디하이드로에피안드로스테론

디하이드로에피안드로스테론(, DHEA) 또는 안드로스테놀론(androstenolone)은 내인성 스테로이드 호르몬 전구체이다. 이는 인간의 혈액 내에서 가장 풍부하게 순환하는 스테로이드 중 하나이다.William F Ganong MD, 'Review of Medical Physiology', 22nd Ed, McGraw Hill, 2005, p. 362. DHEA는 부신,The Merck Index, 13th Edition, 7798 생식샘, 그리고 뇌에서 생성된다. 이는 생식샘과 다양한 다른 조직에서 안드로겐 및 에스트로겐 성스테로이드의 생합성 과정에서 대사 중간생성물로 기능한다. 그러나 DHEA는 그 자체로도 다양한 잠재적 생물학적 효과를 가지고 있으며, 여러 핵 수용체 및 세포 표면 수용체에 결합하고, 신경스테로이드 및 신경영양인자 수용체의 조절제로 작용한다.

미국에서 DHEA는 식이 보충제인 일반 의약품으로 판매되며, 프라스테론(prasterone)이라는 약물로도 불린다.

 생물학적 기능 

 안드로겐으로서의 기능 
DHEA와 안드로스테네디온과 같은 다른 부신 안드로겐은 상대적으로 약한 안드로겐이지만, 초기 두덩털 및 겨드랑이털 성장, 성인형 체취, 모발과 피부의 기름기 증가, 가벼운 여드름과 같은 부신안드로겐분비초기화의 안드로겐 효과를 담당한다. DHEA는 피부와 모낭에서 테스토스테론 및 다이하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환됨으로써 국소적으로 강화된다. 비기능성 안드로겐 수용체(AR)를 가지고 있어 DHEA 및 다른 안드로겐의 안드로겐 효과에 면역이 있는 완전 안드로겐 불응 증후군(CAIS) 여성은 두덩털과 겨드랑이털, 그리고 일반적인 성모가 없거나 드물게 나타나는데, 이는 부신안드로겐분비초기화와 음모발생 시기 모두에서 체모 발달에 있어 DHEA와 다른 안드로겐의 역할을 입증한다.

 에스트로겐으로서의 기능 
DHEA는 약한 에스트로겐이다. 또한, 질과 같은 특정 조직에서 에스트라디올과 같은 강력한 에스트로겐으로 변환되어 해당 조직에서 에스트로겐 효과를 생성한다.

 신경스테로이드로서의 기능 
신경스테로이드이자 신경영양소로서 DHEA는 중추신경계에서 중요한 효과를 나타낸다.

 생물학적 활성 

 호르몬 활성 

 안드로겐 수용체 
테스토스테론 및 DHT와 같은 더 강력한 역가의 안드로겐에 대한 내인성 전구체로 기능함에도 불구하고, DHEA는 그 자체로 어느 정도의 안드로겐 활성을 가지는 것으로 밝혀졌으며, 안드로겐 수용체(AR)의 낮은 친화력(Ki = 1 μM)을 가진 약한 부분 효능제로 작용한다. 그러나 수용체에 대한 내재 활성은 상당히 약하며, 테스토스테론과 같은 완전 효능제와의 결합 경쟁으로 인해 순환하는 테스토스테론 및 다이하이드로테스토스테론(DHT) 수치에 따라 실제로는 길항제처럼 작용할 수 있으며, 따라서 항안드로겐처럼 작용할 수 있다. 그러나 수용체에 대한 친화력이 매우 낮기 때문에 정상적인 상황에서는 큰 의미가 없을 가능성이 높다.

 에스트로겐 수용체 
안드로겐 수용체에 대한 친화력 외에도 DHEA는 에스트로겐 수용체인 ERα 및 ERβ에 결합하여 이를 활성화하는 것으로 밝혀졌으며, Ki 값은 각각 1.1 μM 및 0.5 μM이고, EC50 값은 각각 >1 μM 및 200 nM이다. ERα의 부분 효능제로서 최대 효능이 30~70%인 것으로 밝혀졌으나, 이 정도의 활성화에 필요한 농도는 이 수용체에서의 DHEA 활성이 생리학적으로 의미가 있을 가능성을 낮게 만든다. 그러나 놀랍게도 DHEA는 ERβ의 완전 효능제로 작용하며, 최대 반응은 에스트라디올과 유사하거나 실제로 약간 더 크다. 또한 인체 내 순환계 및 국소 조직의 DHEA 수치는 최대 비배란 농도보다 다소 높은 수준의 순환 에스트라디올 수치에서 나타나는 것과 동일한 정도로 수용체를 활성화하기에 충분히 높다. 실제로 에스트라디올과 DHEA를 생리학적 농도에 해당하는 수준으로 함께 사용할 경우 ERβ의 전체 활성화는 두 배로 증가했다.

 기타 핵 수용체 
DHEA는 프로게스테론, 글루코코르티코이드, 또는 무기질 코르티코이드 수용체에 결합하거나 이를 활성화하지 않는다. 안드로겐 및 에스트로겐 수용체 외에 DHEA의 다른 핵 수용체 표적에는 PPARα, PXR, 그리고 CAR가 포함된다. 그러나 DHEA는 설치류에서는 PPARα 및 PXR의 리간드이지만 인간에서는 그렇지 않다. 직접적인 상호작용 외에도 DHEA는 간접적인 게놈 메커니즘을 통해 CYP2C11 및 11β-HSD1 효소를 포함한 소수의 다른 단백질을 조절하는 것으로 생각된다. 11β-HSD1은 코르티솔과 같은 당질 코르티코이드의 생합성에 필수적이며 DHEA의 항글루코코르티코이드 효과에 관여하는 것으로 제안되었다. 또한 운반 단백질인 IGFBP1도 조절한다.

 신경스테로이드 활성 

 신경전달물질 수용체 
DHEA는 여러 신경전달물질 수용체에 직접 작용하는 것으로 밝혀졌으며, NMDA 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자, GABAA 수용체의 음성 알로스테릭 조절인자, 그리고 sigma-1 수용체의 효능제로 작용한다.

 신경영양인자 수용체 

2011년에 DHEA뿐만 아니라 그 황산 에스테르인 DHEA-S가 신경성장인자(NGF) 및 뇌유래신경영양인자(BDNF)와 같은 신경영양인자의 수용체인 TrkA 및 p75NTR에 직접 높은 친화력으로 결합하여 활성화한다는 놀라운 발견이 이루어졌다. 이후 DHEA는 TrkB 및 TrkC에도 높은 친화력으로 결합하는 것으로 밝혀졌으나, TrkB가 아닌 TrkC만 활성화했다. DHEA와 DHEA-S는 낮은 나노몰 범위(약 5 nM)의 친화력으로 이 수용체들에 결합했는데, 이는 NGF(0.01~0.1 nM)와 같이 매우 강력한 폴리펩타이드 신경영양인자에 비해서는 약 두 자릿수 낮은 수치였다. 어쨌든 DHEA와 DHEA-S는 모두 이 수용체들을 활성화하기에 필요한 농도로 순환하며, 따라서 중요한 내인성 신경영양 인자로 확인되었다. 폴리펩타이드 신경영양인자 대응물에 비해 소분자 및 스테로이드 성질을 가졌기 때문에 "스테로이드성 미세신경영양소(steroidal microneurotrophins)"로 명명되었다. 후속 연구에서는 DHEA 및 DHEA-S가 사실 신경계의 진화 초기 단계부터 신경영양인자 수용체의 계통발생학적으로 오래된 "조상" 리간드일 수 있음을 시사했다. DHEA가 신경영양인자 수용체에 결합하여 강력하게 활성화한다는 발견은 연령에 따른 순환 DHEA 수치의 감소와 노화 관련 신경퇴행성 질환 사이의 양의 상관관계를 설명할 수 있다.

 미세소관 관련 단백질 2 
프레그네놀론, 그 합성 유도체인 3β-methoxypregnenolone(MAP-4343) 및 프로게스테론과 유사하게 DHEA는 미세소관 관련 단백질 2(MAP2), 특히 MAP2C 아형에 결합하는 것으로 밝혀졌다(Kd = 27 μM). 그러나 DHEA가 프레그네놀론처럼 튜불린에 대한 MAP2의 결합을 증가시키는지는 불분명하다.

 ADHD 
일부 연구에 따르면 ADHD 환자의 경우 DHEA 수치가 너무 낮으며, 메틸페니데이트(NDRI 자극제) 또는 부프로피온(NDRI 항우울제)으로 치료하면 DHEA 수치가 정상화된다.

 기타 활성 

 G6PDH 억제제 
DHEA는 의 비경쟁적 저해제(Ki = 17 μM; IC50 = 18.7 μM)이며,  수치를 낮추고 NADPH 의존적 자유 라디칼 생성을 감소시킬 수 있다. 이러한 작용은 DHEA의 많은 항염증, 항과다형성, 화학예방, 항고지혈증, 항당뇨병 및 항비만 활성뿐만 아니라 특정 면역 조절 활성을 담당할 수 있는 것으로 생각된다(이 가설을 뒷받침하는 일부 실험적 증거가 있다). 그러나 생체내에서 DHEA에 의한 G6PDH 활성 억제는 관찰되지 않았으며, DHEA가 시험관내에서 G6PDH를 억제하기 위해 필요한 농도가 매우 높기 때문에 G6PDH 억제가 DHEA의 효과에 기여할 가능성은 불확실하다는 의견도 있다.

 암 
DHEA 보충제는 암 예방 특성이 있다고 주장되며 보충제 형태로 홍보되어 왔으나, 이러한 주장을 뒷받침하는 과학적 증거는 없다.

 기타 
DHEA는 TRPV1을 경쟁적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.

 노화와 관련된 DHEA 
DHEA 수치는 성인 초기에 정점에 도달하고 나이가 들면서 점차 감소한다. DHEA를 보충함으로써 일부 개인은 호르몬 수치를 회복하여 에너지 수준, 기분 및 리비도를 잠재적으로 개선하는 것을 목표로 한다. DHEA는 뼈 건강에 중요한 안드로겐과 관련이 있으므로 골밀도 개선에 도움이 될 수 있다. DHEA는 대사 산물을 통해 뼈 성장을 강화하는 IGF-1 발현과 골모세포의 생성을 조절한다. 이는 초기 성인의 골다공증 위험을 지연시키는 데 도움이 된다.

 생화학 
섬네일|450px|right|class=skin-invert-image|스테로이드 생합성 경로의 포괄적 개요. 안드로겐 중 왼쪽에서 DHEA를 보여준다.

 생합성 
DHEA는 부신겉질자극호르몬(ACTH)의 조절 하에 부신겉질의 그물층에서 생성되며, 생식샘자극호르몬 분비호르몬(GnRH)의 조절 하에 생식샘에서 생성된다. 또한 뇌에서도 생성된다. DHEA는 콜레스테롤 측쇄 절단 효소(CYP11A1; P450scc) 및 17α-hydroxylase/17,20-lyase(CYP17A1) 효소를 통해 콜레스테롤로부터 합성되며, 프레그네놀론 및 17α-하이드록시프레그네놀론을 대사 중간생성물로 거친다. 대부분 부신겉질에서 유래하며 약 10%만이 생식샘에서 분비된다. 순환하는 DHEA의 약 50~70%는 말초 조직에서 DHEA-S의 탈황산화로부터 발생한다. DHEA-S 자체는 거의 전적으로 부신겉질에서 유래하며 여성의 경우 95~100%가 부신겉질에서 분비된다.

 내인성 생성 증가 
규칙적인 운동은 체내 DHEA 생성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 칼로리 제한 역시 영장류에서 DHEA를 증가시키는 것으로 나타났다.. 일부 이론가들은 칼로리 제한으로 인한 내인성 DHEA 증가가 칼로리 제한과 관련된 더 긴 기대 수명에 부분적으로 책임이 있다고 본다..

 분포 
순환계에서 DHEA는 주로 알부민에 결합하며 적은 양이 성호르몬 결합 글로불린(SHBG)에 결합한다. 알부민이나 SHBG와 결합하지 않은 소량의 DHEA는 결합되지 않은 자유 상태로 순환한다.

DHEA는 혈액뇌장벽을 쉽게 통과하여 중추신경계로 들어간다.

 물질대사 
DHEA는 SULT2A1 및 적은 범위에서 SULT1E1 황산전이효소를 통한 C3β 위치의 황산화에 의해 DHEA-S로 전환된다. 이는 부신겉질에서 자연적으로 발생하며 외인성 DHEA를 경구 투여했을 때 간과 장에서의 초회 통과 대사 중에 발생한다. 순환하는 DHEA-S 수치는 DHEA의 약 250~300배이다. DHEA-S는 다시 말초 조직에서 스테로이드 설파테이스(STS)를 통해 DHEA로 전환될 수 있다.

DHEA의 최종 반감기는 15~30분으로 짧다. 반면 DHEA-S의 최종 반감기는 7~10시간으로 훨씬 더 길다. DHEA-S는 다시 DHEA로 전환될 수 있으므로 DHEA의 순환 저수지 역할을 하여 DHEA의 작용 시간을 연장시킨다.

DHEA의 대사물질에는 DHEA-S, 7α-hydroxy-DHEA, 7β-hydroxy-DHEA, 7-keto-DHEA, 7α-hydroxyepiandrosterone, 7β-hydroxyepiandrosterone뿐만 아니라 안드로스테네디올 및 안드로스테네디온이 포함된다.

 임신 
임신 중 DHEA-S는 태아 간에서 에스트로겐인 에스트리올 및 에스테트롤 생산 과정의 대사 중간생성물인 16α-hydroxy-DHEA 및 15α-hydroxy-DHEA의 황산염으로 대사된다.

 수치 
인간의 사춘기 이전에 DHEA 및 DHEA-S 수치는 부신겉질 그물층의 세포 분화에 따라 상승한다. DHEA 및 DHEA-S의 최고 수치는 20세 전후에 관찰되며, 그 후 일생 동안 연령에 따라 감소하여 결국 사춘기 이전 농도로 돌아간다. 성인 남성의 DHEA 혈장 수치는 10~25 nM, 폐경 전 여성은 5~30 nM, 폐경 후 여성은 2~20 nM이다. 반대로 DHEA-S 수치는 1~10 μM로 한 자릿수 더 높다. DHEA 및 DHEA-S 수치는 60~80세 남녀에서 낮은 나노몰 및 마이크로몰 범위로 감소한다.

DHEA 수치는 다음과 같다.
 성인 남성: 180–1250 ng/dL
 성인 여성: 130–980 ng/dL
 임산부: 135–810 ng/dL
 사춘기 전 아동(1세 미만): 26–585 ng/dL
 사춘기 전 아동(1–5세): 9–68 ng/dL
 사춘기 전 아동(6–12세): 11–186 ng/dL
 청소년기 소년(태너 단계 II–III): 25–300 ng/dL
 청소년기 소녀(태너 단계 II–III): 69–605 ng/dL
 청소년기 소년(태너 단계 IV–V): 100–400 ng/dL
 청소년기 소녀(태너 단계 IV–V): 165–690 ng/dL

 측정 
거의 모든 DHEA가 부신에서 유래하기 때문에 DHEA-S/DHEA 혈액 측정은 부신암이나 특정 형태의 선천 부신 과다형성을 포함한 과다 형성에서 나타나는 과도한 부신 활동을 감지하는 데 유용하다. 다낭성 난소 증후군이 있는 여성은 DHEA-S 수치가 높아지는 경향이 있다.

 화학 
androst-5-en-3β-ol-17-one으로도 알려진 DHEA는 천연물인 안드로스테인 스테로이드이자 17-ketosteroid이다. 구조적으로 안드로스테네디올(androst-5-ene-3β,17β-diol), 안드로스테네디온(androst-4-ene-3,17-dione), 테스토스테론(androst-4-en-17β-ol-3-one)과 밀접하게 연관되어 있다. DHEA는 epiandrosterone(5α-androstan-3β-ol-17-one)의 5-탈수소화 구조유사체이며, 5-데하이드로에피안드로스테론 또는 δ5-에피안드로스테론으로도 알려져 있다.

 이성질체 
"데하이드로에피안드로스테론"이라는 용어는 수소 원자가 빠진 에피안드로스테론 내의 특정 위치를 포함하지 않기 때문에 화학적으로 모호하다. DHEA 자체는 5,6-다이데하이드로에피안드로스테론 또는 5-데하이드로에피안드로스테론이다. 자연적으로 발생하는 다수의 이성질체도 존재하며 유사한 활성을 가질 수 있다. DHEA의 일부 이성질체는 1-dehydroepiandrosterone(1-안드로스테론) 및 4-dehydroepiandrosterone이다. 이러한 이성질체들도 기술적으로는 epiandrosterone 골격에서 수소가 제거된 데하이드로에피안드로스테론이기 때문에 "DHEA"이다.

데하이드로안드로스테론(Dehydroandrosterone, DHA)은 DHEA의 3α-에피머이며 내인성 안드로겐이기도 하다.

 역사 
DHEA는 1934년 아돌프 부테난트와 쿠르트 체르닝(Kurt Tscherning)에 의해 인간 오줌에서 처음으로 분리되었다.

 각주 

 외부 링크 


분류:안드로겐과 단백동화 스테로이드
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