5-HT3 길항제

5-HT3 길항제(5-HT3 antagonists)는 5-HT3 수용체의 길항제로 작용하는 약물의 한 종류로, 비공식적으로는 세트론(seterons)으로도 불린다. 5-HT3 수용체는 세로토닌 수용체의 한 종류로 미주신경의 말단부와 뇌의 특정 영역에서 발견된다. 과민성 장 증후군의 치료에 쓰이는 알로세트론이나 실란세트론 정도의 예외를 제외하면, 모든 5-HT3 길항제는 구역질과 구토의 예방과 치료에 사용되는 항구토제이다. 특히 암을 치료하기 위한 화학요법 시 발생하는 구역, 구토 조절에 효과적이며, 이때는 치료의 최적표준으로 여겨진다.

5-HT3 길항제는 약물의 이름이 접미사 세트론(-setron)으로 끝나는 것을 보면 확인할 수 있다.World Health Organization (2006).  . Geneva: WHO Press. Retrieved on 2007-05-15. 세계보건기구(WHO)의 ATC 코드상에서 A04AA로 분류된다.

 의학적 사용 
5-HT3 길항제는 화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)의 예방과 치료에 가장 효과적인데, 특히 CINV가 시스플라틴과 같이 강하게 구토를 유발하는 약물로 인해 발생한 경우 더욱 효과가 좋다. 이런 목적으로 5-HT3 길항제를 사용하는 경우 단독으로 사용하거나, 더욱 흔하게는 글루코코르티코이드, 보통은 그 중에서도 덱사메타손과 함께 사용한다. 대개 화학요법 약제를 사용하기 직전에 정맥 주사로 투여하지만, 일각에서는 경구 투여가 더 좋다고 주장하기도 한다. Free full text with registration at Medscape 아프레피탄트와 같은 NK1 수용체 길항제와 병용 투여하면 급성과 지연성 CINV 모두를 예방하는 데에 5-HT3 길항제의 효능이 유의미하게 증가한다.

5-HT3 길항제는 방사선요법 유발성 오심 및 구토(RINV)에도 사용할 수 있다. 또한 필요한 경우 수술후 오심 및 구토(PONV)에도 사용할 수 있다. 5-HT3 길항제가 가장 효과적인 것은 CINV이지만 PONV에서도 다른 항구토제만큼 효과적이라고 알려져 있다.

반면 멀미에서는 5-HT3 길항제가 효과적이지 못하다고 최근의 연구들에서는 주장한다. 온단세트론이 구급 항공기 직원의 멀미를 줄일 수 있는지 알아본 무작위 대조 시험에서는 주관적인 증상은 개선되었으나 통계적으로 유의미하지는 못했다고 밝혔다.Dula D, Rosenbach S (2006). "A randomized clinical trial comparing ondansetron with placebo in aeromedical  with motion sickness". Paper presented at the annual meeting of the National Association of EMS Physicians, Registry Resort, Naples, FL, January 19–21, 2006. Retrieved on April 25, 2009.

 목록 
온단세트론은 최초의 5-HT3 길항제로 1984년 글락소에서 개발하였다. 그 효능은 1987년 동물 모형을 통해 처음 알려졌으며, 이후 몇 년간 널리 연구되었다.See Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25 Suppl 1. 미국 식품의약국(FDA)에서는 1991년 온단세트론의 사용을 허가하였으며, 이후 다양한 국가들에서도 차례로 사용을 승인하였다. 증상의 중증도에 따라 하루에 여러 번 투여할 수 있다.
트로피세트론은 1984년 처음 기술되었다.Donatsch P, Engel G, Richardson BP, Stadler PA (1984). "A highly selective and potent antagonist at
peripheral neuronal 5-hydroxy tryptamine receptors". Br J Pharmacol 81: 34P. 영국, 오스트레일리아, 프랑스 등 여러 국가에서 사용할 수 있으나 미국에서는 쓸 수 없다. 대한민국에서도 CINV의 예방과 PONV의 완화를 목적으로 사용할 수 있으며 1996년 사용 승인되었다. 트로피세트론의 효과는 24시간까지 지속되므로 하루에 1회만 투여하여도 된다.
그라니세트론은 1988년 개발되었다.Zussman BD, Clarkeson A, Coates PE, Rapeport WG (1988). "The pharmacokinetic
profile of BRL 43694, a novel 5-HT3 receptor antagonist, in healthy male
volunteers". Br J Clin Pharmacol 25: 107P. 미국, 영국, 오스트레일리아 등에서 이용 가능하며 대한민국에서도 CINV, RINV, PONV를 적응증으로 2011년 사용 승인되었다. 임상시험에 따르면 지연성 CINV, 즉 처음으로 항암제를 투여한 지 24시간 이상 후에 나타나는 오심과 구토를 예방하는 데에 다른 5-HT3 길항제보다 효과적일 수 있다. Free full text  하루 1회 투여한다.
돌라세트론은 1989년에 처음으로 문헌에 언급된다. 돌라세트론 자체는 전구약물이므로 대부분의 효과는 돌라세트론의 활성 대사산물인 하이드로돌라세트론에 의해 발생한다. 하이드로돌라세트론은 간의 효소인 카보닐 환원효소에 의해 만들어진다. 돌라세트론은 1997년 FDA의 승인을 받았으며 1일 1회 투여한다.
팔로노세트론은 미국 시장에서 비교적 최근에 허가를 받은 5-HT3 길항제로, 지연성 CINV 예방에 효과적이다. FDA는 2003년에 팔로노세트론 사용을 승인하였고, 이때 처음에는 정맥 주사용으로 승인하였다. 대형 임상시험에서 경구 제제는 정맥 주사로 사용했을 때만큼 지연성 CINV에 효과적이지 못한 것으로 결론 지어져, 2008년 8월 22일 급성 CINV에 대해서만 경구 제제가 승인되었다. Freely available with registration.
라모세트론은 일본과 대한민국, 인도 등 일부 아시아 국가에서 사용할 수 있는 5-HT3 길항제이다.  Abridged prescribing information - Nasea (MIMS Philippines). Retrieved on June 13, 2008. 이전에 개발되었던 5-HT3 길항제보다 높은 수용체 친화력을 가지며, 그 효과가 이틀 이상 지속되어 지연성 CINV에 대해 다른 약물보다 유의미하게 효과적이다. 동물 연구에서는 과민성 장 증후군 유사 증상에도 효과적이라고 보고된 바 있다.

알로세트론과 실란세트론은 항구토제가 아니며, 대신 이 약들은 설사가 주된 증상인 과민성 장 증후군 치료를 적응증으로 한다. 알로세트론은 궤양성 대장염과 같은 심각한 부작용이 허용할 수 없는 수준으로 자주 발생하여 2000년 이후 미국 시작에서 철수하였다. 따라서 현재 알로세트론은 엄격한 조건을 충족하는 경우에만 제한적으로 사용할 수 있다.GlaxoSmithKline (2005).  . U.S. Food and Drug Administration. Retrieved on 2009-07-30. 한편 실란세트론의 개발사인 솔베이는 FDA로부터 추가적인 임상시험 없이는 승인이 불가능하다는 통보를 받았고, 이후의 개발은 중지되었다.

시사프리드, 렌자프리드, 메토클로플라마이드 등의 특정 위장운동촉진제는 5-HT3 수용체에 대한 선택적인 길항제는 아니지만, 5-HT3 수용체에 약한 수준의 길항 효과를 보인다. 생강에서 발견되는 다이테르페노이드인 갈라노락톤은 5-HT3 길항제로, 생강이 구토를 억제하는 이유를 최소한 부분적으로나마 설명할 수 있다고 여겨진다.Ku, Valerie (2003). Ginger. University of Colorado at Denver and Health Sciences Center School of Pharmacy. Retrieved on 2007-10-25. 미르타자핀은 5-HT2 수용체와 5-HT3 수용체에 길항 효과를 가진 사환계 항우울제로 항구토 효과와 진정 효과가 강하다. 미르타자핀은 CINV 치료에 표준 치료법과 대등한 수준으로 효과적이라고 밝혀져 있다. 또한 미르타자핀의 항우울 효과가 암 환자에게는 추가적인 득이 될 수 있다고도 생각된다. 또한 항구토 효과로 인해 미르타자핀을 위의 운동성 장애인 위마비 치료에 이용하기도 한다. 비정형 항정신병제인 올란자핀은 미르타자핀과 비슷한 항구토 효과를 보이며, CINV의 치료 가능성도 보여준다.

 부작용 
5-HT3 길항제와 관련된 부작용이 소수 있다. 가장 흔한 것은 변비와 설사, 두통, 어지럼증이다. 시클리진과 같이 항구토 효능을 가진 항히스타민제와 달리, 5-HT3 길항제는 진정 효과나 추체외로 증상을 발생시키지 않는다.

모든 5-HT3 길항제는 무증상의 심전도 변화와 관련이 있는데, 가령 PT 간격과 QT 간격의 연장이나 특정 부정맥 등이 발생할 수 있다. 이러한 부작용의 임상적 중요성은 아직 제대로 알려지지 않았다.

 작용 기전 
5-HT3 수용체는 미주신경, 고립로핵, 맨아래구역 등 구토에 관여하는 여러 중요 부위에 존재한다. 세로토닌은 화학요법에 사용되는 항암제에 반응하여 작은창자의 장크로마핀세포로부터 분비되고, 5-HT3 수용체를 통해 미주신경의 들신경을 자극하여 구토반사를 시작한다. 5-HT3 길항제는 세로토닌이 5-HT3 수용체에 결합하는 것을 억제하여 구토를 막는다. 5-HT3 수용체가 중추신경계에서 가장 높은 농도로 분포하는 곳은 고립로핵과 화학수용체 방아쇠 구역으로, 5-HT3 길항제는 이 부위들에도 작용하여 구토와 구역질을 억제할 수도 있다. 5-HT3 길항제는 5-HT3 수용체에 매우 선택적이어서 도파민 수용체, 히스타민 수용체, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 등 다른 수용체에 대한 친화력은 거의 없다.

 약리학 

 약동학 
모든 5-HT3 길항제는 경구 투여 후 잘 흡수되어 효과적으로 작용한다. 또한 사이토크롬 P450에 속하는 여러 효소들에 의해 간에서 잘 대사된다. 그러나 5-HT3 길항제는 이들 효소를 유도하거나 억제하지는 않는다.

 약제 간 비교 
5-HT3 길항제는 그 작용 기전이 모두 같으나 화학적 구조가 다르므로 수용체에 대한 친화력, 용량 반응, 효과가 나타나는 시간 등이 모두 다르다. 또한 각 물질이 사이토크롬 P450 시스템에서 대사되는 효소와 경로도 다르다. 이로 인해 하나의 5-HT3 길항제에 내성이 있는 환자라도 다른 5-HT3 길항제를 사용하면 치료 효과가 있을 수 있다. 가령 환자의 활성 CYP2D6 대립유전자 수와, 시스플라틴 치료를 받을 때 온단세트론과 트로피세트론을 사용했을 때 구토 경험의 횟수 간에는 상관관계가 있다. 여러 개의 대립유전자를 가진 경우 항구토제에 반응하지 않는 경향이 있었고 그 역도 마찬가지였다.

+ 5-HT3 수용체 길항제의 약리적 비교 약물명 화학적 특징 작용 기전 T1/2 대사 용량 온단세트론 카바졸 유도체 5-HT3 수용체 길항제, 약한 5-HT4 길항제 3.9시간 CYP1A1/2, CYP2D6, CYP 3A3/4/5 0.15 mg/kg 그라니세트론 인다졸 5-HT3 수용체 길항제 9–11.6시간 CYP3A3/4/5 10 μg/kg돌라세트론인돌5-HT3 수용체 길항제7–9시간CYP 3A3/4/5, CYP2D60.6–3 mg/kg팔로노세트론아이소퀴놀린5-HT3 수용체 길항제, 5-HT3 길항제 중에서 5-HT3 수용체에 대한 친화력이 가장 강함40시간CYP1A2, CYP2D6, CYP3A3/4/50.25 mg x 1회라모세트론벤즈이미다졸 유도체5-HT3 수용체 길항제5.8시간300 μg/kg트로피세트론인돌5-HT3 수용체 길항제5.6시간CYP 3A3/4/5, CYP2D6200 μg/kg보티옥세틴 (브린텔릭스)인돌5-HT3수용체 길항제, 세로토닌 재흡수 억제제66시간CYP 2D6/ 2A6/CYP2B6/CYP2C8/9, CYP2C195 mg, 10 mg, 20 mg 등

 각주