비소 중독

비소 중독(arsenic poisoning) 또는 비소증(arsenicosis)은 체내에 비소 수치가 높아져 발생하는 의학적 상태이다. 짧은 기간 동안 비소 중독이 발생하면 증상으로 구토, 복통, 뇌증, 혈액이 섞인 수양성 설사가 나타날 수 있다. 장기간 노출은 피부 두꺼워짐, 피부색 어두워짐, 복통, 설사, 심장병, 무감각증, 암을 유발할 수 있다.

장기 노출의 가장 흔한 원인은 오염된 식수이다. 지하수는 대부분 자연적으로 오염되지만, 광업이나 농업으로 인해 오염될 수도 있다. 또한 토양과 공기에서도 발견될 수 있다. 권장 수중 비소 농도는 10–50 μg/L (10–50 ppb) 미만이다. 다른 노출 경로로는 유독 폐기물 처리장 및 대체의학이 있다. 대부분의 중독 사례는 우발적이다. 비소는 약 200개의 효소의 기능을 변경하여 작용한다. 진단은 소변, 혈액 또는 머리카락 검사를 통해 이루어진다.

예방은 고농도 비소를 함유하지 않은 물을 사용하는 것이다. 이는 특수 필터를 사용하거나 빗물을 사용하여 달성할 수 있다. 장기 중독에 대한 특정 치료법을 지지하는 좋은 증거는 없다. 급성 중독의 경우 탈수 치료가 중요하다. 다이머캅토석신산 또는 다이머캅토프로판 설포네이트를 사용할 수 있지만, 디메르카프롤 (BAL)은 다른 동반 독성 중금속의 흡수를 증가시키는 경향이 있어 권장되지 않는다. 혈액투석도 사용할 수 있다.

식수를 통해 전 세계적으로 2억 명 이상의 사람들이 안전 수준을 초과하는 비소에 노출되어 있다. 가장 큰 영향을 받는 지역은 방글라데시와 서벵골주이다. 또한 저소득층 및 소수 민족에게 노출이 더 흔하다. 급성 중독은 흔하지 않다. 비소의 독성은 기원전 1500년경 에버스 파피루스에 기술되어 있다.

징후 및 증상
많은 양의 비소를 섭취하면 식중독과 유사한 증상이 몇 시간 내에 시작될 수 있으며, 복통, 구역질, 구토, 설사가 나타난다. 혈액성 설사는 심각한 체액 손실을 유발하여 저혈량성 쇼크로 이어질 수 있다. 심장과 신경계도 영향을 받아 심장 박동 장애(QT 간격 연장 또는 빠른맥), 심부전, 혼란, 뇌전증 발작, 뇌 부종, 혼수상태, 사망을 유발할 수 있다. 가장 독성이 강한 형태의 비소인 아르신 가스를 흡입하면 흡입 후 2시간에서 24시간 내에 다기관 질환이 시작된다. 증상으로는 위장 장애, 두통, 쇠약, 호흡 곤란, 신장 및 간 기능 장애, 적혈구 파괴 등이 있다.

만성적으로 낮은 수준의 비소를 섭취하면 피부에 눈에 띄는 변화가 나타나는데, 일반적으로 과다색소침착 (어두운 부위)이 나타나지만, 때로는 색소침착 감소 (밝은 부위) 또는 이들의 교대 부위가 나타나기도 한다. 일부는 손바닥과 발바닥에 전반적인 피부 두꺼워짐 또는 작은 두꺼워진 부위를 경험한다. 영향을 받은 사람들의 약 5%는 손톱에 미즈 선이라고 불리는 밝은 색의 띠가 생긴다. 만성 노출은 결국 말초신경병증 (무감각 및 따끔거림), 간과 비장 비대, 당뇨병, 심장병, 인지 장애, 간문맥 손상 (비경변성 문맥 섬유증 및 문맥고혈압)을 포함한 다기관 질환을 유발한다.

반복적인 비소 노출은 여러 암, 특히 피부암, 폐암, 간암, 방광암, 전립선암, 혈관 암 발생 위험을 증가시킨다. 가장 흔한 비소 유발 피부암은 제자리 편평 세포 암종으로, 일반적으로 비소 노출 후 2년에서 20년 사이에 발생한다.

원인
비소 중독은 비소의 우발적인 섭취 또는 흡입에 의해 발생하며, 일반적으로 오염된 우물물 마시기, 오염된 물로 조리된 음식 먹기, 또는 비소 함유 살충제, 민간 요법, 산업용 화학 물질에 노출되는 경우에 발생한다. 세계보건기구는 10 ppb (10 마이크로그램/리터)를 초과하는 비소 수치를 안전하지 않은 것으로 간주한다.

원천
비소는 독성이 높아 서구권에서는 거의 사용되지 않지만, 아시아에서는 여전히 인기 있는 살충제이다. 비소는 주로 아연 및 구리 광석 제련 과정에서 직업적으로 노출된다.

지하수

비소는 지구상에서 20번째로 흔한 화학 원소이며, 어디에나 자연적으로 존재한다. 지하수의 비소 수치는 지역의 지질학적 특징과 산업 폐기물의 존재 가능성에 따라 약 0.5 ppb에서 5000 ppb까지 다양하다. 가장 높은 지하수 비소 수치는 브라질, 캄보디아, 아프가니스탄, 호주, 방글라데시에서 기록되었다.

비소는 미국 식수에 존재하는 보편적인 원소이다. 미국에서는 미국 지질조사국이 지하수 농도 중앙값이 1 μg/L 이하라고 추정하지만, 특히 미국 서부의 일부 지하수 대수층은 훨씬 더 높은 수준을 포함할 수 있다. 예를 들어, 네바다의 중앙값은 약 8 μg/L이지만, 미국에서는 식수에서 1000 μg/L에 달하는 자연 발생 비소 수치가 측정되었다. 캘리포니아 화산 지역과 관련된 지하수는 최대 48,000 μg/L의 비소 농도를 포함하며, 비소 함유 황화물 광물이 주된 원천이다. 레서앤틸리스 제도의 도미니카 지열수 또한 비소 농도가 50 μg/L 이상이다. 위스콘신에서는 사암 및 백운암 대수층의 물 비소 농도가 최대 100 μg/L에 달했다. 이러한 지층에 함유된 황철석의 산화가 비소의 원천이었을 가능성이 높다. 펜실베이니아와 뉴저지의 피드몬트 지역에서는 중생대 대수층의 지하수에 높은 수준의 비소가 포함되어 있다. 펜실베이니아의 가정용 우물물은 최대 65 μg/L, 반면 뉴저지에서는 최근 측정된 최고 농도가 215 μg/L이었다.

쌀과 해산물
유기 비소는 무기 비소보다 덜 해롭다. 해산물은 아르세노베타인 형태의 덜 유독한 유기 비소의 흔한 원천이다.

미국에서 Schoof 등은 성인의 평균 섭취량이 3.2 μg/일이며, 범위는 1–20 μg/일이라고 추정했다. 어린이의 추정치도 비슷했다. 음식에는 또한 많은 유기 비소 화합물이 포함되어 있다. 식품에서 일상적으로 발견될 수 있는 주요 유기 비소 화합물 (식품 유형에 따라 다름)에는 모노메틸아르손산 (MMAsV), 디메틸아르신산 (DMAsV), 아르세노베타인, 아르세노콜린, 아르세노당, 아르세노지질이 포함된다. DMAsV 또는 MMAsV는 다양한 종류의 어류, 게, 연체동물에서 발견될 수 있지만, 종종 매우 낮은 수준으로 존재한다.

아르세노베타인은 해양 동물에서 비소의 주요 형태이며 독성이 없는 것으로 간주된다. 주로 새우에서 발견되는 아르세노콜린은 아르세노베타인과 화학적으로 유사하며 "본질적으로 독성이 없음"으로 간주된다. 아르세노베타인은 거의 연구되지 않았지만, 이용 가능한 정보에 따르면 돌연변이 유발성, 면역 독성 또는 배아 독성이 없다. 아르세노당과 아르세노지질은 최근에 확인되었다. 이 화합물에 대한 노출과 그 독성학적 의미는 현재 연구 중이다. 아르세노당은 주로 해초에서 검출되지만, 해양 연체동물에서도 적은 양으로 발견된다. 그러나 아르세노당 독성을 다루는 연구는 주로 시험관 내 연구로 제한되었으며, 아르세노당이 무기 비소와 삼가 메틸화 비소 대사물보다 독성이 현저히 낮음을 보여준다.

쌀은 토양에서 비소를 축적하는 데 특히 취약하다는 것이 밝혀졌다. 한 연구에 따르면 미국에서 재배된 쌀은 평균 260 ppb의 비소를 함유하고 있지만, 미국의 비소 섭취량은 세계보건기구 권장 한도보다 훨씬 낮다. 중국은 비소 수치가 물보다 높기 때문에 식품의 비소 한도 (150 ppb)를 설정했다.

공기
유럽 집행위원회 (2000)는 공기 중 비소 농도가 외딴 지역에서 0–1 ng/m3, 농촌 지역에서 0.2–1.5 ng/m3, 도시 지역에서 0.5–3 ng/m3, 산업 현장 근처에서는 최대 약 50 ng/m3라고 보고한다. 이 데이터를 바탕으로 유럽 집행위원회 (2000)는 식품, 담배 흡연, 물, 토양과 관련하여 공기가 총 비소 노출량의 1% 미만을 차지한다고 추정했다.

살충제
비산 납 살충제의 사용은 50년 이상 효과적으로 사라졌다. 그러나 살충제의 환경 지속성 때문에 수백만 에이커의 토지가 여전히 비산 납 잔류물로 오염되어 있는 것으로 추정된다. 이는 미국 일부 지역(예: 뉴저지, 워싱턴, 위스콘신)에서 역사적으로 과수원으로 사용되었던 넓은 지역이 주거 개발 지역으로 전환되면서 잠재적으로 중요한 공중 보건 문제를 야기한다.

비소 기반 살충제의 현대적 용도는 여전히 존재한다. 크롬 구리 비산염은 1940년대부터 목재 방부제로 미국에서 사용이 등록되어 목재를 곤충 및 미생물로부터 보호했다. 2003년, 크롬 구리 비산염 제조업체는 화학 물질로 처리된 주거용 목재에 대한 자발적 리콜을 시작했다. 환경보호청법 2008년 최종 보고서는 크롬 구리 비산염이 여전히 해양 시설 (말뚝 및 구조물), 전신주, 모래 고속도로 구조물과 같은 비주거용 용도로 승인되어 있다고 명시했다.

구리 제련
구리 제련 산업에서의 노출 연구는 훨씬 더 광범위하며, 구리 제련의 부산물인 비소와 흡입을 통한 폐암 사이의 명확한 연관성을 확립했다. 이러한 연구 중 일부에서는 피부 및 신경학적 영향도 증가했다. 시간이 지남에 따라 직업적 통제가 더욱 엄격해지고 작업자들은 비소 농도 감소에 노출되었지만, 이 연구들에서 측정된 비소 노출은 약 0.05에서 0.3 mg/m3 범위였으며, 공기 중 환경 비소 노출 (0에서 0.000003 mg/m3 범위)보다 훨씬 높다.

병태생리학
비소는 NAD+에 의해 피루브산을 아세틸-CoA로 산화시키는 필수 대사 효소인 피루브산 탈수소 효소 복합체의 알로스테릭 저해를 통해 세포 수명을 방해한다. 효소가 억제되면 세포의 에너지 시스템이 파괴되어 세포 세포자살이 발생한다. 생화학적으로 비소는 티아민 사용을 방해하여 각기병과 유사한 임상 양상을 초래한다. 비소 중독은 젖산 수치를 높이고 젖산 산증을 유발할 수 있다. 세포 내 칼륨 수치가 낮으면 삼산화 비소로 인해 생명을 위협하는 심장 박동 문제 발생 위험이 증가한다.
세포 내 비소는 과산화 수소 (H2O2) 생성을 분명히 자극한다. H2O2가 철 또는 망가니즈와 같은 특정 금속과 반응하면 매우 반응성이 높은 하이드록실 라디칼을 생성한다. 지하수에서 발견되는 무기 삼산화 이비소는 특히 전압 개폐 칼륨 통로에 영향을 미쳐,
세포 전해질 기능을 방해하여 신경 장애, QT 간격 연장과 같은 심혈관 질환, 중성구 감소증, 고혈압,
중앙 신경계 기능 장애, 빈혈, 사망을 초래한다.

비소는 또한 심장을 병적으로 재형성하는 데 관여하는 특정 전사인자를 활성화하여 심장 비대를 유발하는 것으로 나타났다. 조직 배양 연구에 따르면 비소 화합물은 IKr 및 Iks 채널을 모두 차단하고 동시에 IK-ATP 채널을 활성화한다. 비소 화합물은 또한 여러 메커니즘을 통해 ATP 생성을 방해한다. 시트르산 회로 수준에서 비소는 피루브산 탈수소 효소를 억제하고 인산과 경쟁하여 산화적 인산화를 분리하여 NAD+의 에너지 연결 환원, 미토콘드리아 호흡 및 ATP 합성을 억제한다. 과산화 수소 생성도 증가하여 활성 산소 종과 산화 스트레스를 형성할 수 있다. 이러한 대사 간섭은 아마도 괴사성 세포 사멸이 아닌 세포자살로 인한 다기관 장기 부전으로 사망에 이른다. 사후 검사에서는 심한 출혈로 인해 벽돌색 점막이 나타난다. 비소는 독성을 유발하지만 보호 역할을 할 수도 있다.

메커니즘
아르세나이트는 아세틸-CoA 형성을 억제할 뿐만 아니라 숙신산 탈수소효소도 억제한다. 아르세나이트는 많은 반응에서 인산을 대체할 수 있다. 시험관 내에서 Glc-6-아르세나이트를 형성할 수 있으므로 헥소키나제가 억제될 수 있다고 주장되어 왔다. (결국 이것은 만성 비소 중독에서 근육 약화로 이어지는 메커니즘일 수 있다.) 글리세르알데하이드 3-인산 탈수소효소 반응에서 아르세나이트는 효소에 결합된 티오에스터를 공격한다. 형성된 1-아르세노-3-포스포글리세레이트는 불안정하며 자발적으로 가수분해된다. 따라서 포스포글리세레이트 키나제 반응을 우회하면서 해당 과정에서 ATP 형성이 억제된다. (또한 적혈구에서 2,3-비스포스포글리세레이트 형성이 영향을 받아 헤모글로빈의 산소 친화도가 높아지고 이어서 청색증이 심화될 수 있다.) Gresser (1981)가 보여주었듯이, 미토콘드리아 하위 입자는 숙신산 존재 하에 ADP와 아르세나이트로부터 아데노신-5'-디포스페이트-아르세나이트를 합성한다. 따라서 다양한 메커니즘을 통해 아르세나이트는 세포 호흡 손상과 이어서 ATP 형성 감소로 이어진다. 이는 노출된 세포의 ATP 고갈과 미토콘드리아 및 세포 부종, 간세포의 글리코겐 고갈 및 간, 심장, 신장의 지방 변성이라는 조직 병리학적 소견과 일치한다.

실험 결과 쥐 동물 모델에서 동맥 혈전증이 증가했으며, 혈소판 내 세로토닌 수치, 트롬복산 A[2] 및 부착 단백질이 상승했으며, 사람 혈소판에서도 유사한 반응이 나타났다. 혈관 내피에 대한 영향은 결국 비소 유발 산화질소 형성으로 매개될 수 있다.
B 세포주 TA3에서 리소좀 프로테아제 카텝신 L의 억제에 필요한 농도보다 상당히 낮은 +3 비소 농도가 동일한 B 세포주에서 세포자살을 유발하기에 충분하다는 것이 입증되었으며, 후자는 면역억제 효과를 매개하는 메커니즘일 수 있다.

그것의 상호돌연변이 유발 효과는 염기 및 뉴클레오타이드 절제 복구 방해, 궁극적으로 아연 핑거 구조와의 상호작용으로 설명될 수 있다. 디메틸아르신산 (DMA(V))은 인간 상피  세포에서 5~100 mM 수준에서 복구 효소 억제로 인해 DNA 단일 가닥 절단을 유발했다.

MMA(III) 및 DMA(III)는 또한 초나선 ΦX174 DNA에서 절단에 영향을 미쳐 직접적인 유전독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 비소 노출 증가와 염색체 이상 빈도 증가, 미세핵 및 자매 염색분체 교환 빈도 증가 사이에 연관성이 있다. 염색체 이상에 대한 설명은 단백질 튜불린과 유사 분열 방추가 비소에 민감하다는 것이다. 조직학적 관찰은 세포의 통합성, 형태 및 운동성에 대한 영향을 확인한다.

DMA(III)는 분자 산소와의 반응을 통해 활성 산소 종을 형성할 수 있다. 그 결과 생성되는 대사물은 다이메틸아르센 라디칼과 다이메틸아르센 퍼옥실 라디칼이다.
DMA(III)와 DMA(V) 모두 아스코르브산을 동시에 투여하면 말 비장과 인간 간 페리틴에서 철을 방출하는 것으로 나타났다. 따라서 활성 산소 종의 형성이 촉진될 수 있다.
게다가 비소는 세포의 항산화제, 특히 티올기를 함유한 항산화제를 고갈시켜 산화 스트레스를 유발할 수 있다. 위에서 언급된 활성 산소 종 및 수산화 라디칼, 초산화 라디칼, 과산화 수소의 축적은 낮은 농도에서 비정상적인 유전자 발현을 유발하고 높은 농도에서 지질, 단백질, DNA 손상을 유발하여 결국 세포 사멸로 이어진다.
쥐 동물 모델에서 DMA(V) 처리 후 소변 내 8-하이드록시-2'-데옥시구아노신 (활성 산소 종에 의한 DNA 손상 바이오마커) 수치가 측정되었다. 대조군 수준과 비교하여 유의하게 증가한 것으로 나타났다. 이 이론은 비소 노출 개인의 혈청 지질 과산화물 평균 수치 증가가 무기 비소 및 메틸화 대사물의 혈중 농도와 상관관계가 있고 전혈 비단백 티올 (NPSH) 수치와 역 상관관계가 있음을 발견한 단면 연구에 의해 더욱 지지된다.

또 다른 연구에서는 전혈 비소 수치와 혈장 반응성 산화제 수치 사이의 연관성과 혈장 항산화제와의 역 관계를 발견했다. 후자 연구의 한 가지 발견은 메틸화가 실제로 산화 스트레스와 관련하여 해독 경로일 수 있다는 것을 시사한다. 즉, 결과는 비소 메틸화 능력이 낮을수록 혈장 항산화 능력 수준이 낮다는 것을 보여주었다. Kitchin (2001)이 검토한 바와 같이, 산화 스트레스 이론은 비소 노출과 관련된 선호되는 종양 부위를 설명한다. 높은 산소 부분압이 폐에 존재하고 DMA(III)가 기체 상태로 폐를 통해 배출된다는 점을 고려하면, 이는 특별한 취약성에 대한 타당한 메커니즘으로 보인다. DMA가 간에서 메틸화되어 신장을 통해 배출되고 나중에 방광에 저장된다는 사실은 다른 종양 위치를 설명한다.

DNA 메틸화와 관련하여 일부 연구는 비소와 메틸트랜스퍼라제의 상호작용이 종양 억제 유전자의 과메틸화를 통한 비활성화로 이어진다고 제안하며, 다른 연구는 SAM 부족으로 인해 저메틸화가 발생하여 비정상적인 유전자 활성화가 일어날 수 있다고 말한다. 중 등(2001)의 연구에서는 아르세나이트에 노출된 인간 폐 A549, 신장 UOK123, UOK109, UOK121 세포에서 메틸화 민감성 무작위 프라이머 중합효소 연쇄 반응을 통해 8개의 다른 DNA 단편을 분리했다. 그 결과, 6개의 단편은 과메틸화되었고 2개는 저메틸화되었다. DNA 메틸트랜스퍼라제 mRNA 및 효소 활성도가 더 높게 나타났다.

Kitchin (2001)은 세포 증식과 이로 인한 발암을 유발하는 성장 인자 변화 모델을 제안했다. 관찰을 통해 만성 저용량 비소 중독이 급성 독성에 대한 내성 증가로 이어질 수 있다는 것이 알려져 있다. MRP1을 과발현하는 폐 종양 GLC4/Sb30 세포는 아르세나이트와 아르세네이트를 거의 축적하지 못한다. 이는 MRP-1 의존성 유출을 통해 매개된다. 이 유출은 글루타티온을 필요로 하지만, 비소-글루타티온 복합체 형성은 필요하지 않다.

많은 메커니즘이 제안되었지만, 만성 비소 중독의 메커니즘을 설명하는 확실한 모델은 없다. 독성과 발암성의 지배적인 사건은 조직 특이적일 수 있다. 발암 방식에 대한 현재의 합의는 주로 종양 촉진제로 작용한다는 것이다. 그 공동 발암성은 여러 모델에서 입증되었다. 그러나 만성 비소 노출에 가장 극심하게 노출된 안데스 산맥 주민들이 만성 비소 노출에도 불구하고 피부암이 발생하지 않는다는 여러 연구 결과는 혼란스럽다.

동역학
무기 비소의 두 가지 형태인 환원형 (3가 As(III))과 산화형 (5가 As(V))은 조직과 체액에 흡수되고 축적될 수 있다. 간에서 비소의 대사는 효소적 및 비효소적 메틸화를 포함하며, 포유류의 소변에서 가장 자주 배출되는 대사물 (≥ 90%)은 디메틸아르신산 또는 카코딜산인 DMA(V)이다. 디메틸아르신산은 에이전트 블루로도 알려져 있으며 베트남 전쟁에서 제초제로 사용되었다.

인간에서 무기 비소는 글루타티온을 사용하여 5산화물에서 3산화물로 비효소적으로 환원되거나 효소에 의해 매개된다. 5산화 비소가 3산화 비소로 환원되면 독성과 생체 이용률이 증가한다. 메틸화는 메틸트랜스퍼라제 효소를 통해 일어난다. S-아데노실메티오닌 (SAM)이 메틸 공여체 역할을 할 수 있다. 다양한 경로가 사용되며, 주요 경로는 현재 세포 환경에 따라 달라진다. 그 결과로 모노메틸아르손산 (MMA(III))과 디메틸아르신산 (DMA(III))이 생성된다.

메틸화는 해독 과정으로 간주되어 왔지만, +5 As에서 +3 As로의 환원은 생체 활성화로 간주될 수도 있다. 또 다른 제안은 "As[III] 중간체가 축적되는 것을 허용하지 않는다면" 메틸화가 해독 작용일 수 있다는 것이다. 왜냐하면 5가 유기비소 화합물이 무기 5가 비소보다 티올기에 대한 친화력이 낮기 때문이다. Gebel (2002)은 메틸화가 배설 촉진을 통한 해독 작용이라고 언급했다. 발암성과 관련하여 메틸화가 독성 유발로 간주되어야 한다고 제안되었다.

비소, 특히 +3 As는 단일 설프히드릴기에 결합하지만, 이웃하는 설프히드릴기에는 더 높은 친화도로 결합하여 다양한 단백질과 반응하고 그 활성을 억제한다. 또한 비필수 부위에 아르세나이트가 결합하는 것이 해독에 기여할 수 있다고 제안되었다. 아르세나이트는 글루타티온 환원효소와 같은 디설파이드 산화환원효소 계열의 구성원을 억제한다. 그리고 티오레독신 환원효소도 억제한다.

나머지 결합되지 않은 비소 (≤ 10%)는 세포에 축적되어 시간이 지남에 따라 피부, 방광, 신장, 간, 폐 및 전립선암으로 이어질 수 있다. 인간에게서 관찰된 다른 형태의 비소 독성은 혈액, 골수, 심장, 중추 신경계, 위장, 생식선, 신장, 간, 췌장 및 피부 조직에서 나타났다.

성인의 비소 급성 최소 치사량은 70~200 mg 또는 1 mg/kg/일로 추정된다.

열충격 반응
또 다른 측면은 비소 효과가 열충격 반응과 유사하다는 것이다. 단기 비소 노출은 신호 전달에 영향을 미쳐 27, 60, 70, 72, 90, 110 kDa 질량의 열충격 단백질뿐만 아니라 메탈로티오네인, 유비퀴틴, 미토겐 활성화 [MAP] 키나아제, 세포외 신호 조절 키나아제 [ERK], c-jun 말단 키나아제 [JNK] 및 p38을 유도한다.
JNK와 p38을 통해 일반적으로 성장 인자와 사이토카인에 의해 활성화되는 c-fos, c-jun, egr-1을 활성화한다. 그 효과는 주로 투여 방식에 따라 달라지며 역전될 수도 있다.

Del Razo (2001)가 검토한 일부 실험에서 보여주듯이, 낮은 수준의 무기 비소에 의해 유도된 활성 산소 종은 활성 단백질 1 (AP-1)과 핵인자 카파비 (NF-κB)의 전사 및 활성을 증가시키고 (MAPK 수준 증가로 강화될 수 있음), 이는 c-fos/c-jun 활성화, 세포 증식을 자극하는 염증 촉진 및 성장 촉진 사이토카인의 과다 분비를 초래한다. Germolec 등 (1996)은 비소 오염 식수에 만성적으로 노출된 개인의 피부 생검에서 사이토카인 발현 및 세포 증식 증가를 발견했다.

AP-1과 NF-κB의 증가는 mdm2 단백질의 상향 조절로 이어져 p53 단백질 수치를 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서 p53의 기능을 고려할 때, p53의 부족은 발암에 기여하는 돌연변이의 더 빠른 축적을 유발할 수 있다. 그러나 높은 수준의 무기 비소는 NF-κB 활성화와 세포 증식을 억제한다. Hu 등 (2002)의 실험에서는 +3 아르세나이트 나트륨에 급성 (24시간) 노출 후 AP-1 및 NF-κB의 결합 활성 증가를 보였지만, 장기 노출 (10–12주)에서는 반대 결과가 나타났다. 저자들은 전자는 방어 반응으로 해석될 수 있고 후자는 발암으로 이어질 수 있다고 결론 내렸다. 모순되는 결과와 관련 메커니즘 가설에서 알 수 있듯이, 비소의 급성 및 만성 효과는 신호 전달에 차이가 있으며, 이는 아직 명확하게 이해되지 않고 있다.

산화 스트레스
연구에 따르면 비소에 의해 생성된 산화 스트레스는 핵 전사 인자 PPARs, AP-1 및 NF-κB의 신호 전달 경로를 방해할 수 있으며, 또한 염증 유발 사이토카인 IL-8 및 TNF-α도 방해할 수 있다.  산화 스트레스가 신호 전달 경로에 간섭하는 것은 세포 성장, 대사 증후군 X, 포도당 항상성, 지질 대사, 비만, 인슐린 저항성, 염증 및 제2형 당뇨병과 관련된 생리학적 과정에 영향을 미칠 수 있다. 최근 과학적 증거는 지방산의 ω-수산화 및 염증 촉진 전사 인자 (NF-κB 및 AP-1), 염증 촉진 사이토카인 (IL-1, −6, −8, −12, 및 TNF-α), 세포 접착 분자 (ICAM-1 및 VCAM-1), 유도성 산화질소 합성효소, 염증 촉진 산화질소 (NO), 및 항세포자멸 인자 억제에서 PPAR의 생리학적 역할을 밝혀냈다.

역학 연구는 비소에 오염된 식수의 만성 섭취와 제2형 당뇨병 발생률 사이에 상관관계가 있음을 시사한다. 치료 약물에 노출된 인간의 간은 간 비경변성 문맥고혈압, 섬유증 및 간경화를 보일 수 있다. 그러나 문헌에는 비소와 제2형 당뇨병 발병 사이의 인과 관계를 보여주는 충분한 과학적 증거가 부족하다.

진단
비소는 혈액 또는 소변에서 측정하여 과도한 환경적 또는 직업적 노출을 모니터링하고, 입원 환자의 중독 진단을 확인하거나, 치명적인 과다 복용 사례에서 법의학 수사에 도움이 될 수 있다. 일부 분석 기술은 원소의 유기 형태와 무기 형태를 구별할 수 있다. 유기 비소 화합물은 변경되지 않은 형태로 소변으로 배출되는 경향이 있는 반면, 무기 형태는 소변으로 배설되기 전에 신체에서 대부분 유기 비소 화합물로 전환된다. 미국 근로자를 위한 현재의 생물학적 노출 지수(총 소변 비소 35 μg/L)는 해산물 식사를 한 건강한 사람도 쉽게 초과할 수 있다.R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 106–110.

혈액, 소변, 머리카락, 손톱의 비소 측정으로 중독을 진단하는 검사가 가능하다. 소변 검사는 최근 며칠간의 비소 노출에 가장 신뢰할 수 있는 검사이다. 급성 노출에 대한 정확한 분석을 위해서는 24–48시간 이내에 소변 검사를 완료해야 한다. 머리카락과 손톱 검사는 지난 6–12개월 동안의 고농도 비소 노출을 측정할 수 있다. 이 검사는 비소에 평균 이상으로 노출되었는지 여부를 판단할 수 있다. 그러나 체내 비소 수치가 건강에 영향을 미칠지 여부는 예측할 수 없다. 만성 비소 노출은 단기 또는 더 고립된 노출보다 더 긴 기간 동안 신체 시스템에 남아 있을 수 있으며, 비소 유입 후 더 긴 시간 프레임에서 감지될 수 있어 노출원을 파악하는 데 중요하다.

머리카락은 혈액에서 미량 원소를 저장할 수 있는 능력 때문에 비소 노출의 잠재적 생체 지표이다. 통합된 원소는 머리카락 성장 동안 그 위치를 유지한다. 따라서 노출의 시간적 추정을 위해서는 단일 머리카락으로 머리카락 구성 분석을 수행해야 하는데, 이는 여러 가닥의 머리카락을 균질화하고 용해해야 하는 이전 기술로는 불가능하다. 이러한 종류의 생체 모니터링은 싱크로트론 방사 기반 X선 형광 분광법 및 미세 입자 유도 X선 방출과 같은 새로운 미세 분석 기술로 달성되었다. 고도로 집중되고 강렬한 빔은 생물학적 샘플의 작은 지점을 연구하여 화학적 종분류와 함께 미세 수준에서의 분석을 가능하게 한다. 한 연구에서 이 방법은 급성 전골수성 백혈병 환자의 삼산화 비소 치료 전, 도중, 후에 비소 수치를 추적하는 데 사용되었다.

치료

킬레이션
디메르카프롤과 다이머캅토석신산 (숙시머)은 혈액 단백질로부터 비소를 격리시키는 킬레이트화제이며, 급성 비소 중독 치료에 사용된다. 가장 중요한 부작용은 고혈압이다. 디메르카프롤은 숙시머보다 독성이 훨씬 강하다. 다이머캅토석신산 모노에스테르 (예: MiADMSA)는 비소 중독의 유망한 해독제이다.Kreppel H, Reichl FX, Kleine A, Szinicz L, Singh PK, Jones MM. Antidotal efficacy of newly synthesized dimercaptosuccinic acid (DMSA) monoesters in experimental arsenic poisoning in mice. Fundamentals of Applied Toxicology 26(2), 239–245 (1995).

영양
칼륨 보충은 삼산화 비소로 인한 생명을 위협하는 심장 박동 문제의 위험을 줄인다.Arsenic Trioxide (Trisenox). The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania. Last modified: December 25, 2005

역사
기원전 약 3000년부터 비소는 채굴되어 청동 합금에 구리와 함께 첨가되었지만, 비소를 다루는 작업의 건강상 유해성 때문에 실행 가능한 대안인 주석이 발견되자 폐기되었다.

비소는 독성 물질로 존재할 뿐만 아니라 수세기 동안 약용으로도 사용되었다. 2,400년 이상 중국의 전통 의학의 일부로 사용되어 왔다. 서양에서는 페니실린이 도입되기 전까지 살바르산과 같은 비소 화합물이 매독 치료에 광범위하게 사용되었다. 나중에 설파제와 다른 항생제로 대체되었다. 비소는 또한 많은 강장제 (또는 "특허 약")의 성분이었다.

게다가, 엘리자베스 시대에는 일부 여성들이 피부를 희게 하기 위해 식초, 백악, 비소 혼합물을 국소적으로 사용했다. 이러한 비소 사용은 피부 노화와 주름을 방지하기 위한 것이었지만, 일부 비소는 필연적으로 혈액에 흡수되었다.

미국에서는 빅토리아 시대 (19세기 후반)에 "비소 피부 미백 웨이퍼"가 신문에 광고되어 점이나 여드름과 같은 얼굴 잡티를 제거해 준다고 약속했다.

일부 안료, 특히 인기 있는 에메랄드 그린 (다른 여러 이름으로도 알려짐)은 비소 화합물에 기반을 두었다. 이러한 안료에 과다 노출되는 것은 예술가와 장인의 우발적인 중독의 흔한 원인이었다.

비소는 중세와 르네상스 시대, 특히 이탈리아의 지배 계층 사이에서 살인의 선호되는 방법이 되었다고 알려져 있다. 당시 흔했던 콜레라와 증상이 유사했기 때문에 비소 중독은 종종 감지되지 않았다. 19세기에는 "상속 가루"라는 별명을 얻었는데, 아마도 조급한 상속인들이 유산을 확보하거나 가속화하기 위해 그것을 사용했거나 사용한 것으로 의심되었기 때문일 것이다. 그것은 또한 19세기 가정 폭력 상황에서 흔한 살인 수법이었는데, 예를 들어 남편의 "커피에 비소를 넣으려다" 붙잡힌 레베카 코핀의 경우가 그러했다.

제1차 세계 대전 이후 헝가리에서는 파리채 종이를 끓여 추출한 비소가 너지레브의 천사 제작자에 의한 약 300건의 살인에 사용되었다.

제국 시대 중국에서는 삼산화 이비소와 황화물이 살인에 사용되었고, 왕실 가족이나 귀족 구성원에 대한 사형에도 사용되었다. 법의학 연구에 따르면 광서제 (1908년 사망)는 비소에 의해 살해되었으며, 이는 서태후 또는 위안스카이 대원수가 명령했을 가능성이 높다. 마찬가지로 고대 한국, 특히 조선 왕조에서는 비소-황 화합물이 고위 정치인과 왕실 가족의 사형에 사용되는 독약 (사약; 賜藥)의 주요 성분으로 사용되었다. 처형된 인물들의 사회적, 정치적 중요성 때문에 이러한 사건들은 종종 조선왕조실록에 잘 기록되어 있으며, 극적인 성격 때문에 역사 드라마 미니시리즈에 묘사되기도 한다.구혜선, '왕과 나' 폐비윤씨 사약받는 장면 열연 화제

방글라데시에서 우물물을 통한 비소 중독의 최악의 사건 중 하나가 발생했는데, 세계보건기구는 이를 "역사상 가장 큰 인구 대량 중독"이라고 불렀고 이는 주요 공중 보건 문제로 인식되었다. 인도 갠지스-브라마푸트라 충적 평야와 방글라데시 파드마-메그나 충적 평야의 오염은 인간 건강에 부정적인 영향을 미쳤다.

지하수 노출로 인한 비소 중독은 페루의 2007년 카란카스 충돌 사건을 목격한 사람들이 겪은 질병의 원인으로 여겨진다. 현지 주민들이 콘드라이트 운석이 지면에 충돌하면서 발생한 강렬한 열과 압력으로 인해 끓어오른 지하수에서 오염된 증기를 흡입했기 때문이다.

 법규 
미국에서는 1975년에 안전한 식수법(Safe Drinking Water Act)의 권한에 따라 미국 환경 보호국(U.S. Environmental Protection Agency)이 비소(무기 오염 물질 – IOCs)의 국가 임시 주요 식수 규제 수준을 0.05 mg/L (50 parts per billion – ppb)로 결정했다.

수년에 걸쳐 많은 연구에서 식수 중 비소와 피부암의 용량 의존적 효과가 보고되었다. 암성 및 비암성 질병으로 인한 새로운 사례와 사망을 예방하기 위해 안전한 식수법은 환경 보호국에 비소 수준을 수정하고 최대 오염 물질 수준(MCL)을 지정하도록 지시했다. MCL은 비용, 이점 및 공공 수돗물 시스템이 적절한 처리 기술을 사용하여 오염 물질을 감지하고 제거하는 능력을 고려하여 건강 목표에 최대한 가깝게 설정된다.

2001년에 환경 보호국은 식수 중 비소에 대해 공동체 급수 시스템 및 비영구 비공동체 급수 시스템 모두에 적용되는 더 낮은 MCL 표준 0.01 mg/L (10 ppb)를 채택했다.

일부 다른 국가에서는 지침 값을 기반으로 국가 식수 기준을 개발할 때 잠재적 노출에 영향을 미치는 다양한 지리적, 사회경제적, 식단 및 기타 조건을 고려해야 한다. 이러한 요인으로 인해 국가 기준은 지침 값과 상당히 달라진다. 인도와 방글라데시와 같은 국가에서는 대체 수원이 없을 경우 비소 허용 한도가 0.05 mg/L이다.

시행의 어려움

비소 제거 기술은 식수에서 비소 제거를 개선하기 위해 조정된 전통적인 처리 공정이다. 침전 공정, 흡착 공정, 이온 교환 공정 및 분리 (막) 공정과 같은 일부 제거 공정은 기술적으로 가능할 수 있지만 비용이 너무 많이 들 수 있다.

개발도상국의 경우, 이러한 기술에 자금을 지원할 수 있는 수단을 찾는 것이 과제이다. 예를 들어, 환경보호청은 MCL 규칙을 시행하기 위한 처리, 모니터링, 보고, 기록 보관 및 행정의 총 국가 연간 비용을 약 1억 8100만 달러로 추산했다. 대부분의 비용은 공공 수돗물 시스템의 비소를 줄이는 데 필요한 처리 기술의 설치 및 운영에서 발생한다.

 임신 
지하수를 통한 비소 노출은 주산기 기간 동안 매우 우려된다. 임산부는 불리한 결과의 위험에 처할 뿐만 아니라 자궁 내 노출이 태아에게도 건강 위험을 초래하기 때문에 고위험군에 속한다.

주산기 비소 노출과 영아 사망률 사이에는 용량-반응 관계가 있으며, 이는 고농도에 노출되거나 장기간 노출된 사람에게서 태어난 영아의 사망률이 더 높다는 것을 의미한다.Rahman, Anisur et al. "Arsenic Exposure and Risk of Spontaneous Abortion, Stillbirth and Infant Mortality" . Epidemiology, 21(6), 797–804. Accessed on 24 May 2019.

연구에 따르면 임신 중 지하수를 통한 비소 섭취는 임산부에게 복통, 구토, 설사, 피부 색소 침착 변화, 암을 포함하되 이에 국한되지 않는 위험을 초래한다.Bloom, M. S., Surdu, S., Neamtiu, I. A., & Gurzau, E. S. (2014). Maternal arsenic exposure and birth outcomes: a comprehensive review of the epidemiologic literature focused on drinking water. International journal of hygiene and environmental health, 217(7), 709–719. doi:10.1016/j.ijheh.2014.03.004 또한 연구는 비소 노출이 저체중아, 저신장아, 영아 사망률 및 기타 다양한 영아 결과를 유발한다는 것을 입증했다.Kile, M. L., Cardenas, A., Rodrigues, E., Mazumdar, M., Dobson, C., Golam, M., ... & Christiani, D. C. (2016). Estimating effects of arsenic exposure during pregnancy on perinatal outcomes in a Bangladeshi cohort. Epidemiology, 27(2), 173. doi:10.1097/EDE.0000000000000416. 이러한 효과 중 일부 (예: 낮은 출생률 및 크기)는 임신 중 체중 증가에 대한 비소의 영향 때문일 수 있다.

 같이 보기 
 2007년 카란카스 충돌 사건 – 비소 중독을 유발한 것으로 추정되는 운석 충돌 사건
 메리 앤 코튼 – 연쇄 비소 중독 살인범
 펠리시아 도로테아 케이트 도버 – 비소 중독 살인범
 제임스 마쉬 (화학자) – 비소를 검출하는 마쉬 테스트를 발명했다
 토로쿠 비소 질환
 1858년 브래드포드 사탕 중독 사건 - 우발적인 비소 중독이 대량 사망을 초래하여 규제 강화로 이어졌다
 사면관의 이야기 – 초서의 이야기로 쥐약을 사용한 살인이 등장한다
 보바리 부인 – 비소로 자살하는 소설 속 인물
 므첸스크의 레이디 맥베스 (소설) – 비소 쥐약으로 살해하는 소설 속 인물

 각주 

 추가 자료 
 Atlas (color) of Chronic Arsenic Poisoning (2010), Nobuyuki Hotta, Ichiro Kikuchi, Yasuko Kojo, Sakuragaoka Hospital, Kumamoto, .
 A 2011 article in the journal Social Medicine discusses community interventions to combat arsenic poisoning: Beyond medical treatment, arsenic poisoning in rural Bangladesh.
 D. J. Vaughan and D. A. Polya (2013): Arsenic – the great poisoner revisited. Elements 9, 315–316. PDF (update on the world situation in 2013)

분류:독물학
분류:금속 중독