헨리 반응

헨리 반응()은 유기화학에서 고전적인 탄소-탄소 결합 형성 반응이다. 1895년 벨기에의 화학자 루이스 헨리(Louis Henry, 1834~1913)가 발견했으며, 염기 존재 하에 나이트로알칸과 알데하이드 또는 케톤이 반응하여 β-나이트로 알코올을 형성한다. 이러한 유형의 반응을 나이트로알돌 반응(나이트로알칸, 알데하이드, 알코올)이라고도 부른다. 이는 23년 전에 발견된 알돌 반응과 거의 유사한데, 알돌 반응은 두 개의 카보닐 화합물이 결합하여 "알돌"(알데하이드 및 알코올)이라고 알려진 β-하이드록시 카보닐 화합물을 형성한다. 헨리 반응은 생성물이 다른 유용한 합성 중간체로 쉽게 전환될 수 있어 유기화학 분야에서 유용한 기술이다. 이러한 전환에는 이후 탈수를 통해 나이트로알켄을 얻거나, 이차 알코올을 산화시켜 α-나이트로 케톤을 얻거나, 나이트로기를 환원시켜 β-아미노 알코올을 얻는 것이 포함된다.


이러한 많은 용도들이 β-차단제인 (S)-프로프라놀롤, HIV 프로테아제 억제제 암프레나비르 (Vertex 478), 그리고 안트라사이클린 계열 항생제의 탄수화물 아단위인 L-아코사민의 합성을 포함한 다양한 의약품 합성에서 입증되었다. L-아코사민 합성의 합성 경로는 이 문서의 예제 섹션에서 찾을 수 있다.

 반응 메커니즘 
헨리 반응은 α-탄소 위치에서 나이트로알칸의 탈양성자화로 시작되어 나이트론산염을 형성한다. DMSO에서 대부분의 나이트로알칸의 pKa는 약 17이다. 이 구조는 탈양성자화된 탄소와 나이트로기의 산소 음이온 모두에서 친핵성이지만, 관찰된 결과는 카보닐 화합물을 공격하는 탄소이다. 생성된 β-나이트로 알콕사이드는 원래 나이트로알킬 구조를 탈양성자화했던 염기의 짝산에 의해 양성자화되어 해당 β-나이트로 알코올을 생성물로 제공한다.


헨리 반응의 모든 단계는 가역적이다. 이는 반응에서 생성물을 형성하는 결정적인 단계가 없기 때문이다. 이러한 이유로 반응을 완결로 이끌기 위한 변형에 대한 연구가 진행되어 왔다. 이에 대한 자세한 정보는 이 문서의 변형 섹션에서 찾을 수 있다.

 입체화학적 과정 
아래 그림은 헨리 반응을 변형하지 않고 입체선택성을 위한 일반적으로 받아들여지는 모델 중 하나를 보여준다. 이 모델에서 입체선택성은 모델의 R기(예: 탄소 사슬)의 크기와 나이트로기와 카보닐 산소를 서로 안티(분자의 반대편)로 배향시켜 쌍극자를 최소화하는 전이 상태에 의해 결정된다. R기는 헨리 반응의 전이 상태에서 중요한 역할을 한다. 각 기질의 R기가 클수록 서로 멀리 떨어지려는 경향이 커진다(일반적으로 입체 효과라고 함).


반응의 가역성과 나이트로 치환된 탄소 원자의 쉬운 에피머화 경향(여러 요인 중)으로 인해, 헨리 반응은 일반적으로 에난티오머 또는 다이아스테레오머의 혼합물을 생성한다. 이러한 이유로 반응의 일부 변형 없이는 입체선택성에 대한 설명이 부족한 상태이다. 최근 몇 년 동안, 이 합성적 난제를 극복하기 위해 헨리 반응의 변형에 대한 연구가 집중되었다.


에난티오선택성 나이트로알돌 반응의 첫 번째 예는 1992년 시바사키 촉매를 사용하여 보고되었다. 헨리 반응에서 에난티오 또는 다이아스테레오선택성을 유도하는 가장 자주 사용되는 방법 중 하나는 키랄 금속 촉매의 사용으로, 나이트로기와 카보닐 산소가 키랄 유기 분자에 결합된 금속에 배위한다. 사용된 일부 금속으로는 아연, 코발트, 구리, 마그네슘, 크롬 등이 있다. 이 배위는 위에 그림으로 설명되어 있다.

 일반적인 특징 
헨리 반응의 많은 특징 중 하나는 합성적으로 매력적인데 반응을 진행시키기 위해 단지 촉매량의 염기만 사용한다는 점이다. 또한 알칼리 금속 수산화물, 알콕사이드, 탄산염, 불소 음이온 공급원(예: TBAF)과 같은 이온성 염기 또는 TMG, DBU, DBN, PAP를 포함한 비이온성 유기 아민 염기 등 다양한 염기를 사용할 수 있다. 사용되는 염기와 용매는 반응의 전체 결과에 큰 영향을 미치지 않는다.

 한계 

헨리 반응의 주요 단점 중 하나는 전반적으로 부반응이 발생할 가능성이 있다는 것이다. 반응의 본질적인 가역성("역-헨리")이 반응 진행을 막을 수 있다는 점 외에도, β-나이트로 알코올은 탈수될 가능성도 있다. 입체적으로 방해받는 기질의 경우, 염기 촉매 카니차로 반응이 발생할 수도 있다. 카니차로 반응의 일반적인 경로는 아래에 그림으로 나타나 있다.


 변형 
헨리 반응에 대한 일련의 변형이 이루어졌다. 이들 중 가장 중요한 일부는 화학선택성과 위치선택성을 향상시키기 위해 고압 및 때로는 무용매 조건을 사용하고 에난티오 또는 다이아스테레오선택성을 유도하기 위해 키랄 금속 촉매를 사용하는 것이다. 아자-헨리 반응은 나이트로아민을 생성하는 데에도 사용되며, 인접한 다이아민 합성을 위한 신뢰할 수 있는 합성 경로가 될 수 있다.

아마도 헨리 반응에 대한 가장 합성적으로 유용한 변형 중 하나는 유기촉매의 사용일 것이다.List et al.은 이 과정을 유기촉매가 루이스 산 또는 염기 또는 브뢴스테드 산 또는 염기로 기능한다고 설명했다. 촉매 순환은 아래에 나와 있다.


베냐민 리스트는 이것이 광범위한 설명이지만, 그의 간략한 검토는 이것이 유기촉매가 관련된 거의 모든 반응에 대한 그럴듯한 메커니즘적 설명임을 보여준다고 설명했다. 이러한 유형의 반응의 예는 이 문서의 예제 섹션에 설명되어 있다.

헨리 반응에 대한 앞서 언급된 변형 외에도 다양한 다른 변형들이 있다. 여기에는 비반응성 알킬 나이트로 화합물을 해당하는 다이아니온으로 전환하여 카보닐 기질과 더 빠르게 반응하게 하는 것, PAP를 염기로 사용하여 반응을 가속하는 것, 알데하이드와 α,α-이중 탈양성자화된 나이트로알칸의 반응성을 이용하여 양성자화되었을 때 주로 신-나이트로 알코올을 생성하는 나이트론산 알콕사이드를 얻는 것, 그리고 마지막으로 나이트로기의 한 산소 원자가 실릴-보호된 나이트론산 음이온을 생성하여 불소 음이온 공급원 존재 하에 알데하이드와 반응했을 때 안티-β-나이트로 알코올을 얻는 것이 포함된다.

 예시 
 산업 응용
1999년, 멘젤(Menzel) 등은 안트라사이클린 계열 항생제의 탄수화물 아단위인 L-아코사민을 얻기 위한 합성 경로를 개발했다.
 산업 응용
벤즈알데하이드와 나이트로메테인을 루이스 산으로서 트라이플루오로메테인설폰산 아연(Zinc triflate)과 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 그리고 N-메틸에페드린을 키랄 리간드로서 포함하는 촉매 시스템을 이용하여 반응시키면 비대칭 합성에서 에난티오선택적인 알돌 첨가 생성물을 얻을 수 있다. 이 반응의 다이아스테레오선택성 변형은 아래에 그림으로 나타나 있다.
 전합성
2005년, 바루아(Barua) 등은 시바사키의 비대칭 헨리 반응을 핵심 단계로 사용하여 강력한 아미노펩티다아제 억제제인 (–)-베스타틴의 전합성을 전체 수율 26%로 완료했다. (아래 그림)
 유기촉매
2006년, 힘스트라(Hiemstra) 등은 방향족 알데하이드와 나이트로메테인 반응의 비대칭 촉매로서 퀴닌 유도체의 사용을 탐구했다. 특정 유도체를 사용하여 적절한 촉매를 통해 직접적인 에난티오선택성을 유도할 수 있었다.
 생체촉매
2006년, 푸르카르트호퍼(Purkarthofer) 등은 파라고무나무의 (S)-하이드록시나이트릴 라이에이스가 (S)-β-나이트로 알코올의 형성을 촉매한다는 것을 발견했다. 2011년, 후슈쿠(Fuhshuku)와 아사노(Asano)는 애기장대의 (R)-선택성 하이드록시나이트릴 라이에이스가 나이트로메테인과 방향족 알데하이드로부터 (R)-β-나이트로 알코올 합성을 촉매할 수 있음을 보여주었다.

 각주 

 외부 링크 


분류:탄소-탄소 결합 형성 반응
분류:인명 반응