신경독성

신경독성(neurotoxicity)은 생물학적, 화학적 또는 물리적 인자가 중추신경계 및 말초신경계의 구조나 기능에 불리한 영향을 미치는 독성도의 한 형태이다. 이는 특정 물질, 특히 신경독 또는 신경독성 물질에 노출되었을 때 신경계의 정상적인 활동이 변화하여 신경 조직에 영구적 또는 가역적 손상을 일으킬 때 발생한다. 이는 궁극적으로 뇌 및 신경계의 다른 부분에서 신경전달 및 신호를 처리하는 세포인 신경 세포를 손상시키거나 심지어 죽게 만들 수 있다. 신경독성은 장기 이식, 방사선 치료, 특정 약물 치료, 기분전환용약물, 중금속 노출, 특정 독사 종의 물림, 농약, 특정 산업용 청소 용매, 연료 및 특정 자연 발생 물질에서 비롯될 수 있다. 증상은 노출 직후 나타나거나 지연될 수 있다. 여기에는 사지 약화 또는 무감각, 기억력, 시력 및 지능 상실, 통제 불능의 강박적 및 강박적 행동, 망상, 두통, 인지 및 행동 문제, 성 기능 장애가 포함될 수 있다. 가정에서 만성적인 곰팡이 노출은 신경독성으로 이어질 수 있으며, 이는 노출 후 몇 개월에서 몇 년이 지나야 나타날 수도 있다. 위에 나열된 모든 증상은 곰팡이 미코톡신 축적과 일치한다.

신경독성이라는 용어는 신경독의 관련성을 암시하지만, 신경독성이라는 용어는 특정 신경독이 확인되지 않았더라도 물리적 뇌 손상을 유발하는 것으로 알려진 상태를 더 느슨하게 설명하는 데 사용될 수 있다.

신경인지 장애만으로는 신경독성의 충분한 증거로 간주되지 않는데, 많은 물질이 신경 세포의 죽음을 초래하지 않고도 신경인지 기능을 손상시킬 수 있기 때문이다. 이는 물질의 직접적인 작용 때문일 수 있으며, 손상과 신경인지 장애는 일시적이고 물질이 신체에서 약물 제거될 때 해결된다. 어떤 경우에는 수준이나 노출 시간이 중요할 수 있으며, 일부 물질은 특정 용량이나 기간에만 신경독성을 띤다. 장기 약물 사용으로 신경독성을 유발하는 가장 흔한 자연 발생 뇌 독소 중 일부는 아밀로이드 베타(Aβ), 글루탐산, 도파민 및 활성 산소이다. 고농도로 존재할 때, 이들은 신경독성 및 사망(세포자살)으로 이어질 수 있다. 세포 사멸로 인한 증상 중 일부는 운동 조절 상실, 인지 저하 및 자율 신경계 기능 장애를 포함한다. 또한, 신경독성은 알츠하이머병(AD)과 같은 신경퇴행성 질환의 주요 원인으로 밝혀졌다.

신경독성 물질

아밀로이드 베타
아밀로이드 베타(Aβ)는 고농도로 존재할 때 뇌에서 신경독성 및 세포 사멸을 유발하는 것으로 밝혀졌다. Aβ는 단백질 사슬이 잘못된 위치에서 절단되어 사용할 수 없는 다양한 길이의 사슬이 생성될 때 발생하는 돌연변이로 인해 발생한다. 따라서 이들은 분해될 때까지 뇌에 남아있지만, 충분히 축적되면 플라크를 형성하여 신경 세포에 독성을 나타낸다. Aβ는 중추신경계에서 여러 경로를 통해 세포 사멸을 유발한다. 한 예는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAchRs)를 통한 것인데, 이는 니코틴 자극에 반응하여 세포 표면에 흔히 발견되는 수용체로, 세포를 활성화하거나 비활성화한다. Aβ는 니코틴 수준을 조작하는 것으로 밝혀졌으며, 또 다른 신호 수용체인 MAP 키나아제와 함께 세포 사멸을 유발한다. Aβ가 조절하는 뇌의 또 다른 화학 물질은 JNK이다. 이 화학 물질은 일반적으로 뇌의 기억 조절 기능을 하는 세포외 신호 조절 키나아제(ERK) 경로를 중단시킨다. 그 결과, 기억을 선호하는 이 경로는 중단되고 뇌는 필수적인 기억 기능을 상실한다. 기억 상실은 AD를 포함한 신경퇴행성 질환의 증상이다. Aβ가 세포 사멸을 유발하는 또 다른 방법은 AKT의 단백질 인산화를 통한 것이다. 이는 인산기가 단백질의 여러 부위에 결합할 때 발생한다. 이 인산화는 AKT가 세포 사멸을 유발하는 것으로 알려진 단백질인 BAD와 상호 작용하도록 한다. 따라서 Aβ의 증가는 AKT/BAD 복합체의 증가로 이어지며, 이는 결국 세포 사멸을 막는 기능을 하는 항세포자멸 단백질 Bcl-2의 작용을 중단시켜 신경 세포 분해를 가속화하고 AD의 진행을 초래한다.

글루탐산
글루탐산은 뇌에서 발견되는 화학 물질로, 고농도로 존재할 때 신경 세포에 독성 위협을 가한다. 이 농도 균형은 극도로 섬세하며 일반적으로 세포외에서 밀리몰 양으로 발견된다. 방해를 받으면 시냅스에서 글루탐산을 제거하는 펌프처럼 작용하는 글루탐산 수송체의 돌연변이 결과로 글루탐산이 축적된다. 이는 혈액 내 글루탐산 농도를 뇌보다 몇 배 더 높게 만들며, 차례로 신체는 혈액에서 뇌의 신경 세포로 글루탐산을 펌프질하여 두 농도 사이의 균형을 유지해야 한다. 돌연변이가 발생하면 글루탐산 수송체가 글루탐산을 세포 안으로 다시 펌프질할 수 없게 되어 글루탐산 수용체에 더 높은 농도가 축적된다. 이는 이온 채널을 열어 칼슘이 세포로 들어가 흥분독성을 유발한다. 글루탐산은 N-메틸-D-아스파르트산 수용체(NMDA)를 활성화하여 세포 사멸을 초래한다. 이 수용체는 칼슘 이온(Ca2+)의 세포 내 방출을 증가시킨다. 그 결과, 증가된 Ca2+ 농도는 미토콘드리아에 대한 스트레스를 직접적으로 증가시켜 과도한 산화적 인산화와 산화 질소 생성효소 활성화를 통한 활성 산소(ROS) 생성을 초래하며, 궁극적으로 세포 사멸로 이어진다. Aβ는 또한 글루탐산에 대한 신경 세포 취약성을 향상시켜 신경독성으로 가는 이 경로를 돕는 것으로 밝혀졌다.

활성 산소
뇌에서 활성 산소의 형성은 산화 질소 생성효소(NOS) 경로를 통해 이루어진다. 이 반응은 뇌 세포 내 Ca2+ 농도 증가에 대한 반응으로 발생한다. Ca2+와 NOS 간의 이러한 상호 작용은 보조 인자인 테트라하이드로비오프테린(BH4)의 형성을 초래하며, 이는 플라즈마 막에서 세포질로 이동한다. 마지막 단계로, NOS는 탈인산화되어 일산화 질소(NO)를 생성하고, 이는 뇌에 축적되어 산화 스트레스를 증가시킨다. 초과산화물, 과산화 수소 및 하이드록실을 포함한 여러 ROS가 있으며, 이들 모두 신경독성을 유발한다. 자연적으로 신체는 반응성 종의 치명적인 효과를 줄이기 위해 방어 메커니즘을 사용하며, 특정 효소를 사용하여 ROS를 작은, 단순한 산소와 물 분자로 분해한다. 그러나 ROS의 이러한 분해는 완전히 효율적이지 않다. 일부 반응성 잔류물이 뇌에 남아 축적되어 신경독성 및 세포 사멸에 기여한다. 뇌는 낮은 산화 능력으로 인해 다른 장기보다 산화 스트레스에 더 취약하다. 신경 세포는 후분열 세포로 분류되는데, 이는 수년에 걸쳐 축적된 손상을 가지고 살아가므로 ROS의 축적은 치명적이다. 따라서 ROS 수준 증가는 신경 세포를 노화시켜 신경퇴행성 과정을 가속화하고 궁극적으로 AD의 진행을 초래한다.

도파민성 신경독성

내인성
내인적으로 생성되는 도파민의 자가독소 대사산물인 3,4-다이하이드록시페닐아세트알데하이드(DOPAL)는 도파민성 신경 세포에서 프로그램된 세포 사멸(세포자살)의 강력한 유도제이다. DOPAL은 파킨슨병 병리학에서 중요한 역할을 할 수 있다.

약물 유발성
특정 약물, 가장 유명하게는 농약이자 대사산물인 MPP+ (1-메틸-4-페닐피리딘-1-이움)는 흑색질의 도파민성 신경 세포를 파괴함으로써 파킨슨병을 유발할 수 있다. MPP+는 미토콘드리아의 전자전달계와 상호작용하여 활성 산소를 생성하고, 이는 전반적인 산화 스트레스를 유발하여 궁극적으로 세포 사멸을 일으킨다. MPP+는 모노아민 산화효소 B에 의해 MPTP (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)의 대사산물로 생성되며, 그 독성은 도파민성 신경 세포에 특히 중요한데, 이 세포들에는 이를 세포질로 운반하는 능동수송체가 있기 때문이다. MPP+의 신경독성은 화학 대학원생이 합성한 페티딘에 오염 물질로 MPTP가 생성된 후 처음 조사되었으며, 이 학생은 오염된 약물을 주사한 후 몇 주 내에 명백한 파킨슨병을 앓게 되었다. 독성 메커니즘의 발견은 파킨슨병 연구에 중요한 진전이었고, 이 화합물은 현재 연구 동물에서 이 질병을 유발하는 데 사용된다.

예후
예후는 노출 기간과 정도, 신경 손상의 심각도에 따라 달라진다. 어떤 경우에는 신경독소 또는 신경독성 물질에 노출되면 치명적일 수 있다. 다른 경우에는 환자가 생존할 수 있지만 완전히 회복하지 못할 수도 있다. 또 다른 상황에서는 많은 개인이 치료 후 완전히 회복한다.

신경독성(neurotoxicity, )이라는 단어는 고전 합성어인 신경- + 독- + -성을 사용하여 "신경 조직 중독"을 의미한다.

 같이 보기 

 바트라코톡신
 세포독성
 다중 화학 물질 민감성
 신장독성
 귀독성
 페니트렘 A
 흥분독성
 독성도

 각주 

추가 자료



분류:독물학
분류:신경계 질환