바턴 반응

바턴 반응()은 바턴 아질산 에스터 반응()이라고도 알려져 있으며, 알킬 아질산염의 광분해를 통해 δ-나이트로소 알코올을 형성하는 광화학 반응이다.

1960년에 발견된 이 반응은 노벨 화학상 수상자인 디릭 바턴의 이름을 따서 명명되었다. 바턴의 1969년 노벨 화학상은 유기 분자의 형태 이해에 대한 공로로 수여되었는데, 이 연구는 바턴 반응의 유용성을 깨닫는 데 핵심적인 역할을 했다.

바턴 반응은 균형 분해 RO–NO 분열에 이어 δ-수소 추출, 자유 라디칼 재결합, 그리고 호변 이성질화(tautomerization)를 통해 옥심을 형성한다. δ-수소에 대한 선택성은 6원자 고리 라디칼 중간체의 형태에서 비롯된다. 종종 수소 원자 추출 위치는 쉽게 예측할 수 있다. 이를 통해 복잡한 분자에 높은 수율로 위치 및 입체 선택적으로 기능성을 도입할 수 있다. 당시에는 비활성 기질을 변화시키는 독특한 특성 때문에, 바턴은 1960년대에 이 반응을 광범위하게 사용하여 많은 비천연 스테로이드 유사체를 만들었다.

바턴 반응은 다른 많은 유기 반응처럼 인기를 얻거나 널리 사용되지는 않았지만, 메커니즘적으로 유사한 호프만-뢰플러 반응과 함께 C-H 활성화 화학의 첫 번째 사례 중 하나를 나타낸다. C-H 활성화는 현재 산업 및 학계 화학 분야에서 최전선 연구의 많은 주제가 되고 있다.

 알킬 아질산염의 제조 
바턴 반응의 특이한 알킬 아질산염 출발 물질은 이중 양성자화 아질산의 탈수를 통해 현장에서 생성된 나이트로실리움 양이온에 알코올이 공격하여 제조된다. 이 일련의 단계는 더 잘 알려진 아릴 및 알킬 다이아조늄염 형성 메커니즘의 전반부와 메커니즘적으로 동일하다.

염화나이트로실로부터 알킬 아질산염을 합성하는 것이 복잡한 분자 합성 맥락에서 알려져 있고 자주 사용되지만, 이 반응은 가역적이며 생성물은 출발 물질과 열역학적 평형 상태에 있다. 또한 염화나이트로실은 강력한 산화제이며, 동반 염소화와 함께 알코올의 산화가 관찰되었다. 염화나이트로실과 방향족 알코올의 반응은 일반적으로 나이트로소 화합물 및 기타 과산화 생성물을 생성한다.

 반응 메커니즘 및 위치 선택성 
바턴 반응은 일반적으로 고압 수은 램프를 사용하여 광화학적으로 유도된 아질산 O-N 결합의 분열로 시작된다. 이는 알콕실 라디칼을 생성하며, 이 라디칼은 즉시 δ-탄소에서 수소 원자를 추출한다. 다른 라디칼원 또는 다른 근접 반응성 그룹이 없는 경우, 알킬 라디칼은 나이트로실 라디칼과 재결합한다. 결과로 생성된 나이트로소 화합물은 이성질화되어 분리된 옥심 생성물을 생성한다.
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탄소 중심 라디칼은 요오드 또는 아크릴로나이트릴과 같은 다른 라디칼원에 의해 포획될 수 있다. 첫 번째 경우, δ-수소가 요오드로 대체된 후 SN2 반응에 의해 테트라히드로푸란으로 후속 고리화가 일어난다. 두 번째 예에서는 산소로부터 정상보다 2탄소 단위 더 떨어진 곳에 옥심이 형성되는 사슬 연장 생성물이 생성된다.

이 메커니즘 가설은 동위원소 효과 실험에 의해 지지된다. 15N으로 아질산염을 동위원소 표지한 결과, 메커니즘이 '갇히지' 않았고 주어진 아질산염에서 형성된 나이트로실 라디칼이 다른 알킬 라디칼과 무작위로 재결합한다는 것을 보여주었다. 그러나 나이트로실 라디칼과 알콕실 라디칼의 재결합(균형 분해의 역반응)은 동위원소 표지의 무작위화 없이 진행되는 것으로 나타났다. 이러한 강한 라디칼 쌍 형성이 부족하다는 것은 바턴 조건에서 생성된 알킬 라디칼이 라디칼 고리화를 겪을 수 있는 반면, 사초산납 산화에 의해 생성된 유사 중간체는 그렇지 않다는 관찰에 의해서도 지지된다.

드문 경우지만, 수소 원자 추출 전에 알콕실 라디칼이 에피머화될 수 있는 것으로 보인다.

가장 흔하게, 스테로이드 시스템을 포함하여, 수소 원자는 알콕실 라디칼과 1,3 다이액시얼 관계에 있는 메틸 그룹에서 추출된다. δ-탄소에 수소가 없거나 기질의 특정 형태가 ε-탄소를 가깝게 배향시키는 경우, 1,6-수소 원자 전달이 선호되는 과정이다. 그러나 이러한 반응은 해당 1,5-수소 원자 전달보다 한 자릿수 느린 경향이 있다.

계산 연구에 따르면 1,6-수소 원자 전달보다 1,5-수소 원자 전달에 대한 이러한 선호도는 특정 안정적인 '의자형' 전이 상태의 결과라기보다는 엔트로피적으로 선호되는 것으로 보인다. 실제로, 1,6-수소 원자 전달은 1,5-전이보다 약 0.8 kcal/mol 낮은 전이를 통해 진행되는 것으로 계산되었다.

비고리형 시스템에서도 δ-수소 추출이 여전히 관찰되지만, 해당 케톤을 형성하기 위한 알파-수소 추출이 경쟁한다.

특정 경우, 특히 사이클로펜틸 알코올에서 유도된 아질산염의 경우, 산소 중심 라디칼은 수소 원자 추출과 반대로 C-C 결합 분열을 통해 반응하는 것을 선호한다. 예를 들어, 바턴 조건에 노출되면 사이클로펜틸 아질산염은 글루타르알데하이드 모노옥심을 형성한다. 이는 분열에 의해 형성된 라디칼 중간체가 특히 안정적인 경우에도 관찰된다. 예를 들어, 이소푸레골 아질산염의 분열에 의해 형성된 알릴 라디칼이 그러하다.

 변형 
알도스테론과 같은 강직한 시스템에서는 1,5-수소 원자 전달이 매우 빠르며, 속도 상수는 10^7 s-1 정도이다. 유사한 분자간 H-원자 전달은 최대 100배 더 느릴 수 있다. 또한, 수소 원자 전달은 약한 C-H 결합을 희생하여 더 강한 O-H 결합을 형성하는 데 이점을 얻는다. 알콕실 라디칼로부터 1차, 2차 또는 3차 알킬 라디칼을 형성하는 데 각각 3 kcal/mol, 5 kcal/mol, 9 kcal/mol의 추진력이 있다.

수소 원자 전달 후 형성된 알킬 라디칼은 나이트로실 라디칼과 경쟁할 수 있을 만큼 충분한 양의 포획제가 존재할 경우 표준 라디칼 반응에 취약하다. 초기 공개 직후, 바턴과 동료들은 라디칼을 I2와 CCl3Br (각각 요오드 및 브롬 라디칼 공급원)로 포획하여 δ-할로-알코올을 형성한다고 보고했다. 이 할로히드린 종은 염기성 조건에서 해당 테트라하이드로피란 유도체로 고리화될 수 있다.

대량의 활성화된 알켄은 알킬 라디칼을 포획하는 데 사용될 수 있으며, 비활성화된 C-H 결합에서 C-C 결합을 형성한다.

산소가 있는 경우, 알킬 라디칼은 포획되어 유기 과산화 라디칼을 형성한다. 이 중간체는 나이트로실 라디칼에 의해 포획된 후 이성질화되어 δ-질산 에스터를 생성하는데, 이 에스터는 산 및 염기에 안정하며 온화한 조건에서 해당 알코올로 환원될 수 있다.

 복잡한 분자 합성에서의 응용 
 알도스테론 아세트산염 
바턴의 초기 방법론 공개 직후 미국 화학회지에 게재된 논문에서 알도스테론 아세트산염의 합성이 시연되었다. 코르티코스테론 아세트산염을 건조 피리딘에서 염화나이트로실과 반응시키면 아질산염이 생성된다. 이어서 불활성 분위기에서 조사하고 수성 아질산나트륨으로 처리하면 원하는 옥심이 선택적으로 생성된다. 옥심은 아세틸화되고 가수분해되어 천연 생성물인 헤미아세탈을 생성한다.
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 퍼하이드로히스트리오니코톡신 
원하는 스피로-[5.4] 시스템을 얻기 위한 짧은 합성 후에, 노벨상 수상자 E.J. 코리와 동료들은 바턴 반응을 사용하여 아질산 에스터에 1,3-다이액시얼 위치에 옥심을 선택적으로 도입했다. 옥심은 베크만 자리옮김을 통해 락탐으로 전환된 다음 천연 생성물로 환원된다.

800px|퍼하이드로히스트리오니코톡신 합성에서의 바턴 반응

 아자디라다이온 
코리는 아자디라다이온 합성에서 다시 바턴 반응을 사용했는데, 아자디라다이온은 리모노이드 천연물 계열에 속한다. 이 경우, 염화나이트로실 대신 나이트로실황산이 사용된다.

800px|아자디라다이온 합성에서의 바턴 반응

 알로베툴린 유도체 
트리테르페노이드 알로베툴린 유도체 시리즈를 제조하는 과정에서, 데한과 동료들은 두 번의 연속적인 1,5-수소 원자 전달로 인한 놀라운 변환을 관찰했다. 단일 1,5-수소 원자 전달의 생성물도 관찰되었지만, 전자의 변환은 엄청난 거리에 걸쳐 형식적인 1,7-수소 원자 전달을 나타낸다.

800px|알로베툴린 유도체 합성에서의 형식적인 1,7 바턴 반응

 각주 

 László Kürti, Barbara Czakó: Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier Academic Press, Burlington-San Diego-London 2005, 1. Edition; .

분류:인명 반응