우르소데옥시콜산

우르소데옥시콜산(Ursodeoxycholic acid, UDCA)은 주로 담즙정체성 간질환 치료에 사용되는 친수성·무독성 담즙산이다. UDCA는 인체 내에 매우 적은 양(전체 담즙산 풀의 약 1~3%)으로 존재하며, 1차 담즙산인 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid, CDCA)이 장내 세균에 의해 대사되어 생성되는 2 차 담즙산이다.

 UDCA의 기원 및 역사 
섬네일|200px| 우르소데옥시콜산(UDCA)우르소데옥시콜산(UDCA)을 이용한 간 질환 치료는 고대 중국의 민간의학에서 시작되었습니다. 수세기 동안 중국에서는 웅담(熊膽)으로 알려진 곰의 담즙을 간담도 질환 완화에 사용해왔다.

UDCA의 과학적 연구는 근대에 와서 본격화되었다.

 1902년: 스웨덴의 생화학자 하마르스텐(Olof Hammarsten)이 북극곰의 담즙에서 미지의 담즙산을 분리하고 "우르소콜레인산(ursocholeinic acid)"이라고 명명함
 1927년: 일본의 쇼다(T. Shoda)가 중국 흑곰의 담즙에서 UDCA의 화학적 구조를 최초로 규명하고, 곰을 뜻하는 라틴어 'ursus'를 따서 "우르소데옥시콜산(urso-deoxycholic acid)"이라 이름 붙임
 1936년: 이와사키(T. Iwasaki)가 UDCA의 화학 구조를 완전히 밝혀내면서 합성 기술 개발의 기초를 마련함

이후 UDCA의 임상적 효능에 대한 연구가 활발하게 진행되었다.

 1975년: 마키노(I. Makino)가 담낭 결석 환자를 대상으로 한 최초의 전향적 연구에서 UDCA가 담석 용해 효과를 보인다고 보고했음
 1985년: 로이슈너(U. Leuschner)가 UDCA 투여 환자의 간 기능 수치 개선을 처음 관찰했음
 1987년: 푸퐁(R. Poupon)은 원발성 담즙성 간경화(PBC) 환자를 대상으로 한 연구에서 UDCA의 장기 사용이 안전하고 효과적임을 제시함

이러한 초기 연구 결과들은 UDCA가 다양한 간 질환 치료에 유익한 효과를 나타낸다는 점을 밝히는 데 중요한 역할을 했다.

 UDCA의 작용기전 
담즙울체성 질환(cholestatic disease)에 대한 UDCA의 작용기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 담즙울체성 간질환은 소수성 담즙산(chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid, lithocholic acid)이 간에 축적되어 발생하는데, 이 축적된 담즙산은 계면활성(detergent) 작용을 통해 간세포를 손상시키고, 이로써 간세포의 자멸사(apoptosis)가 나타난다. UDCA는 친수성·무독성 담즙산으로 세포막과 세포 소기관으로부터 소수성 독성 담즙산 분자를 경쟁적으로 제거함으로써, 이들 독성 담즙산이 간세포와 담관세포에 일으키는 손상을 예방하는 작용을 한다.Kumar D, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2001;16(1):3-14.
또한, UDCA는 소수성 담즙산의 소장 흡수를 경쟁적으로 저해함으로써 혈청과 담즙 내의 UDCA 비율을 증가시킨다. 그 밖에 원발성 쓸개관 간경화(PBC, primary biliary cirrhosis) 및 원발성 경화성 담관염(PSC, primary sclerosing cholangitis) 환자에서 담즙산, 인지질 및 콜레스테롤의 분비를 돕는 역할을 한다.

 세포 보호 효과 
UDCA는 간에서 글리신이나 타우린과 포합체(conjugates)를 형성한다. 이 포합체는 소수성 담즙산에 의한 간세포의 용해(cytolysis)를 현저히 감소시킨다. 최근, 쥐를 이용한 연구에서 UDCA가 독성 담즙산으로 인한 세포자멸사(apoptosis)를 억제함이 밝혀졌다.
또한, UDCA는 세포자멸사에 관여하는 p53 경로를 억제하여 세포보호 작용을 나타낸다고 보고되었다.

 세포막안정화 효과 
독성 담즙산은 세포막의 무극성 영역(apolar domain)의 극성을 증가시키는데, 친수성인UDCA와 UDCA포합체는 세포막의 극성을 감소시킴으로써, 소수성 담즙산의 계면활성작용에 의한 세포막 손상을 예방한다. 즉 UDCA는 소수성 담즙산에 의한 세포막 손상을 예방한다.

 항산화 효과 
독성 담즙산은 간의 쿠퍼세포(Kuffer’s cells)를 활성화하여 활성산소종(reactive oxygen species)의 생성을 촉진한다. 활성산소는 지질과산화 과정을 통해 간세포를 손상시키는데, UDCA는 독성 담즙산에 의한 쿠퍼세포의 활성화를 억제함으로써, 항산화 효과를 나타낸다. 또한 UDCA는 간세포 내의 글루타치온(glutathione) 농도와 티올(thiol)기를 함유한 단백질의 농도를 증가시킴으로써 간세포의 산화적 손상에 대한 보호작용을 하기도 한다. 최근에는 Nrf2 전사인자 매개에 의해 UDCA의 항산화 효과가 나타난다고 보고되었다.

 면역조절 효과 및 항염효과 
HLA(=Human Leucocyte Antigen)는 인간의 중요한 조직적합성 항원으로 주조직적합복합체(MHC, Major Histocompatibility Complex)를 형성하는데, 모든 조직의 세포막에 존재하고 있으며, 자기와 비자기를 구분하는 역할을 한다. 바이러스나 세균이 세포 내에서 증식하면 MHC Class Ⅰ, Ⅱ항원은 이 감염된 세포와 결합함으로써 T세포에게 세포감염을 알리는 역할을 한다. 원발성 담즙성 간경화 (PBC, Primary Biliary Cirrhosis) 환자나 간장 밖의 담즙정체(extra-hepatic cholestasis) 환자는 간세포와 담관에서 HLA class Ⅰ과 Ⅱ 항원의 발현이 증가된다. CDCA 및 다른 소수성 담즙산은 MHC class Ⅰ과 Ⅱ항원의 발현을 증가시키는데, UDCA는 담즙산에서 소수성 담즙산을 대체하기 때문에 소수성 담즙산에 의한 MHC 유전자의 발현을 감소시켜 면역을 조절하는 역할을 한다.

또한, UDCA는 IgM, IgG, IgA과 같은 항체의 과도한 생성을 억제하고, IL-2, IL-4, IFN-γ, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 분비를 억제하는 항염작용을 통해 과도한 면역반응으로 인한 세포의 손상을 방지한다.

 담즙 흐름 개선 및 담즙 내 콜레스테롤 감소 
UDCA는 친수성이 높은 담즙산으로, 독성이 강한 소수성 담즙산을 치환하여 담즙의 독성을 줄이고 간세포 및 담관세포의 세포막을 안정화시켜 손상을 예방한다. 이로써 담즙 점도가 낮아지고 흐름이 원활해져 담즙 정체가 완화된다. 동시에 UDCA는 장에서의 콜레스테롤 흡수를 억제하고 간 내 콜레스테롤 합성을 감소시켜 담즙 내 콜레스테롤 포화도를 낮추며, 콜레스테롤을 미셀 형태로 잘 용해시켜 기존 콜레스테롤 담석의 용해를 유도한다. 이러한 과정은 담석 형성의 초기 단계인 핵형성을 지연시켜 새로운 담석 발생을 예방하고, 이미 형성된 소형 담석의 용해를 촉진하는 데 기여한다. 결과적으로 UDCA는 담즙 흐름 개선과 함께 담석의 용해 및 재발 예방에 효과를 나타낸다.

 UDCA의 약동학 
UDCA는 체 내에서도 자연적으로 생성되는 친수성 담즙산의 일종이지만, 치료를 목적으로 외부로부터 투여가 이루어진다.

 흡수 (Absorption) 
경구로 투여된 UDCA는 소장에서 수동 확산(Passive diffusion)과 능동 수송(Active transport)에 의해 흡수된다.

 흡수율: 약 30~60%. 대부분은 소장에서 흡수(~80%)되고, 일부는 대장에서 흡수(~20%)됨.
 음식과 함께 투여 시, 흡수가 향상됨
 최대 혈장 농도(Cmax): 7~16.5 μmol/L
 최고 혈장 농도 도달 시간(Tmax): 1~3 시간

 분포 (Distribution) 

 높은 초회통과효과(약 60%)로 혈중 농도는 낮다.
 흡수된 UDCA는 간에서 글리신(glycine) 또는 타우린(taurine)과 결합하여 UDCA포합체 형태로 존재하며, 주로 소장, 간, 담즙에 분포한다.
 인체 담즙 내 UDCA의 비율은 정상적으로 1~3% 수준이나, 치료 시 담즙 내 비율이 40~60%까지 상승한다.
 혈장 내 단백결합률이 높고, 주로 알부민과 결합한 형태를 취한다.

 대사 (Metabolism) 

 간에서 황산화(sulphation) 또는 글루쿠로니데이션(glucuronidation)을 통해 대사된다.
 UDCA는 장내 세균에 의해 리토콜산(lithocholic acid, LCA)으로 7-탈수화(dehydroxylation)되기도 한다. 리토콜산은 간독성이 있어 설페이트 결합 등으로 해독 후 담즙이나 대변으로 배설된다.

 배설 (Excretion) 

 UDCA와 그 대사산물은 주로 담즙을 통해 장관으로 분비된다.
 배설된 UDCA는 장간순환(enterohepatic circulation)에 다시 흡수되어 체내에서 비교적 긴 체류 시간을 가진다.
 주로 대변으로 배설되며, 소량은 소변에서 황산염 혹은 글루쿠로니드 형태로 검출된다.
 반감기(t½): 3.5~5.8 일

 UDCA의 임상 적응증(medical uses) 
UDCA는 PBC에 대한 1차 치료제로는 유일하게 승인 받은 성분이다. 또한 담석을 용해시키는 효능이 있어 FDA에서 1987년 담석증 치료제로 승인 받았고, 1996년에 급격히 체중을 감소한 비만 환자의 담석예방제로 승인받은 성분이다.

국내에서는 용량별로 적응증이 다르다.

 UDCA 100mg
 다음 질환의 보조 치료: 담즙(쓸개즙)분비 부전으로 오는 간질환, 담도(쓸개길), 담관(쓸개관), 담낭(쓸개))계 질환
 만성 간질환의 간기능 개선
 소장절제 후유증 및 염증성 소장 질환의 소화불량
 UDCA 200mg
 콜레스테롤 담석증
 원발 쓸개관 간경변증(일차담관성간경화증, primary biliary cirrhosis)의 간기능 개선
 만성 C형 간염 환자의 간기능 개선
 UDCA 300mg
 원발 쓸개관 간경화증(Primary Billary Cirrhosis : PBC)의 간기능 개선
 급격한 체중 감소를 겪은 비만 환자에서의 담석예방
 위 절제술을 시행한 위암 환자에서의 담석예방

그 밖에도 PSC(=Primary Sclerosing Cholangitis, 원발경화성담관염), 임신부의 간내 담즙정체(intrahepatic cholestasis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)과 관련된 간질환, 비알코올성 지방간, 대숙주성 이식편병(graft-versus-host disease), 수액을 통한 종합 비경구 영양(total parenteral nutrition)으로 인한 담즙울체(cholestasis) 및 일부 담즙울체성 소아 간질환 등에서 비정상적인 간기능 수치를 유의하게 개선시킨다.

 원발 쓸개관 간경변증(PBC) 
미국 간학회(AASLD) , 유럽 간학회(EASL) 등 주요 임상 가이드라인에서는 UDCA(13–15mg/kg/day)를 모든 PBC 환자에 대해 1차로 사용하도록 권고하고 있다.

UDCA는 PBC 환자의 생화학적 지표를 개선하고, 조직학적 진행을 지연시키며, 생존율을 향상시키고, 간이식의 필요성을 감소시키는 것으로 나타났다.  2014년 글로벌 원발성 담즙성 담관염 연구 그룹(Global PBC Study Group)은 4,854명의 환자 코호트를 대상으로 UDCA를 투여한 환자의 10년 누적 간이식 무생존율이 79.7%(95% CI 79.1-81.2)인 반면, UDCA를 투여하지 않은 환자의 10년 누적 간이식 무생존율은 60.7%(95% CI 58.2-63.4)로 나타났다고 보고했다(p < .001) . 이후 2020년에는 중앙값 7.8년의 추적 관찰 기간을 가진 3,902명의 환자 데이터가 포함되었으며, UDCA가 간이식 또는 사망 위험을 통계적으로 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났다(위험비[HR] 0.46, 95% CI 0.40-0.52, p < .001). 또한, 5년 이내 1회 간이식(LT) 또는 사망을 예방하기 위해 UDCA 치료가 필요한 PBC 환자 수는 총 11명(95% CI 9~13)이었습니다. 이러한 결과는 UDCA가 PBC 환자에게 생존 이점을 제공하며, 표준 치료에서의 사용을 더욱 뒷받침한다.

 담석증 
UDCA는 방사선 비투과성 담석 환자에서 담석 용해율을 유의하게 향상시키는 것으로 나타났다. 1993년 메타분석에서는 6개월 이상, 7 mg/kg/day 이상의 UDCA 투여 시 완전 용해율이 약 37.3%로, 동일 조건의 CDCA(18.2%)나 저용량 UDCA(20.6%)보다 높았다(p < .05).

추가 임상시험 8건(총 868명) 분석에서 8–10 mg/kg/day 용량이 가장 효과적이었으며, 직경 20 mm 미만의 석회화되지 않은 담석 환자에서 최대 30%의 완전 용해가 기대되었다. 특히 부유성(콜레스테롤 함량이 높은) 담석의 경우 용해율이 약 50%로 증가했으며, 직경 5 mm 이하에서는 81%까지 관찰되었다. 이러한 결과는 UDCA가 비수술적 담석 치료에서 유효한 옵션임을 뒷받침한다.

 급격한 체중감소로 인한 담석예방 
급격한 체중감소 환자(비만수술, 저열량 다이어트 등)에서 UDCA의 예방적 투여는 담석 발생 위험을 유의하게 줄이기 때문에 유럽간학회(EASL) , 유럽소화기학회(ESPEN/UEG) , 미국임상내분비학회  등 주요 가이드라인에서는 UDCA 투여를 권고하고 있다.

비만대사수술을 시행한 환자를 대상으로 한 2008년 메타분석에서 UDCA 투여군의 담석 형성률은 8.8%로, 위약군(27.7%) 대비 현저히 낮았으며(RR 0.43, 95% CI 0.22–0.83, p=0.01), 이는 UDCA의 예방 효과를 뚜렷하게 보여준다.  2023년 최신 메타분석(총 12개 무작위 대조시험, 2,767명)에서도 이러한 효과는 일관되게 나타났으며, UDCA 투여군의 담석 발생 위험은 위약군 대비 유의하게 감소했다(RR 0.13, P<0.0001). 또한 증상성 담석 발생(RR 5.70, P<0.00001)과 담낭절제술 시행률(RR 3.05, P=0.002)도 통계적으로 유의하게 줄어, 예방 효과가 임상적으로도 의미 있음을 입증했다.

 위절제술을 시행한 위암환자의 담석예방 
2024 한국 위암 진료권고안은 PEGASUS-D 무작위 대조시험 결과를 근거로, 담석 발생 위험이 높은 위절제술 환자에서 UDCA 투여를 예방 전략으로 고려하도록 명시하였다.

PEGASUS-D 연구(JAMA Surg. 2020)에서 위암 환자 521명을 대상으로 위절제술 후 UDCA(300 mg 또는 600 mg/day) 투여군의 12개월 담석 발생률은 5.3%와 4.3%로, 위약군(16.7%) 대비 유의하게 낮았으며(위험비 0.26–0.28, P<0.001) 안전성에도 차이가 없었다.

 간기능 개선 
Oh 등(2016)은 피로를 호소하며 간기능 이상(AST, ALT 상승) 또는 지방간이 있는 환자를 대상으로 UDCA 복합제의 효과와 안전성을 평가하기 위해 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험을 수행하였다. 총 168명이 12주간 UDCA 복합제(UDCA 50 mg + 비타민 E + 실리마린 등) 또는 위약을 투여받았다. UDCA 복합제 투여군은 위약군 대비 ALT(–14.4 vs –4.5 IU/L, p<0.01)와 AST 수치가 유의하게 감소하였으며, Fatigue Severity Scale 점수도 유의하게 개선되었다(p<0.05). 복부 초음파에서 지방간 소견이 호전된 비율이 투여군에서 더 높게 나타나는 경향이 있었다. 이상반응 발생률은 두 군 간 유의한 차이가 없었고, 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 저자들은 UDCA 복합제가 경증 간기능 이상 또는 지방간이 있는 피로 환자에서 간효소 수치와 피로 개선에 효과적이며 안전하다고 결론지었다.

 UDCA의 최신 연구 동향 

 코로나19 감염 및 중증악화 예방 
UDCA는 FXR(farnesoid X receptor) 길항작용을 통해 ACE2 발현을 감소시키는 기전을 가진다. Brevini 등(2023)의 연구에 따르면 FXR은 담즙산 대사 조절뿐 아니라 ACE2 발현 조절에도 관여하며, UDCA는 FXR을 억제하여 호흡기 및 장관 상피세포에서 ACE2 발현을 줄임으로써 SARS-CoV-2의 세포 침입 가능성을 낮춘다. 이 효과는 in vitro, 오가노이드(organoid), 동물모델, 그리고 인간 대상 임상시험 전 단계에서도 확인되었으며, UDCA 투여군에서 바이러스 감염률이 유의하게 감소했다.  Lee 등(2024)의 한국 인구기반 코호트 연구에서는 UDCA 복용자가 코로나19 감염 및 확진 시 중증 진행 위험과 사망률이 낮았으며, 특히 고령층과 기저질환자에서 그 효과가 뚜렷했다.  Costello 등(2024)의 영국 OpenSAFELY 기반 대규모 코호트 분석에서도 UDCA 사용이 COVID-19로 인한 입원, 중환자실 치료, 사망 위험을 감소시키는 것과 연관되었다. 이 연구는 담즙정체성 간질환 환자를 포함한 다양한 집단에서 일관된 경향을 보였고, 복용 기간이 길수록 보호 효과가 강해지는 경향을 보고했다. Moon 등(2024)의 한국 전 국민 자료 기반 환자-대조군 연구에서는 만성 간질환 환자 중 UDCA 복용자는 그렇지 않은 환자 대비 COVID-19 감염 위험이 낮았으며, 특히 장기 복용자에서 이 경향이 강했다. 이 연구는 예방적 효과 가능성을 시사하며, 감염 후 중증화 방지뿐 아니라 감염 발생 억제에도 UDCA가 기여할 수 있음을 보여준다.  종합하면, UDCA는 FXR 억제를 통한 ACE2 발현 감소라는 분자적 기전을 바탕으로 COVID-19 감염과 중증화 모두에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 이러한 결과들은 UDCA의 COVID-19 예방·치료 보조 전략으로서의 잠재력을 뒷받침하며, 향후 전향적 임상시험을 통한 검증이 필요하다.

 코로나19 후유증(Long COVID-19) 개선 
서울아산병원은 코로나19 후유증 황자 396명을 대상으로 UDCA와 메트포르민(Metformin)의 코로나 19 증상 완화효과를 평가하는 임상시험을 진행 중 이다. UDCA는 2022년 Nature에서 코로나19 바이러스 감염 억제 효과가 보고되었고, 메트포르민은 Lancet에서 코로나 감염 환자의 후유증 위험을 약 40% 감소시킨다는 연구결과 가 발표된 바 있다. 코로나 후유증은 '만성 코로나19 증후군'으로 불리며 호흡곤란, 피로, 우울, 인지장애 등 다양한 증상으로 나타나지만 아직 명확한 치료법이 확립되지 않은 상태다. 서울아산병원 김성한 교수는 이번 대규모 임상연구가 코로나 후유증 환자들의 일상 복귀에 도움이 될 것으로 기대된다고 밝혔다.

 제품 
UDCA 단일제로는 대웅제약의 우루사정200mg, 300mg 등이 있고, 복합제로는 대웅제약의 대웅우루사연질캡슐, 복합우루사연질캡슐 등이 있다.

 각주 

분류:담즙산
분류:애브비의 제품