실릴 에테르

실릴 에테르()는 규소 원자가 알콕시 그룹에 공유 결합된 화합물 그룹이다. 일반적인 구조는 R1R2R3Si−O−R4이며, 여기서 R4는 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이다. 실릴 에테르는 일반적으로 유기 합성에서 알코올의 보호 그룹으로 사용된다. R1R2R3은 다양한 그룹의 조합이 될 수 있으며, 이는 다양한 실릴 에테르를 제공하기 위해 다양하게 변경될 수 있으므로, 이 화합물 그룹은 보호 그룹 화학에 대한 광범위한 선택성을 제공한다. 일반적인 실릴 에테르는 트라이메틸실릴 (TMS), tert-부틸다이페닐실릴 (TBDPS), tert-부틸다이메틸실릴 (TBS/TBDMS) 및 트라이아이소프로필실릴 (TIPS)이다. 이들은 온화한 조건에서 매우 선택적으로 도입 및 제거될 수 있어 특히 유용하다.

 일반적인 실릴 에테르 

 형성 
일반적으로 알코올의 실릴화에는 실릴 염화물과 아민 염기가 필요하다. 신뢰할 수 있고 빠른 절차 중 하나는 코리 프로토콜로, 알코올이 DMF 내에서 고농도로 실릴 염화물 및 이미다졸과 반응한다.Corey, E. J.; Venkateswarlu, A. "Protection of hydroxyl groups as tert-butyldimethylsilyl derivatives." J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190–6191.  DMF를 다이클로로메테인으로 대체하면 반응은 다소 느려지지만, 화합물의 정제가 간단해진다. 실릴 트라이플레이트에 사용되는 일반적인 방해 염기는 2,6-루티딘이다.Corey, E. J.; Cho, H.; Rücker C.; Hua, D. H. "Studies with trialkylsilyltriflates: new syntheses and applications." Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3455–3458.  1차 알코올은 1시간 이내에 보호될 수 있지만, 일부 방해된 알코올은 며칠의 반응 시간이 필요할 수 있다.

실릴 염화물을 사용할 때, 다량의 물을 제외하고는 일반적으로 특별한 예방 조치가 필요하지 않다. 과량의 실릴 염화물을 사용할 수 있지만 필수는 아니다. 과량의 시약을 사용하면 실라놀과 실록세인을 제거하기 위해 제품에 플래시 크로마토그래피가 필요하다.

때로는 실릴 트라이플레이트와 입체적으로 방해받는 아민 염기가 사용된다. 실릴 트라이플레이트는 해당 염화물보다 반응성이 높으므로 입체 방해 위치에 실릴 그룹을 도입하는 데 사용할 수 있다. 실릴 트라이플레이트는 반응성이 더 높으며 케톤을 실릴 에놀 에테르로도 전환한다. 실릴 트라이플레이트는 물에 민감하므로 불활성 기체 조건에서 작동해야 한다. 정제는 포화 염화 암모늄 용액과 같은 수성 산을 첨가하여 이루어진다. 물은 잔류 실릴 시약을 소멸시키고 아민 염기를 반응 혼합물에서 제거하기 전에 양성자화시킨다. 추출 후 제품은 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.

케톤은 금속 촉매 존재 하에 하이드로실레인과 반응한다.Hayashi, T.; Hayashi, C.; Uozumi, Y. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2503.

 제거 
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 산 또는 불화물과의 반응은 보호가 더 이상 필요하지 않을 때 실릴 그룹을 제거한다. 큰 치환기는 가수분해에 대한 저항성을 증가시키지만, 실릴 그룹의 도입을 더 어렵게 만들기도 한다.

산성 환경에서 상대적 저항성은 다음과 같다:
TMS (1) < TES (64) < TBS (20 000) < TIPS (700,000) < TBDPS (5,000,000)

염기성 환경에서 상대적 저항성은 다음과 같다:
TMS (1) < TES (10-100) < TBS~TBDPS (20 000) < TIPS (100,000)

 대칭 다이올의 단일 보호 

대칭 다이올을 단일 실릴화하는 것이 가능하지만, 이는 가끔 문제가 되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 다음 단일 실릴화가 보고되었다.McDougal, P. G.; Rico, J. G.; Oh, Y.-I.; Condon, B. D. "A convenient procedure for the monosilylation of symmetric 1,n-diols." J. Org. Chem. 1986, 51, 3388–3390. 

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그러나 이 반응은 재현하기 어려운 것으로 밝혀졌다. 만약 반응이 오로지 열역학적으로 제어되고, 이온이 단일 이온과 유사한 반응성을 가진다면, 1:2:1의 다이실릴화된:단일실릴화된:실릴화되지 않은 다이올의 통계적 혼합물이 예상될 것이다. 그러나 THF에서의 반응은 두 가지 요인에 의해 선택성을 가진다: 1. 첫 번째 음이온의 동역학적 탈양성자화 및 2. 단일 음이온의 불용성. TBSCl의 초기 첨가 시, 용액에는 소량의 단일 음이온만이 존재하며 나머지는 현탁액 상태이다. 이 소량의 부분이 반응하여 단일 음이온의 평형을 이동시켜 더 많은 양을 용액으로 끌어들여 단일-TBS 화합물의 높은 수율을 얻을 수 있다. 경우에 따라서는 N-부틸리튬을 사용하면 더 나은 결과를 얻을 수 있다.Roush, W. R.; Gillis, H. R.; Essenfeld, A. P. "Hydrofluoric acid catalyzed intramolecular Diels-Alder reactions " J. Org. Chem. 1983, 49, 4674–4682. 

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세 번째 방법은 DMF와 DIPEA의 혼합물을 사용한다.Hu, L.; Liu, B.; Yu, C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4281. 

또는 다이올의 과량(4 eq)을 사용하여 반응을 단일 보호로 유도할 수 있다.

 선택적 탈보호 

실릴 그룹의 선택적 탈보호는 많은 경우에 가능하다. 예를 들어, 탁솔의 합성에서:Holton, R. A. et al. "First total synthesis of taxol. 2. Completion of the C and D rings." J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599–1600. 

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실릴 에테르는 주로 입체적 또는 전자적 특성에 따라 구별된다. 일반적으로 산성 탈보호는 덜 방해받는 실릴 그룹을 더 빠르게 탈보호하며, 산소의 입체적 부피보다 규소의 입체적 부피가 더 중요하다. 플루오라이드 기반 탈보호는 전자-풍부한 실릴 그룹보다 전자-부족 실릴 그룹을 더 빠르게 탈보호한다. 일부 실릴 탈보호가 초원자가 규소 종을 통해 진행된다는 증거가 있다.

실릴 에테르의 선택적 탈보호는 광범위하게 검토되었다.Nelson, T. D.; Crouch, R. D. "Selective deprotection of silyl ethers." Synthesis 1996, 1031–1069. Crouch, R. D. "Selective monodeprotection of bis-silyl ethers." Tetrahedron 2004, 60, 5833–5871.  비록 많은 다른 조건에서 선택적 탈보호가 달성되었지만, 아래에 설명된 일부 절차는 더 신뢰할 수 있다. 상당한 입체적 차이(예: 1차 TBS vs 2차 TBS 또는 1차 TES vs 1차 TBS) 또는 전자적 차이(예: 1차 TBDPS vs 1차 TBS)가 있는 경우 선택적 탈보호가 성공할 가능성이 높다. 불행히도 일부 최적화는 필연적으로 필요하며, 종종 부분적으로 탈보호를 수행하고 재료를 재활용해야 한다.

일반적인 산성 조건
 MeOH 내 100 mol% 10-CSA (캠퍼설폰산), 실온; "강한" 산으로, 10분 이내에 1차 TBS 그룹을 탈보호한다.
 10 mol% 10-CSA, 1:1 MeOH:DCM, −20 또는 0 °C; 0도에서 2시간 이내에 1차 TBS 그룹을 탈보호한다; CSA가 PPTS로 대체되면 속도는 약 10배 느려진다; p-TsOH를 사용하면 약 10배 빨라진다; 용매 혼합물이 매우 중요하다.
 4:1:1 v/v/v AcOH:THF:물, 실온; 이것은 매우 느리지만, 매우 선택적일 수 있다.

일반적인 염기성 조건
 HF-피리딘, 10:1 THF:피리딘, 0 °C; 탁월한 탈보호; 8시간 이내에 1차 TBS 그룹을 제거한다; HF를 사용하는 반응은 플라스틱 용기에서 수행해야 한다.
 TBAF, THF 또는 1:1 TBAF/AcOH, THF; TBDPS 및 TBS 그룹은 다른 조건에서 서로의 존재 하에 탈보호될 수 있다.Higashibayashi, S.; Shinko, K.; Ishizu, T.; Hashimoto, K.; Shirahama, H.; Nakata, M. "Selective deprotection of t-butyldiphenylsilyl ethers in the presence of t-butyldimethylsilyl ethers by tetrabutylammonium fluoride, acetic acid, and water." Synlett 2000, 1306–1308. 

 각주 

 외부 링크 
 Example deprotection TBS silyl ether
 Example deprotection TBDMS silyl ether
 Silicon-based Protection of the Hydroxyl Group
 silyl ether formation in carbohydrates 

분류:작용기
분류:보호기