바이러스 치료

바이러스 치료(Virotherapy, 바이로테라피)는 생명공학기술을 이용하여 바이러스를 재프로그래밍하여 질병을 치료하는 치료제로, 바이러스를 치료제로 전환하는 것을 말한다. 바이러스 치료에는 세 가지 주요 분야가 있다: 항암 종양 용해 바이러스, 유전자 치료를 위한 바이러스 매개체, 바이러스 면역요법. 이 분야들은 유전자 과발현, 유전자 녹아웃, 그리고 자살 유전자 전달의 세 가지 다른 치료 방법을 사용한다. 유전자 과발현은 필요한 유전자 발현 수준이 낮거나 없는 것을 보상하는 유전적 서열을 추가한다. 유전자 녹아웃은 RNA 방법을 사용하여 질병을 유발하는 유전자의 발현을 억제하거나 감소시킨다. 자살 유전자 전달은 세포에서 세포자멸사 반응을 유도하는 유전적 서열을 도입하며, 주로 암성 성장을 죽이는 데 사용된다. 약간 다른 맥락에서, 바이러스 치료는 병원체를 죽임으로써 특정 의학적 상태를 치료하기 위한 바이러스 사용을 더 광범위하게 지칭할 수도 있다.

역사
메모리얼 슬론 케터링 암센터의 연구원인 체스터 M. 사우스햄은 암 치료를 위한 잠재적인 바이러스 연구의 선구자였다.

종양 용해 바이러스 치료
섬네일|1) 특정 수용체 없이 세포에 들어갈 수 없는 종양 용해 바이러스. 2) 종양 용해 바이러스는 특정 수용체를 가진 종양 세포에 들어갈 수 있으며, 여기서 복제하고 세포를 용해시키며 다른 면역 세포를 모집한다.

종양 용해 바이러스 치료는 새로운 아이디어가 아니다. 이미 1950년대 중반 의사들은 관련 없는 바이러스 감염을 겪었거나 최근에 백신 접종을 받은 암 환자들이 호전되는 징후를 보인다는 것을 알아챘다. 이는 바이러스 감염에 대한 반응으로 인터페론과 괴사 인자의 생성이 원인이라고 널리 알려져 있지만, 종양 용해 바이러스는 암세포만을 선택적으로 표적하고 용해하도록 설계되고 있다.

1940년대와 1950년대에는 종양 치료에 바이러스를 사용하는 것을 평가하기 위해 동물 모델에서 연구가 수행되었다. 1940년대-1950년대에 종양 용해 바이러스를 이용한 최초의 인체 임상시험이 시작되었다.

메커니즘
종양 용해 바이러스는 종양 세포의 선택적 사멸과 숙주 면역계 모집의 두 가지 메커니즘을 통해 목표를 달성한다고 믿어진다. 암 치료의 주요 과제 중 하나는 비암성 숙주 세포를 무시하면서 종양 세포를 표적하는 치료법을 찾는 것이다. 바이러스는 암세포에 의해 발현되는 특정 수용체를 표적하여 바이러스 진입을 허용할 수 있기 때문에 선택된다. 이의 한 예는 홍역 바이러스에 의한 다발성 골수종 세포의 CD46 표적화이다. 이러한 수용체의 발현은 종양 세포에서 종종 증가한다. 바이러스는 또한 종양 세포의 특정 수용체를 표적하도록 조작될 수도 있다. 일단 바이러스가 종양 세포에 진입하면, 종양 세포의 빠른 성장과 분열, 그리고 바이러스에 대항하는 종양 세포의 능력 감소는 비종양 세포에 비해 바이러스 복제에 유리하게 만든다. 종양 세포 내에서 바이러스 복제는 종양 세포를 용해시켜 사멸시키고, 또한 숙주 자체의 면역계를 활성화시키는 신호를 방출하여 면역억제를 극복한다. 이는 숙주 면역 세포에 의한 인식을 방해하는 종양 세포의 미세 환경을 파괴함으로써 이루어진다. 종양 항원과 위험 관련 분자 패턴도 용해 과정 동안 방출되어 숙주 면역 세포를 모집하는 데 도움이 된다. 현재 많은 바이러스가 사용 및 테스트되고 있으며, 모두 세포 용해 능력, 면역계 활성화 및 유전자 전달 능력에서 차이가 있다.

임상 개발
2019년 현재, 다른 바이러스, 암, 용량, 경로 및 투여 방법을 연구하는 100개 이상의 임상 시험이 진행 중이다. 대부분의 연구는 헤르페스 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스에 대해 이루어졌지만, 홍역 바이러스, 콕사키 바이러스, 폴리오 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스 등이 포함된다. 테스트된 전달 방법에는 종양 내 주사, 정맥 내 주사, 복강 내 주사 등이 포함된다. 종양 용해 바이러스로 현재 연구 중인 종양 유형에는 중추신경계 종양, 신장암, 두경부암, 난소암 등이 포함된다. 종양 용해 바이러스 치료는 단독 요법으로도 화학요법, 방사선 요법, 수술, 면역요법 등 다른 요법과 병용하여 테스트되었다.

임상 사용 승인
2015년 미국 식품의약국(FDA)은 수술이 불가능한 흑색종 병변 치료를 위해 유전자 변형 헤르페스 바이러스인 탈리모젠 라헤르파렙벡의 판매를 승인했다. 2019년 현재 이는 임상 사용이 승인된 유일한 종양 용해 바이러스이다. 병변에 직접 주사된다. 2016년 현재 흑색종 환자의 수명을 연장하거나 전이를 예방한다는 증거는 없었다. For label updates see FDA index page for BLA 125518 바이러스에서 두 개의 유전자가 제거되었는데, 하나는 개별 세포의 방어력을 차단하는 유전자이고 다른 하나는 바이러스가 면역계를 회피하는 데 도움이 되는 유전자였으며, 인간 GM-CSF 유전자가 추가되었다. 이 약물은 암세포에서 복제하여 암세포를 터뜨려 죽이는 방식으로 작동하며, 면역 반응을 자극하도록 설계되었지만 2016년 현재 이에 대한 증거는 없었다. 이 약물은 BioVex, Inc.에서 개발 및 개발되었으며 2011년에 BioVex를 인수한 암젠에서 계속되었다. 이는 서방에서 승인된 최초의 종양 용해 바이러스였다.

기타
리그비르는 라트비아 공화국 의약품 국가 기관이 2004년에 승인한 바이러스 치료 약물이다. 이는 에코바이러스 계열에 속하는 야생형 ECHO-7이다. 종양 용해 바이러스로서 에코바이러스의 잠재적 암 치료 용도는 1960년대와 1970년대에 라트비아 과학자 아이나 무체니에체(Aina Muceniece)에 의해 발견되었다. 라트비아에서 약물을 등록하는 데 사용된 데이터는 미국, 유럽 또는 일본에서 사용 승인을 얻기에 충분하지 않다. 2017년 현재 리그비르가 효과적인 암 치료제라는 좋은 증거는 없었다. 2019년 3월 19일, ECHO-7 제조업체 SIA LATIMA는 재정적 및 전략적 이유와 불충분한 수익성을 인용하여 라트비아에서 약물 판매를 중단한다고 발표했다. 그러나 며칠 후 한 조사 TV 프로그램은 국가 의약품 기관이 약병에 대한 실험실 테스트를 실시했으며, ECHO-7 바이러스의 양이 제조업체가 주장한 양보다 훨씬 적다는 것을 발견했다고 밝혔다. 2019년 3월, 라트비아에서의 ECHO-7 유통은 중단되었다.

과제 및 향후 전망
종양 용해 바이러스는 종양 세포를 특이적으로 표적하도록 조작되었지만, 해당 바이러스와 일반적으로 관련된 증상으로 이어지는 비표적 효과의 가능성은 항상 존재한다. 가장 흔하게 보고된 증상은 인플루엔자 유사 증상이었다. 종양 용해 바이러스로 사용되는 HSV 바이러스는 고유한 티미딘 키나아제 유전자를 유지하고 있어 원치 않는 부작용 발생 시 항바이러스 요법으로 표적될 수 있다.

다른 과제로는 종양 부위에 직접 또는 정맥 내로 최적의 전달 방법을 개발하고 여러 부위의 표적을 허용하는 것이 포함된다. 임상 시험에는 최적의 치료법을 찾기 위해 다양한 실험실 기술을 사용하여 바이러스 복제 및 확산을 추적하는 것이 포함된다.

종양 용해 바이러스를 치료제로 사용하는 또 다른 주요 과제는 바이러스가 종양 세포를 감염시키는 것을 방해할 숙주의 자연 면역계를 피하는 것이다. 종양 용해 바이러스가 숙주 시스템에 도입되면 건강한 숙주의 면역계는 자연적으로 바이러스를 퇴치하려고 시도할 것이다. 이로 인해 더 적은 바이러스가 표적 부위에 도달할 수 있다면 종양 용해 바이러스의 효능을 감소시킬 수 있다. 이는 치료 초기에는 숙주의 면역 반응을 억제하는 것이 필요할 수 있다는 아이디어로 이어지지만, 이는 안전 문제와 함께 제기된다. 이러한 면역억제 안전 문제 때문에 임상 시험에서는 면역력이 저하된 환자와 활성 바이러스 감염이 있는 환자를 제외했다.

바이러스 유전자 치료
섬네일|218x218px|바이러스 유전자 치료는 유전적으로 변형된 바이러스 매개체를 사용하여 관심 유전자를 표적 세포에 전달한다. 이 예시에는 AAV 기반 매개체가 표시되어 있다.
바이러스 유전자 치료는 유전적으로 변형된 바이러스 매개체를 사용하여 유전적 오작동이 있는 세포에 치료 유전자를 전달한다.

메커니즘
유전자를 전달하기 위해 바이러스 물질을 사용하는 것은 바이러스 매개체의 공학으로 시작된다. 바이러스 매개체의 분자 메커니즘은 매개체마다 다르지만, 고려되는 몇 가지 일반적인 원칙이 있다.

유전자의 결핍을 유발하는 유전자 변이로 인한 질병에서는 해당 유전자를 다시 추가한다. 유전자의 과발현으로 인한 질병에서는 유전자 변형 바이러스를 도입하여 해당 유전자를 비활성화할 수 있다.
바이러스 유전자 치료는 생체 내(in vivo) 또는 생체 외(ex vivo)에서 수행될 수 있다. 전자의 경우, 바이러스 매개체는 환자의 장기나 조직에 직접 전달된다. 후자의 경우, 원하는 조직을 먼저 추출하여 유전적으로 변형시킨 다음 환자에게 다시 이식한다. 세포로의 유전자 전달 및 통합의 분자 메커니즘은 사용되는 바이러스 매개체에 따라 다르다.
여러 번의 지속적인 치료가 필요한 약물 전달 대신, 유전자 전달은 유전자 산물을 지속적으로 생산할 수 있는 오래 지속되는 세포를 생성할 잠재력을 가지고 있다.

임상 개발
2000년대 이후 아데노 관련 바이러스 매개체 및 키메라 항원 수용체 T 세포 치료법을 이용한 바이러스 유전자 치료가 몇 차례 성공적으로 임상에 적용되었다.

임상 사용 승인

아데노 관련 바이러스
아데노 관련 바이러스로 만든 매개체는 오늘날 임상 시험에서 사용되는 가장 확립된 제품 중 하나이다. 처음에는 다른 여러 특징과 함께 질병을 유발하는 것으로 알려지지 않아 유전자 치료에 매력적으로 사용되었다. 또한 유전자 전달 후 복제되지 않도록 조작되었다.
 2017년, FDA는 성인의 RPE65 돌연변이 관련 망막 이영양증 치료를 위한 AAV 매개체 기반 유전자 치료 제품인 럭스터나를 스파크 테라퓨틱스의 승인했다. 럭스터나는 단일 유전자 질환 치료를 위해 미국에서 승인된 최초의 유전자 치료제이다. 2018년부터 EU에서 사용이 승인되었다.
 2019년 FDA는 두 살 미만 어린이의 척수성 근위축증 치료를 위한 AAV 매개체 기반 유전자 치료 제품인 졸겐스마를 승인했다. 2019년 8월 현재, 이 치료제는 200만 미국 달러 이상의 비용이 드는 세계에서 가장 비싼 치료제이다. 노바티스는 2019년 현재 EU에서 이 약물에 대한 판매 승인을 여전히 추진하고 있다.

또한, AAV 유전자 치료와 관련된 다른 임상 시험들은 혈우병과 다양한 신경학적, 심혈관 및 근육 질환과 같은 질병을 치료하는 것을 목표로 한다.

키메라 항원 수용체 T 세포
키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR T 세포)는 바이러스 유전자 편집을 활용하는 면역요법의 일종이다. CAR T 세포는 T 림프구를 추출하고 일반적으로 감마레트로바이러스 또는 렌티바이러스를 사용하여 세포 표면의 특정 단백질을 인식하도록 바이러스로 조작하는 생체 외 방법을 사용한다. 이는 T 림프구가 원치 않는 단백질을 발현하는 세포를 공격하게 한다. 현재 티사젠렉류셀과 악시카프타젠 실로류셀 두 가지 치료법이 각각 급성 림프모구성 백혈병과 미만성 거대 B세포 림프종 치료에 대해 FDA 승인을 받았다. 고형 악성 종양에서의 잠재적 이점을 탐색하기 위한 임상 시험이 진행 중이다.

기타
2012년 유럽 연합 집행위원회는 성인의 지질단백질 지질분해효소 결핍증 치료를 위한 AAV 매개체 기반 유전자 치료 제품인 글리베라를 승인했다. 이는 EU에서 승인된 최초의 유전자 치료제였다. 이 약물은 미국에서 FDA 승인을 받지 못했으며, 2017년 제조업체인 가 수익성 문제로 판매를 중단했다.  현재 EU에서 더 이상 사용이 승인되지 않았다.

과제 및 향후 전망
현재 바이러스 유전자 치료에는 여전히 많은 과제가 남아 있다. 바이러스 유전자 치료에 대한 면역반응은 성공적인 치료에 어려움을 야기한다. 그러나 눈과 같은 면역 특권 부위의 바이러스 매개체에 대한 반응은 다른 신체 부위에 비해 감소될 수 있다. 다른 형태의 바이러스 치료와 마찬가지로, 비표적 게놈 편집의 방지도 우려 사항이다. 바이러스 유전자 편집 외에도 CRISPR-CAS9와 같은 다른 게놈 편집 기술은 유전자 전달에 더 많은 제어를 통해 더 정확한 것으로 나타났다. 게놈 편집이 현실화됨에 따라 기술의 윤리적 함의를 고려하는 것도 필요하다.

바이러스 면역요법
바이러스 면역요법은 바이러스를 사용하여 신체의 면역계를 자극하는 것이다. 약독화되거나 사멸된 바이러스/세균을 사용하여 면역반응을 생성하는 전통적인 백신과는 달리, 바이러스 면역요법은 유전적으로 변형된 바이러스를 사용하여 특정 항원을 면역계에 제시한다. 이 항원은 모든 종류의 바이러스/세균 또는 심지어 인간 질병 항원, 예를 들어 암 항원에서 유래할 수 있다.

백신은 질병에 대한 면역력을 개발하기 위해 약독화되거나 비활성화된 바이러스를 사용하는 바이러스 치료의 또 다른 방법이다. 약독화 바이러스는 숙주에서 종종 감지할 수 없는 자연적인 면역 반응을 유발하는 약화된 바이러스이다. 숙주는 또한 약독화 바이러스가 실제 바이러스와 유사하기 때문에 잠재적으로 평생 면역력을 발달시킨다. 비활성화된 바이러스는 숙주에게 항원의 한 형태를 제시하는 사멸된 바이러스이다. 그러나 장기적인 면역 반응은 제한적이다.

암 치료
암 맥락에서 바이러스 면역요법은 신체의 면역계를 자극하여 암세포에 더 잘 대항하도록 한다. 백신의 맥락에서 전통적으로 생각하는 것처럼 암의 원인을 예방하는 대신, 암에 대한 백신은 암을 치료하는 데 사용된다. 메커니즘은 바이러스와 치료법에 따라 다르다. 이전 섹션에서 논의한 바와 같이, 종양 용해 바이러스는 용해 시 종양 관련 항원 방출과 암의 미세 환경 파괴를 통해 숙주 면역계를 자극하여 숙주 면역계를 회피하는 데 도움을 준다. 이전 섹션에서 언급된 CAR T 세포는 암세포를 죽이기 위해 면역 세포를 유전적으로 조작하는 바이러스를 사용하는 또 다른 형태의 바이러스 면역요법이다.

기타 프로젝트 및 제품

원생동물 바이러스 치료

원생동물에 의한 감염을 치료하기 위한 수단으로 바이러스가 연구되어 왔다. 잠재적인 바이러스 치료법이 연구된 한 원생동물은 자유아메바이며, 이는 원발성 아메바성 뇌수막염 (PAM)을 유발한다. 사망률이 95%에 달하는 이 질병 유발 진핵생물은 알려진 병원성 치사율 중 가장 높은 수치 중 하나를 가지고 있다. PAM 치료를 위해 이 아메바를 표적하는 화학 요법제는 혈뇌장벽을 통과하는 데 어려움이 있다. 그러나 원생동물 병원체의 독성 바이러스(VVPP)는 박테리오파지와 유사한 과정으로 혈뇌장벽을 통과하여 이 진핵생물 질병 유기체에 더 쉽게 접근할 수 있는 바이러스 치료법으로 사용될 수 있다. 이러한 VVPP는 또한 자가 복제하므로 투여 빈도가 적고 용량이 낮아 잠재적으로 독성을 줄일 수 있다. 원생동물 질병에 대한 이러한 치료 방법이 박테리오파지 바이러스 치료와 유사한 방식으로 큰 가능성을 보일 수 있지만, 주목할 만한 위험은 진핵생물 병원성을 가질 수 있는 바이러스를 사용하는 것의 진화적 결과이다. VVPP는 진핵생물 표면 단백질 및 DNA 편집 단백질을 조작하는 DNA 삽입 및 복제 메커니즘을 진화시켰을 것이다. 따라서 VVPP 공학은 돌연변이를 일으켜 감염된 숙주의 표면 단백질에 결합하고 DNA를 조작할 수 있는 바이러스를 제어해야 한다.

 같이 보기 
 암
 유전자 치료
 종양 용해 바이러스
 벡터
 비로솜, 약물 전달을 위해 변형된 바이러스 사용
 개 기생충 언론 기사

 각주 

 추가 자료 


분류:생명공학
분류:실험용 암치료