바르젤리니 반응

바르젤리니 반응()은 이탈리아의 화학자 가 1906년에 발견한 화학 반응이다. 원래의 반응은 수산화 나트륨 용액의 존재 하에 시약인 페놀, 클로로포름, 아세톤의 혼합물이었다. 바르젤리니의 연구 이전에 이 다성분 반응(MCR)의 생성물은 당시 화학 교과서에서 페놀 유도체로 기술되었다. 그러나 바르젤리니는 카복실산 유도체가 실제로 올바른 구조임을 입증했다.


이후 유기화학자들은 이 반응을 케톤(특히 아세톤)과 β-아미노 알코올 또는 다이아민으로부터 고도로 방해받거나 부피가 큰 모르폴리논 또는 피페라지논을 합성하는 일반적인 유기 합성 방법으로 사용했다.


 역사 
귀도 바르젤리니는 유명한 피셔 에스터화 반응의 이름을 따서 명명된 독일 화학자이자 노벨상 수상자인 헤르만 에밀 피셔의 제자였다. 바르젤리니는 피셔의 실험실에서 박사후 연구를 수행했다. 그는 경력의 대부분을 사피엔차 로마 대학교의 화학자로 보냈다.

당시 새로 분리된 화합물인 쿠마린에 대한 그의 관심은 바르젤리니가 페놀, 클로로포름, 아세톤 간의 다성분 반응(MCR)을 수산화 나트륨 용액에서 실험하게 했다. 그는 생성된 화합물에 부여된 구조가 이전에 생각했던 페놀 대신 카복실산임을 발견했다. 1894년 독일 화학자 링크(Link)는 Chemisches Zentralblatt에 이 반응을 발표하고 특허를 냈지만, 생성물이 케톤 또는 페놀, 특히 "하이드록시페닐 하이드록시이소프로필 케톤" 또는 "하이드록시이소부티릴페놀"이라고 주장했다. 바르젤리니가 같은 실험을 수행하고 생성물을 시험하기 시작했을 때, 그 화학적 특성은 케톤이나 페놀에서 나올 수 없었다. 대신 그는 그것이 카복실산, 특히 "α-페녹시이소부티르산"이라고 확신했다. 링크 자신은 1900년에 자신의 원래 주장이 틀렸음을 증명하는 실험을 했지만, 결코 변경되지 않았다. 바르젤리니가 생성물, 그 구조 및 특성을 올바르게 식별하고 Gazzetta Chimica Italiana에 결과를 발표했기 때문에, 이 반응은 그의 이름을 따서 명명되었다.

그러나 유기 합성 및 이후 제약산업에서 이 반응의 중요성은 역사적으로 중요한 의미를 갖게 했다. 이 반응은 시약이 쉽게 구할 수 있어 비교적 수행하기 쉽기 때문에, 수십 년 후에 거의 동일한 많은 다른 반응들이 명명되었다. 이 발견은 새로운 변환 반응, 즉 현재 확립된 바르젤리니형 반응의 길을 열었으며, 이는 특히 제약 산업에서 매우 중요했다. 또한 요치치-리브 반응 및 코리-링크 반응과 같은 후대의 명명 반응의 길을 열었다. 요치치-리브 반응과 코리-링크 반응은 MCR에서 바르젤리니 반응과 거의 항상 함께 나타난다. 반응 자체는 효율성을 높이거나 변형된 생성물을 생산하기 위해 여러 번 수정되었다.

이 반응의 적응성은 가장 큰 장점 중 하나이다. 중요한 추가나 변형 없이 지난 10년이 없었다. 저자의 말에 따르면, "반응의 첫 단계는 아마도 아세톤클로로포름의 형성일 것이다(클로로포름 대신 사용할 수도 있다). 이것이 아세톤 존재 하에 수산화 나트륨에 의해 작용하여 α-하이드록시이소부티르산을 생성하고, 이것이 페놀과 함께 α-페녹시이소부티르산을 생성한다. 클로로포름은 브로모포름, 브로말, 클로랄, 사염화 탄소 또는 사브롬화 탄소로 대체될 수도 있다." 대부분의 교과서는 이 반응을 모르폴리논 또는 피페라지논을 만드는 방법으로 기술하지만, 그 사용은 훨씬 더 광범위하다.

100년 후, 바르젤리니 반응 자체는 쿠마린의 축합 반응에 사용되었는데, 이는 이 반응의 역사에 대한 아이러니한 반전이었다. 쿠마린은 바르젤리니의 주요 관심 화합물이었고 그의 이름을 딴 반응이 그것을 생산했기 때문이다.

 반응 및 반응 메커니즘 
원래의 바르젤리니 반응(1906):
Bargellinis Original 1906 rxn small|300px

원래의 바르젤리니 반응 메커니즘(1906):
Original Bargellini Rxn 1906 Mechanism|700px

현재의 바르젤리니 반응은 케톤(주로 아세톤)과 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(β-아미노 알코올) 또는 1,2-다이아미노프로판(다이아민)으로부터 방해받는 모르폴리논 또는 피페라지논을 합성하는 데 사용된다. 사용되는 용매는 다이클로로메테인(DCM)으로, 염화 메틸렌이라고도 불리며 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 촉매를 사용한다. 용매와 촉매는 다른 시약을 사용할 때 자주 변경된다. 다이아민은 β-아미노 알코올보다 더 높은 생성물 수율을 나타내며, 아래 두 가지 가능한 시나리오에 나와 있다.

Two types of Bargellini reactions|500px

바르젤리니 반응 메커니즘:

General reaction mechanism for Bargellini reaction|700px

반응 메커니즘은 입체적으로 접근 가능한 케톤, 일반적으로 아세톤이 강염기성 조건 하에서 클로로포름(트라이클로로메테인) 용액에 첨가될 때 진행되며, 탈양성자화에 의해 트라이클로로메타이드 음이온을 생성한다. 이는 그리냐르 반응과 유사한 방식으로 해당 트라이클로로메틸 카비놀 또는 -알콕사이드를 형성한다.

이 트라이할로젠화 생성물은 염기 유도 분자내 에터화 gem-다이클로로 에폭시를 통해 첨가될 수 있다. 아민은 하나의 염소 원자의 친핵성 치환 SN1 협동 제거에서 3차 탄소 양이온 형성으로 인해 옥시란을 공격할 수 있다. 친핵성 중간체는 α-탄소에서 높은 반응성과 위치선택성을 가지며, α-치환된 카복실산 클로라이드를 형성한다.

마지막 단계는 친핵성 아실 치환 및 용매 분해에 의해 일어나며, 아미노 또는 하이드록실 그룹이 산 클로라이드를 공격하여 해당 헤테로고리 화합물을 형성한다.Timothy S. Snowden: Recent applications of gem-dichloroepoxide intermediates in synthesis. In: ARKIVOC. 2, 2012, S. 24–40 최종 생성물은 카복실산 유도체(주로 락톤 및 아마이드)이다.

 각주 

 외부 링크 
 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
 http://www.synarchive.com/named-reactions/Bargellini_Reaction

분류:인명 반응