의 단점들로 인해 발생하는데, 대부분의 방법들은 제한된 기질 범위와 작용기 내성으로 인해 어려움을 겪는다. 버치왈드-하트윅 반응의 개발은 아릴 아민의 쉬운 합성을 가능하게 하여, 더 가혹한 방법들(골드버그 반응, 친핵성 방향족 치환 등)을 어느 정도 대체하면서 가능한  결합 형성의 레퍼토리를 크게 확장했다.

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개발 과정에서 여러 '세대'의 촉매 시스템이 개발되었으며, 각 시스템은 짝지음 파트너 측면에서 더 넓은 범위와 더 온화한 조건을 허용하여 사실상 모든 아민을 다양한 아릴 짝지음 파트너와 짝지음할 수 있게 했다. 의약품과 천연물에서 아릴 C-N 결합의 보편성 때문에 이 반응은 합성 유기화학에서 널리 사용되고 있으며, 많은 전합성과 수많은 의약품의 산업적 제조에 응용되고 있다.

 역사 
팔라듐 촉매 C–N 교차-짝지음 반응의 첫 번째 예는 1983년 미기타(Migita)와 공동 연구자들에 의해 발표되었으며, 1 mol% PdCl2[P(o-tolyl)3]2를 사용하여 여러 아릴 브로마이드와 N,N-다이에틸아미노-트라이뷰틸주석 사이의 반응을 설명했다. 여러 아릴 브로마이드를 테스트했지만 전자를 끄는 기가 없거나 입체 방해가 적은 기질만이 좋은 내지 우수한 수율을 보였다.


1984년 데일 L. 보거와 제임스 S. 파넥(James S. Panek)은 라벤다마이신 합성 연구의 맥락에서 화학량론적 Pd(PPh3)4을 활용한 Pd(0)-매개 C–N 결합 형성의 예를 보고했다. 이 반응을 촉매적으로 만들려는 시도는 성공적이지 못했다.


이러한 보고서들은 10년 동안 거의 인용되지 않았다. 1994년 2월, 하트윅은 미기타의 원래 논문에 포함된 팔라듐 화합물에 대한 체계적인 연구를 보고했으며, d10 착물 Pd[P(o-Tolyl)3]2가 활성 촉매라는 결론을 내렸다. 아릴 브로마이드의 산화적 첨가를 포함하는 촉매 주기가 제안되었다.


1994년 5월, 버치왈드는 미기타 논문의 확장을 발표하며 원본 논문에 비해 두 가지 주요 개선점을 제시했다. 첫째, Bu3SnNEt2의 아미노기 전이반응 후 아르곤 퍼지를 통해 휘발성 다이에틸아민을 제거함으로써 이 방법론을 다양한 2차 아민(고리형 및 비고리형 모두)과 1차 아닐린으로 확장할 수 있었다. 둘째, 전자 풍부 및 전자 부족 아렌의 수율은 반응 절차의 사소한 수정(더 높은 촉매량, 더 높은 온도, 더 긴 반응 시간)을 통해 개선되었지만, 이 출판물에는 오르토-치환된 아릴기는 포함되지 않았다.


섬네일|스티븐 L. 버치왈드와 존 F. 하트윅1995년, 각 연구실에서 연이어 진행된 연구들은 부피가 큰 염기(버치왈드 출판물에서는 NaOtBu, 하트윅 출판물에서는 LiHMDS) 존재 하에 유리 아민으로 짝지음이 가능하여 유기주석 없는 짝지음이 가능함을 보여주었다. 이러한 개선된 조건들은 더 빠른 속도로 진행되었지만, 기질 범위는 아릴 브로마이드의 경쟁적인 하이드로탈할로젠화 때문에 거의 전적으로 2차 아민에 국한되었다. (반응 과정 참조)

이러한 결과는 소위 "1세대" 버치왈드-하트윅 촉매 시스템을 확립했다. 다음 해에는 더 다양한 아민과 아릴 그룹으로 확장을 가능하게 하는 더 정교한 포스핀 리간드의 개발이 이루어졌다. 아릴 아이오딘화물, 염화 이온, 트라이플레이트는 결국 적합한 기질이 되었고, 약한 염기에서 실온에서 진행되는 반응들이 개발되었다. 이러한 발전은 아래의 범위 섹션에 자세히 설명되어 있으며, 더 복잡한 시스템으로의 확장은 활발한 연구 분야로 남아 있다.

 반응 과정 
이 반응의 반응 과정은 팔라듐 촉매 CC 짝지음 반응에 알려진 것과 유사한 단계들을 거치는 것으로 밝혀졌다. 단계들에는 아릴 할라이드의 Pd(0) 종에 대한 산화적 첨가, 산화적 첨가 착물에 대한 아민의 첨가, 탈양성자화 후 환원적 제거가 포함된다. 아미드가 베타-수소 제거를 겪어 탈할로젠화된 아렌과 이민 생성물을 생성하는 비생산적인 부반응이 환원적 제거와 경쟁할 수 있다.

반응 개발 전반에 걸쳐 연구팀은 근본적인 메커니즘 연구를 통해 반응 중간체를 식별하려고 노력했다. 이러한 연구들은 반응에 단일자리 또는 킬레이트화 포스핀 리간드가 사용되는지에 따라 다른 반응 경로를 밝혀냈고, 미묘한 영향들(특히 버치왈드가 개발한 다이알킬바이아릴 포스핀 리간드와 관련하여)이 밝혀졌다.

촉매 주기는 다음과 같이 진행된다:

단일자리 리간드 시스템의 경우, 모노포스핀 팔라듐(0) 종이 팔라듐(II) 종을 형성하며, 이는 μ-할로젠 이합체와 화학 평형을 이룬다고 여겨진다. 이 이합체의 안정성은 X = I > Br > Cl 순서로 감소하며, 이는 1세대 촉매 시스템에서 아릴 아이오딘화물의 느린 반응의 원인으로 생각된다. 아민 리간드화 후 염기에 의한 탈양성자화는 팔라듐 아미드를 생성한다. (킬레이트 시스템은 이 두 단계가 역순으로 진행되는 것으로 나타났으며, 염기 복합화가 아미드 형성보다 선행한다.) 이 중요한 중간체는 환원적 제거를 통해 생성물을 생성하고 촉매를 재생한다. 그러나 β-수소 제거 후 환원적 제거가 탈할로젠화된 아렌과 해당 이민을 생성하는 부반응이 발생할 수 있다. 촉매 주기 내 다양한 단계에서 추가 포스핀 리간드와 배위하는 추가 평형은 표시되지 않았다.

킬레이트 리간드의 경우, 모노포스핀 팔라듐 종은 형성되지 않는다. 산화적 첨가, 아미드 형성 및 환원적 제거는 L2Pd 착물에서 발생한다. 하트윅 그룹은 "환원적 제거는 4배위 비스포스핀 또는 3배위 모노포스핀 아릴팔라듐 아미도 착물에서 모두 일어날 수 있다. 3배위 화합물에서의 제거가 더 빠르다. 둘째, β-수소 제거는 3배위 중간체에서 발생한다. 따라서 킬레이트 포스핀을 포함하는 아릴팔라듐 착물에서는 β-수소 제거가 느리게 발생하지만, 이러한 4배위 종에서는 환원적 제거가 여전히 일어날 수 있다."

 활용 
의약품과 천연물에서 아릴 C–N 결합의 보편성 때문에 이 반응은 합성 유기화학에서 널리 사용되고 있으며, 많은 전합성과 수많은 의약품의 산업적 제조에 응용되고 있다.
산업적 응용 분야에는 카르보닐 화합물(케톤, 에스터, 아미드, 알데하이드 등) 및 나이트릴의 α-아릴화가 포함된다.Thomas J. Colacot. The 2010 Nobel Prize in Chemistry: Palladium-Catalysed Cross-Coupling.  Platinum Metals Rev., 2011, 55, (2) doi:10.1595/147106711X558301

 범위 
버치왈드-하트윅 아미노화 반응의 범위는 다양한 아릴 및 아민 짝지음 파트너를 포함하도록 확장되었지만, 특정 반응물에 필요한 조건은 여전히 기질에 크게 의존한다. 다양한 리간드 시스템이 개발되었으며, 각각 다양한 능력과 한계를 가지고 있으므로 조건 선택은 두 파트너의 입체 및 전자 특성을 고려해야 한다. 아래에는 주요 리간드 시스템 세대의 기질과 조건이 자세히 설명되어 있다. (여기에 포함되지 않은 것은 N-헤테로고리 카벤 리간드 및 Xantphos 및 Spanphos와 같이 넓은 물림각을 가진 리간드로, 이들 또한 상당히 개발되었다.)

 1세대 촉매 시스템 
1세대(Pd[P(o-Tolyl)3]2) 촉매 시스템은 알킬 및 아릴 작용기를 모두 가지는 고리형 및 비고리형 2차 아민(다이아릴아민은 아님)과 다양한 아릴 브로마이드의 짝지음에 효과적임이 밝혀졌다. 일반적으로 이 조건은 아렌의 경쟁적인 하이드로탈할로젠화로 인해 1차 아민을 짝지음할 수 없었다.

아릴 아이오딘화물은 이 반응의 분자 내 반응 변형에 적합한 기질임이 밝혀졌으며, 중요하게도 톨루엔 대신 다이옥산을 용매로 사용해야만 분자간 반응적으로 짝지음할 수 있었지만, 수율은 보통이었다.

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 두자리 포스핀 리간드 
버치왈드-하트윅 아미노화 반응을 위한 다이페닐포스피노바이납틸(BINAP)과 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(DPPF) 리간드의 개발은 1차 아민으로의 첫 번째 신뢰할 수 있는 확장을 제공했으며, 아릴 아이오딘화물과 트라이플레이트의 효율적인 짝지음을 가능하게 했다. (이러한 두자리 리간드는 산화적 첨가 후 팔라듐 아이오딘화물 이합체 형성을 방지하여 반응 속도를 높이는 것으로 여겨진다.) 이러한 리간드는 일반적으로 1세대 촉매보다 더 높은 속도와 더 좋은 수율로 짝지음 생성물을 생성한다. 1세대 시스템에서 단일 배위 착물이 활성 촉매 역할을 한다는 메커니즘적 증거를 고려할 때, 이러한 리간드가 촉매로서 처음 보고된 것은 다소 예상 밖이었다. 사실, 두 연구실의 첫 번째 예시는 JACS의 같은 호에 발표되었다.

이러한 리간드의 킬레이트 효과는 열린 배위 자리를 막아 β-수소 제거를 억제하는 것으로 생각된다. 실제로 α-키랄 아민은 1세대 촉매 시스템과 달리 킬레이트 리간드를 사용할 때 라세미화되지 않는 것으로 밝혀졌다.

 입체적으로 방해받는 리간드 
부피가 큰 트라이알킬 및 다이알킬 포스핀 리간드는 놀랍도록 활성적인 촉매로 밝혀져, 다양한 아민(1차, 2차, 전자-인출, 헤테로고리 등)과 아릴 염화물, 브로마이드, 아이오딘화물 및 트라이플레이트의 짝지음을 가능하게 한다. 또한, 전통적인 알콕사이드 및 실릴아미드 염기 대신 수산화물, 탄산염 및 인산염 염기를 사용하는 반응이 개발되었다. 버치왈드 그룹은 다양한 다이알킬바이아릴 포스핀 리간드를 개발했으며, 하트윅 그룹은 페로센 유래 및 트라이알킬 포스핀 리간드에 중점을 두었다.

이러한 리간드에서 보이는 활동성의 극적인 증가는 촉매 주기 전반에 걸쳐 단일 배위 팔라듐 종을 입체적으로 선호하는 경향에 기인하며, 이는 산화적 첨가, 아미드 형성 및 환원적 제거의 속도를 극적으로 증가시킨다. 이러한 리간드 중 일부는 또한 전자 공여성 아렌-팔라듐 상호작용을 통해 β-수소 제거에 비해 환원적 제거의 속도를 향상시키는 것으로 보인다.

전자-인출 아민과 헤테로고리 기질조차도 이러한 조건에서 짝지음될 수 있는데, 이는 팔라듐 촉매를 비활성화하는 경향에도 불구하고 가능하다.

 암모니아 등가물 
암모니아는 버치왈드-하트윅 아미노화 반응에서 가장 어려운 짝지음 파트너 중 하나로 남아 있는데, 이는 팔라듐 착물과의 강한 결합에 기인한다. 암모니아 등가물 역할을 하는 시약을 기반으로 이 한계를 극복하기 위한 여러 전략이 개발되었다. 벤조페논 이민 또는 실릴아미드의 사용은 이 한계를 극복할 수 있으며, 이후 가수분해를 통해 1차 아닐린을 얻을 수 있다.

조시포스형 리간드를 사용하여 암모니아를 직접 짝지음할 수 있는 촉매 시스템.

 C–N 짝지음의 변형: C–O, C–S, C–C 짝지음 
아미노화 반응과 유사한 조건에서 알코올은 아릴 할라이드와 짝지음되어 해당 아릴 에터를 생성할 수 있다. 이는 울만 축합과 같은 이 과정의 더 가혹한 유사체들을 편리하게 대체한다.

티올 및 티오페놀은 버치왈드-하트윅형 조건에서 아릴 할라이드와 짝지음되어 해당 아릴 티오에터을 생성할 수 있다. 또한, 머캅토에스터는 해당 아릴 할라이드로부터 티오페놀을 생성하기 위해 H2S-등가물로 사용되었다.

에놀레이트 및 기타 유사한 탄소 친핵체 또한 짝지음되어 α-아릴 케톤, 말로네이트, 나이트릴 등을 생성할 수 있다. 이 변형의 범위는 리간드에 의존적이며 여러 시스템이 개발되었다. 이 과정에 대한 여러 거울상 선택적 방법이 개발되었다.

팔라듐 대신 구리 및 니켈 착물을 사용하는 여러 버전의 반응도 개발되었다.

 각주 

 외부 링크 
 Buchwald–Hartwig Coupling – Recent Literature
 Buchwald–Hartwig Chemistry Ian Mangion MacMillan Group Meeting July 30, 2002 Link
 Buchwald–Hartwig reaction Precious-Metal catalysts from Acros Organics for coupling reactions in organic synthesis Link

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