메발론산 경로

메발론산 경로() 또는 아이소프레노이드 경로() 또는 HMG-CoA 환원효소 경로()는 진핵생물, 고균 및 일부 세균에 존재하는 필수적인 대사 경로이다. 메발론산 경로는 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)이라고 불리는 2가지 5탄소 대사 중간생성물을 생성하며, 이들 물질들은 아이소프레노이드를 만드는데 사용된다. 아이소프레노이드는 콜레스테롤, 헴, 비타민 K, 조효소 Q10 및 모든 스테로이드 호르몬들과 같은 30,000가지가 넘는 다양한 생체분자들을 총칭한다.

메발론산 경로는 아세틸-CoA에서부터 시작해서 아이소펜테닐 피로인산과 다이메틸알릴 피로인산의 생성으로 끝난다. 콜레스테롤 합성 저해제인 스타틴은 메발론산 경로(메발로네이트 경로)내에서 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)를 억제한다.

 개요 
메발론산 경로의 전체적인 개요는 다음의 그림과 같다.
섬네일|왼쪽|500px|아세틸-CoA가 아이소펜테닐 피로인산(모든 아이소프레노이드들의 필수적인 전구물질)으로 전환되는 과정들을 보여주는 메발론산 경로의 도해. 진핵생물의 경로는 검은색, 고균의 경로 I 은 빨간색, 경로 II는 파란색으로 표시되어 있다.

 아세틸-CoA로부터 메발론산의 생성 
메발론산 경로는 진핵생물, 고균, 세균에서 모두 같은 방식으로 시작된다. 메발론산 경로의 유일한 탄소 공급원은 아세틸-CoA이다. 첫 번째 단계는 싸이올레이스에 의해 2분자의 아세틸-CoA를 축합시켜 아세토아세틸-CoA를 생성하는 것이다. 이어서 아세토아세틸-CoA와 아세틸-CoA가 HMG-CoA 생성효소에 의해 축합되어 β-하이드록시 β-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA)를 형성하는 반응이 일어난다. 다음으로 HMG-CoA 환원효소에 의한 HMG-CoA의 환원으로 메발론산을 생성한다.

 메발론산으로부터 활성화된 아이소프렌 단위로의 전환 
메발론산을 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)으로 전환시키는 경로에는 3가지 종류가 있다. 진핵생물에서는 메발론산의 5번 탄소의 하이드록시기에서 두 번 인산화되고 탈카복실화되어 아이소펜테닐 피로인산이 생성된다. 할로페락스 볼카니(Haloferax volcanii)와 같은 일부 고균에서 메발론산은 5번 탄소의 하이드록시기에서 한 번 인산화되고, 탈카복실화되어 아이소펜테닐 인산(IP)을 생성하고, 이 후에 다시 인산화되어 아이소펜테닐 피로인산(IPP)을 생성한다(고균의 메발론산 경로 I). 테르모플라스마 아치도필룸(Thermoplasma acidophilum)에서 발견된 고균의 또 다른 메발론산 경로는 메발론산의 3번 탄소의 하이드록시기에서 인산화된 다음, 5번 탄소의 하이드록시기에서 인산화된다. 이러한 결과로 생성되는 대사산물인 메발론산 3,5-이중인산은 탈카복실화되어 아이소펜테닐 인산(IP)이 된 다음, 인산화되어 아이소펜테닐 피로인산(IPP)을 생성한다(고균의 메발론산 경로 II).

 조절 및 피드백 
몇몇 핵심 효소들은 스테롤 조절요소 결합 단백질(SREBP)의 활성화에 대한 DNA 전사 조절을 통해 활성화될 수 있다. 이러한 세포 내 센서는 낮은 콜레스테롤 수치를 감지하여 메발론산 경로에 의한 내인성 생성을 자극할 뿐만 아니라 LDL 수용체를 상향 조절함으로써 지질단백질의 흡수를 증가시킨다. 또한 메발론산 경로의 조절은 mRNA의 번역 속도, 환원효소의 분해 및 인산화를 조절함으로써 달성된다.

 약리학 
많은 약물들이 메발론산 경로를 표적으로 삼는다.
 스타틴 (콜레스테롤 수치를 감소시키기 위해 사용됨)
 비스포스포네이트 (다양한 퇴행성 뼈질환의 치료에 사용됨)

 질병 
메발론산 경로에 영향을 미치는 질환들은 다음과 같다.
 메발론산 키네이스 결핍증
 메발론산뇨증
 면역글로불린 D 증후군 (HIDS)

 대체 경로 
식물, 대부분의 세균, 말라리아 원충과 같은 일부 원생동물들은 비메발론산 경로라고 불리는 대체 경로를 사용하여 아이소프레노이드들을 생성할 수 있다. 메발론산 경로와 비메발론산 경로의 생성물은 둘 다 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)으로 동일하지만, 아세틸-CoA를 아이소펜테닐 피로인산으로 전환시키는 효소 반응은 완전히 다르다. 고등 식물에서 비메발론산 경로는 색소체에 존재하며, 메발론산 경로는 세포질에 존재한다. 비메발론산 경로를 가지고 있는 세균의 예로는 대장균 및 결핵균과 같은 병원균이 있다.

 효소 반응 

 효소  반응  설명
  싸이올레이스가운데|400px  아세틸-CoA는 또 다른 아세틸-CoA 분자와 축합하여 아세토아세틸-CoA를 생성한다.
  HMG-CoA 생성효소가운데|400px  아세토아세틸-CoA는 또다른 아세틸-CoA 분자와 축합하여 β-하이드록시 β-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA)를 생성한다.
  HMG-CoA 환원효소가운데|400px  HMG-CoA는 NADPH에 의해 메발론산으로 환원된다. 이 과정은 콜레스테롤 합성의 속도 제한 단계이기 때문에, HMG-CoA 환원효소는 의약품(예: 스타틴)의 표적이 된다.
  메발론산 키네이스가운데|400px  메발론산은 5번 탄소의 하이드록시기에서 인산화되어 5-포스포메발론산(메발론산 5-인산이라고도 함)을 생성한다.  메발론산-3-키네이스 가운데|400px  메발론산은 3번 탄소의 하이드록시기에서 인산화되어 메발론산 3-인산을 생성한다.  메발론산-3-인산-5-키네이스 가운데|400px  메발론산 3-인산은 5번 탄소의 하이드록시기에서 인산화되어 메발론산 3,5-이중인산을 생성한다.
  포스포메발론산 키네이스가운데|400px  5-포스포메발론산이 인산화되어 5-피로포스포메발론산을 생성한다.
  피로포스포메발론산 탈카복실화효소가운데|400px  5-피로포스포메발론산은 탈카복실화되어 아이소펜테닐 피로인산(IPP)을 생성한다.
   아이소펜테닐 피로인산 이성질화효소 가운데|400px 아이소펜테닐 피로인산(IPP)은 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)으로 이성질화된다.

 같이 보기 
 타락사스테롤

 각주 

 외부 링크 
 Rensselaer Polytechnic Institute  page on cholesterol synthesis (including regulation)

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