나자로프 고리화 반응

나자로프 고리화 반응(, 간단히 나자로프 고리화()라고 불림)은 유기화학에서 사이클로펜테논 합성에 사용되는 화학 반응이다. 이 반응은 일반적으로 사용되는 시약과 반응물에 따라 고전적 변형과 현대적 변형으로 나뉜다. 이 반응은 원래 이반 니콜라예비치 나자로프(1906~1957)가 1941년 알릴 비닐 케톤의 재배열을 연구하던 중 발견했다.


원래 설명된 바와 같이 나자로프 고리화는 정량적 루이스 산 또는 양성자산 촉진제를 사용하여 다이비닐 케톤을 활성화하는 과정을 포함한다. 반응 과정의 핵심 단계는 양이온 4π-고리형 고리 닫힘을 포함하며, 이는 사이클로펜테논 생성물을 형성한다 (아래 반응 과정 참조). 반응이 발전함에 따라, 다이비닐 케톤 외의 반응물과 루이스 산 외의 촉진제를 포함하는 변형들도 유사한 반응 과정을 따른다면 나자로프 고리화라는 이름으로 분류되었다.

유기 합성 도구로서 나자로프 고리화의 성공은 사이클로펜테논이 천연물(자스몬, 아플라톡신, 프로스타글란딘의 한 아종 포함)의 모티프와 전합성에 유용한 합성 중간체로서 유용성과 보편성에서 비롯된다. 이 반응은 여러 전합성에서 사용되었으며 여러 평론이 발표되었다.

 반응 과정 
고전적인 나자로프 고리화 반응의 반응 과정은 찰스 쇼피에 의해 처음으로 분자 내 고리형협동반응으로 실험적으로 입증되었으며, 아래에 요약되어 있다. 산 촉매에 의한 케톤의 활성화는 펜타다이엔일 양이온을 생성하고, 이는 우드워드-호프만 규칙에 따라 열적으로 허용되는 4π 동일방향 회전 고리형협동반응을 겪는다. 이는 옥시알릴 양이온을 생성하며, 이는 β-수소를 잃는 제거 반응을 겪는다. 이후 엔올레이트의 호변 이성질체화는 사이클로펜테논 생성물을 생성한다.

섬네일|center|650px|루이스 산 촉매에 의해 활성화되는 고전적인 나자로프 고리화의 반응 과정. α- 및 β-치환은 반응에 필수적이지 않으며, 더 복잡한 α-치환도 가능하다는 점에 유의해야 한다.

위에서 언급했듯이, 이 틀에서 벗어나는 변형들이 알려져 있다. 특히 나자로프 고리화를 지정하는 것은 펜타다이엔일 양이온의 생성과 이어서 옥시알릴 양이온으로의 고리형 고리 닫힘이다. 이 변환을 달성하기 위해 분자는 s-트랜스/s-트랜스 입체형태로 존재해야 하며, 비닐 그룹을 적절한 방향으로 배치해야 한다. 이 입체형태로 진입하는 경향은 반응 속도에 크게 영향을 미치며, α-치환된 반응물은 알릴 변형으로 인해 필요한 입체형태의 개체군이 증가한다. 촉매에 의한 전자를 주는 α-치환체의 배위도 이 입체형태를 강제하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

섬네일|center|570px|나자로프 고리화에 관련된 입체형태; s-시스 입체형태에서의 루이스 산 킬레이트화

유사하게, 안쪽으로 향하는 β-치환은 s-트랜스 입체형태를 매우 엄격하게 제한하여 광범위한 반응물에서 고리화 전에 E-Z 이성질체화 반응이 발생하는 것으로 나타났으며, 초기 배열과 무관하게 트랜스 사이클로펜테논을 생성한다. 이런 식으로 나자로프 고리화는 입체선택성 고리형협동반응의 드문 예이며, 대부분의 고리형협동반응은 입체특이성이다. 아래 예시는 트라이에틸실란을 사용하여 옥시알릴 양이온을 포획하여 제거가 일어나지 않도록 한다. (아래 중단된 고리화 참조)

섬네일|center|450px|환원적 포획을 통해 입증된 나자로프 고리화의 입체선택성

같은 맥락에서, 하와이 대학교의 마커스 티우스(Marcus Tius)가 광범위하게 연구한 유형의 알레닐 비닐 케톤은 β-수소 제거로 인한 극적인 반응 속도 가속을 보여, s-시스 입체형태에서 발생하는 많은 양의 입체적 변형을 제거한다.

섬네일|center|250px|입체 상호작용이 감소된 나자로프 고리화용 알렌 반응물

 고전적 나자로프 고리화 
나자로프의 참여 이전에 위 일반적인 틀을 따르는 고리화가 관찰되었지만 이 과정의 첫 번째 주요 연구는 그의 알릴 비닐 케톤 재배열 연구였다. 나자로프는 알릴 올레핀이 제자리에서 이성질체화 반응을 일으켜 다이비닐 케톤을 형성한 후 사이클로펜테논 생성물로 고리 닫힘이 일어난다고 올바르게 추론했다. 아래에 나타낸 반응은 필요한 케톤을 생성하기 위해 알카인 옥시수은화 반응을 포함한다.

섬네일|center|500px|나자로프 고리화에 대한 초기 연구

이후 수년간 이 반응에 대한 연구는 비교적 조용했지만 1980년대 중반에 나자로프 고리화를 이용한 여러 합성이 발표되었다. 아래에는 트리코다이엔(Trichodiene)과 노르스테레폴리드(Nor-Sterepolide) 합성의 핵심 단계가 나와 있으며, 후자는 특이한 알카인-알렌 이성질체화 반응을 통해 다이비닐 케톤을 생성하는 것으로 생각된다.

섬네일|center|500px|고전적인 나자로프 고리화를 이용한 트리코다이엔 합성
섬네일|center|600px|고전적인 나자로프 고리화를 이용한 노르스테레폴리드 합성

 단점 
나자로프 고리화의 고전적인 버전은 현대적인 변형들이 우회하려고 하는 몇 가지 단점을 가지고 있다. 처음 두 가지는 반응 과정만으로는 분명하지 않지만, 고리화에 대한 장벽을 나타낸다. 마지막 세 가지는 중간체의 제거 및 양성자화와 관련된 선택성 문제에서 비롯된다.
 일반적으로 반응에는 강력한 루이스 산 또는 양성자산이 필요하다 (예: TiCl4, BF3, MeSO3H). 이러한 촉진제는 민감한 작용기와 호환되지 않아 반응물의 범위를 제한한다.
 촉매 반응의 기계적 가능성에도 불구하고, 반응을 유발하기 위해서는 종종 여러 당량의 촉진제가 필요하다. 이는 반응의 원자 경제성을 제한한다.
 제거 단계는 위치선택성이 아니다. 제거 가능한 여러 β-수소가 존재할 경우, 다양한 생성물이 혼합물로 관찰되는 경우가 많다. 이는 힘든 분리 과정이 일반적으로 필요하기 때문에 효율성 관점에서 매우 바람직하지 않다.
 제거는 잠재적인 입체중심을 파괴하여 반응의 잠재적인 유용성을 감소시킨다.
 엔올레이트의 양성자화는 때때로 입체선택성이 아니어서, 생성물이 에피머의 혼합물로 형성될 수 있다.

섬네일|center|600px|나자로프 고리화 반응의 단점

 현대적 변형 
위에서 언급된 단점들은 정형화된 형태의 나자로프 고리화 반응의 유용성을 제한한다. 그러나 이러한 문제들을 해결하는 데 초점을 맞춘 반응의 수정은 여전히 활발한 학술 연구 분야이다. 특히 연구는 몇 가지 핵심 영역에 집중되어 왔다. 촉진제를 촉매적으로 만드는 것, 작용기 내성을 개선하기 위해 더 온화한 촉진제로 반응을 수행하는 것, 제거 단계의 위치선택성을 지시하는 것, 그리고 전반적인 입체선택성을 향상시키는 것인데 이러한 노력들은 다양한 정도로 성공적이었다.

또한 펜타다이엔일 양이온을 비정통적인 방식으로 생성하거나 옥시알릴 양이온이 다양한 방식으로 "가로채지는" 방식으로 반응의 진행을 변경하는 데 초점을 맞춘 수정도 있었다. 또한 다양한 종류의 거울상선택성 변형도 개발되었다. 이 주제에 대한 방대한 문헌 때문에 이 분야를 포괄적으로 검토하는 것은 불가능하다. 주요 예시는 아래에 제시되어 있다.

 실리콘 유도 고리화 
나자로프 고리화의 선택성을 개선하려는 초기 노력은 제거 단계의 위치선택성을 지시하기 위해 베타-실리콘 효과를 활용했다. 이 화학은 1980년대 중반 일리노이 대학교 어배너-섐페인의 스콧 덴마크(Scott Denmark) 교수에 의해 가장 광범위하게 개발되었으며 삼염화 철을 화학량론적으로 사용하여 반응을 촉진했다. 두고리 화합물 생성물의 경우 시스 이성질체가 다양한 정도로 선택되었다.

섬네일|center|500px|실리콘 유도 나자로프 고리화

실리콘 유도 나자로프 고리화 반응은 이후 아래에 나타난 천연물 실피넨(Silphinene) 합성에도 사용되었다. 고리화는 벤질 알코올 부분이 제거되기 전에 일어나므로, 새로 형성된 고리의 입체화학은 실릴 알켄이 에테르에 안티(anti)로 접근함으로써 발생한다.

섬네일|center|550px|나자로프 고리화를 이용한 실피넨 합성

 극성화 
반응의 다양한 시도에서 수집된 치환기 효과를 바탕으로 로체스터 대학교의 앨리슨 프런티어(Alison Frontier) 교수는 전자 공여성 및 전자 끌림성 작용기를 사용하여 반응의 전체적인 선택성을 향상시키는 "극성화된" 나자로프 고리화의 패러다임을 개발했다. 반응물에서 효과적인 바이닐기 친핵체와 비닐 친전자체를 생성함으로써 구리 트리플레이트를 이용한 촉매적 활성화와 위치선택성 제거가 가능하다. 또한, 전자 끌림성 작용기는 α-양성자의 산도를 증가시켜 평형을 통해 트랜스-α-에피머의 선택적 형성을 가능하게 한다.

섬네일|center|600px|극성화된 나자로프 고리화

기증 또는 인출기 단독으로 촉매 활성화를 달성하는 것이 종종 가능하지만, 반응의 효율성(수율, 반응 시간 등)은 일반적으로 낮다.

 대체 양이온 생성 
더 나아가 기원에 관계없이 모든 펜타다이엔일 양이온은 나자로프 고리화를 겪을 수 있다. 필요한 양이온이 다양한 재배열을 통해 생성되는 수많은 예들이 발표되었다. 그러한 한 가지 예는 알릴 이염화 사이클로프로페인의 은 촉매 양이온 고리 열림을 포함한다. 은 염은 불용성 염화 은의 침전을 통해 염화물 손실을 촉진한다.

섬네일|center|550px|다이클로로사이클로프로페인 재배열에 의해 시작되는 나자로프 고리화

로카글라미드(rocaglamide)의 전합성에서, 비닐 알콕시알레닐 스타난의 에폭시화 반응 또한 생성된 에폭사이드의 고리 열림을 통해 펜타다이엔일 양이온을 생성한다.

섬네일|center|600px|산화에 의해 시작되는 나자로프 고리화

 중단된 고리화 
일단 고리화가 일어나면 옥시알릴 양이온이 형성된다. 위에서 광범위하게 논의했듯이, 이 중간체의 전형적인 경로는 제거 반응 다음에 엔올레이트 호변 이성질체화이다. 그러나 이 두 단계는 각각 다양한 친핵체와 친전자체에 의해 중단될 수 있다. 옥시알릴 양이온 포획은 앨버타 대학교의 프레드릭 G. 웨스트(Fredrick G. West)에 의해 광범위하게 개발되었으며, 그의 평론은 이 분야를 다루고 있다. 옥시알릴 양이온은 헤테로원자 및 탄소 친핵체로 포획될 수 있으며, 다양한 연결된 파트너와 함께 양이온 고리화첨가반응을 겪을 수도 있다. 아래에 표시된 것은 연속적인 양이온 포획을 통해 완전히 다이아스테레오선택성으로 한 단계에서 펜타사이클릭 코어를 생성하는 캐스케이드 반응이다.

섬네일|center|730px|나자로프 고리화 양이온 캐스케이드

다양한 친전자체를 이용한 엔올레이트 트래핑은 확실히 덜 일반적이다. 한 연구에서는 나자로프 고리화가 이리듐 촉매를 이용한 마이클 반응과 결합되어 β-나이트로스타이렌에 대한 엔올레이트의 친핵성 짝첨가 반응을 시작한다. 이 탠덤 반응에서 이리듐 촉매는 두 가지 변환 모두에 필요하다: 이는 나자로프 고리화에서 루이스 산으로 작용하고, 다음 단계에서는 나이트로스타이렌의 나이트로 그룹이 먼저 카보닐 에스터 산소 원자와의 리간드 교환을 통해 이리듐에 배위한 다음, 실제 마이클 첨가 반응이 R-그룹의 반대 면에서 일어난다.

섬네일|center|600px|탠덤 나자로프 고리화 및 마이클 반응

 거울상선택성 변형 
거울상선택성 나자로프 고리화의 개발은 나자로프 고리화 반응의 레퍼토리에서 바람직한 추가 요소이다. 이를 위해 키랄 보조제와 키랄 촉매를 활용하는 여러 변형이 개발되었다. 기존의 입체중심이 고리화를 지시하는 다이아스테레오선택성 고리화도 알려져 있다. 거의 모든 시도는 토크선택성이라는 아이디어를 기반으로 한다. 즉, 비닐 그룹이 "회전"하는 한 방향을 선택하면 아래에 표시된 대로 입체화학이 설정된다.

섬네일|center|600px|나자로프 고리화에서의 토크선택성

실리콘 유도 나자로프 고리화는 이러한 방식으로 유도된 다이아스테레오선택성을 나타낼 수 있다. 아래 예시에서 실릴 그룹은 불리한 입체 상호작용을 통해 먼 알켄이 "자신에게" 회전하는 것을 방지함으로써 고리화를 유도하는 역할을 한다. 이런 식으로 실리콘은 흔적 없는 키랄 보조제로 작용한다. (출발 물질은 거울상 순수하지 않지만, 거울상 과잉의 유지는 보조제가 고리화를 지시한다는 것을 시사한다.)

섬네일|center|300px|나자로프 고리화의 키랄 보조제로서의 실리콘

티우스의 알레닐 반응물은 거울상 순수한 알렌을 사용하면 축-사면체 카이랄성 전이를 나타낼 수 있다. 아래 예시는 64% 수율과 95% 거울상 과잉으로 카이랄 다이오스펜폴(diosphenpol)을 생성한다.

섬네일|center|800px|알레닐 비닐 케톤의 나자로프 고리화에서 축-사면체 카이랄성 전이

티우스는 또한 아키랄 알렌을 위한 장뇌 기반 보조제를 개발했으며, 이는 로세오필린의 첫 비대칭 합성에 사용되었다. 핵심 단계는 헥사플루오로-2-프로판올과 트라이플루오로에탄올의 특이한 혼합물을 용매로 사용한다.

섬네일|center|600px|비대칭 나자로프 고리화를 이용한 로세오필린 합성

최초의 키랄 루이스 산 촉진 비대칭 나자로프 고리화는 바린더 아가르왈에 의해 보고되었으며, 최대 98% ee의 구리(II) 비스옥사졸린 리간드 착물을 사용했다. 거울상 과잉은 50몰%의 구리 착물을 사용해도 영향을 받지 않았지만, 수율은 현저히 감소했다.

섬네일|center|400 px|루이스 산 매개 비대칭 나자로프 고리화

 관련 반응 
나자로프 고리화의 확장도 일반적으로 같은 이름으로 분류된다. 예를 들어, α-β, γ-δ 불포화 케톤은 유사한 양이온성 동일방향 회전 고리화를 겪을 수 있으며, 이는 일반적으로 아이소-나자로프 고리화 반응이라고 불린다. 다른 그러한 확장에도 유사한 이름이 붙여졌는데, 호모-나자로프 고리화 및 바이닐록 나자로프 고리화 등이 있다.

 레트로-나자로프 반응 
β-전자 공여성 치환기는 펜타다이엔일 양이온을 과도하게 안정화시키기 때문에 나자로프 고리화를 심각하게 방해하는 경우가 많다. 이를 바탕으로 β-알콕시 사이클로펜테인의 여러 고리형 고리 열림이 보고되었다. 이들은 일반적으로 레트로-나자로프 고리화 반응이라고 불린다.

섬네일|center|500px|레트로-나자로프 반응

 이미노-나자로프 반응 
나자로프 고리화 반응의 질소 유사체(일명 이미노-나자로프 고리화 반응)는 거의 없다. 문헌에 일반화된 이미노-나자로프 고리화의 한 예(아래 참조)가 있으며, 여러 아이소-이미노-나자로프 반응이 있다. 심지어 이러한 반응들도 종종 낮은 입체선택성, 낮은 수율 또는 좁은 범위의 단점을 가지고 있다. 이러한 어려움은 전자 공여에 의한 펜타다이엔일 양이온의 상대적인 과도한 안정화에서 비롯되며, 이는 고리화를 방해한다.

섬네일|center|600px|이미노-나자로프 고리화

 같이 보기 

 포슨-칸 반응
 고리형협동반응
 사이클로펜테논
 메릴락톤 A

 각주 

분류:자리옮김 반응
분류:인명 반응