MTRR (ген)

Метионинсинтаза редуктаза, сонымен қатар MSR ретінде белгілі, адамдарда MTRR генімен кодталған фермент.  

 Функция 
Метионин - ақуыз синтезі және бір көміртегі алмасуы үшін қажетті маңызды амин қышқылы . Оның синтезі метионинсинтаза ферментімен катализденеді. Метионинсинтаза ақырында оның кобаламин кофакторының тотығуына байланысты белсенді емес болады. Метионинсинтаза редуктаза редуктивтік метилдену арқылы функционалды метионинсинтазаны қалпына келтіреді. Ол электронды трансферазалардың ферредоксин-НАДФ(+) редуктаза (FNR) отбасының мүшесі.

Метионинсинтаза редуктаза (MTRR) негізінен аралық метил тасымалдаушысы ретінде метилкоб(I)аламинді пайдалана отырып, гомоцистеиннің метионинге редуктивтік метилденуіне қатысады. Метионин - сүтқоректілердегі маңызды амин қышқылы, ақуыз синтезі және бір көміртегі алмасуы үшін қажет. Белсендірілген түрінде S-аденозилметионин биологиялық трансметилдену реакцияларында метил доноры және полиамин синтезінде пропиламин доноры ретінде әрекет етеді. Метиониннің деметилденуінің негізгі өнімі гомоцистеин болып табылады. Гомоцистеиннің реметилденуі кобаламинге тәуелді фермент, метионин синтаза (MTR) арқылы жүреді. Фолий циклі MTR арқылы гомоцистеин метаболизмімен байланысты. Айналымдағы қан фолийі (5-метилтетрагидрофолат, 5-МТФ) жасушалық метилденуде пайдалану үшін МТР-ға метил топтарын береді. Делдік метил тасымалдаушысының метилкобальт байланысы, метилкоб(III)аламин гетеролитикалық жолмен ажырап, кобаламинді коб(I)аламин ретінде жоғары реактивті тотығу күйінде шығарады. MTR ферментінің ферментпен байланысқан коб(I)аламин кофакторы 5-МТФФ пен гомоцистеин арасында метил тасымалдаушы қызметін атқарады. Коб(I)аламин 100 метил тасымалдау циклінде бір рет коб(II)аламинге дейін тотығады, бұл коб(I)аламин-МТР-фермент кешенін белсенді емес етеді. Бұл ферменттік кешеннің реактивациясы метил доноры ретінде S-аденозилметионинді пайдалана отырып, MTRR арқылы қалпына келтіретін реметиляция арқылы жүреді. MTR реактивациясы екі тотығу-тотықсыздандырғыш ақуызға, еритін b5 цитохромына және редуктаза 1-ге қатысты NADPH тәуелді болуы мүмкін. Дегенмен, бұл жол реактивацияда кішігірім рөлге жауап береді, ал MTRR осы редуктивті реактивацияның негізгі үлесі болып қала береді.

MTRR әсер ететін биологиялық процестерге: күкірт аминқышқылдарының алмасу процесі, ДНҚ метилденуі, метионин алмасу процесі, метиониннің биосинтетикалық процесі, метилдену, S-аденозилметионин циклі, гомоцистеиннің катаболизм процесі, фолий қышқылының алмасу процесі, тотығу-тотықсыздану процесі және цистатиннің теріс реттелуі жатады. -синтаза белсенділігі.van der Linden IJ, den Heijer M, Afman LA, Gellekink H, Vermeulen SH, Kluijtmans LA, Blom HJ (December 2006).  Zhang T, Lou J, Zhong R, Wu J, Zou L, Sun Y, Lu X, Liu L, Miao X, Xiong G (2013). 
link=//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4c/Folate_transport.png/220px-Folate_transport.png|нобай| Гомоцистеин мен фолий метаболизмі арасындағы байланыстың жеңілдетілген шолуы. Жолдар аталған метаболикалық процестер мен полиморфизмдерді көрсетеді. MTRR, метионинсинтаза редуктаза; MTHFR, метилентетрагидрофолатредуктаза; МТР, метионинсинтаза; SAH, S-аденозилгомоцистеин; SAM, S-аденозилметионин; THF, тетрагидрофолат; RFC, азайтылған фолий тасымалдаушысы; 5метилTHF, 5метилтетрагидрофолат; Коб(I), кобаламин/коб(I)аламин/В12 дәрумені.

 MTRR гені 
Метионинсинтаза редуктазасы (MTRR) гені ең алдымен коб(I)аламиннің (В12 витамині) редуктивті регенерациясында әрекет етеді. Cob(I)alamin - фолий қышқылы мен метионин метаболизмін байланыстыратын метионинсинтаза ферментінің (MTR) белсенділенуін қамтамасыз ететін кофактор. Фолаттан алынған метил топтарының донорлығы эпигенетикалық мұраға әсер ететін жасушалық және ДНҚ метилденуі үшін пайдаланылады. van der Linden IJ, den Heijer M, Afman LA, Gellekink H, Vermeulen SH, Kluijtmans LA, Blom HJ (December 2006).  

 Бүркеншік аттар 

 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазаредуктаза
 MSR
 [Метионинсинтаза]- Кобаламинметилтрансфераза (Коб(II)Аламинді қалпына келтіру)
 Метионинсинтаза-редуктаза, митохондрия
 EC 1.16.1.8
 CblE

 Көрсету 
Ген адамның 5-хромосомасымен салыстырылды. Генге спецификалық праймер жұптары мөлшері бойынша сәйкес келетін өнімнің адамның генетикалық материалы ретінде тек 5-хромосоманы қамтитын гибридті картаға түсіру панеліне ПТР күшейтуіне әкелді.Leclerc D, Wilson A, Dumas R, Gafuik C, Song D, Watkins D, Heng HH, Rommens JM, Scherer SW, Rosenblatt DS, Gravel RA (March 1998).  Өнімнің ДНҚ тізбегі осы хромосомаға тән алдын ала белгіленген ген маркерлеріне сәйкес келді. Геннің нақты цитогендік орны флуоресценция in situ будандастыру арқылы құрамында гені бар жасанды хромосомалық құрылымға кескіндеу арқылы анықталды. MTRR генінің нақты орналасуы 5p15.3-p15.2-ге теңестірілді.

 Құрылым 
MTRR гені Ferredoxin-NADP(+) редуктаза (FNR) отбасы деп аталатын электронды трансферазалар тобымен байланысты. 15 приматта және адамдарда 16-дан астам ұлпада кездеседі, MTRR ұзындығы 34 кб. Ген 15 экзоннан тұрады және көптеген цитолоздық митохондриялық мРНҚ изоформаларын қамтиды. Көптеген кофакторларды байланыстыру орындары редуктивті реметиляция арқылы MTR белсенділігін сақтауға көмектеседі. Барлық байланыстырушы домендер флаводоксин_1 доменінен басқа селективті және ковалентті емес әрекеттесуді қамтиды.

 Кофакторды байланыстыру орындары 

 Флаводоксин-1 домені 
Флавопротеидтер - белгілі бір тотықсыздандырғыш белсенді протездік топтарды байланыстыратын барлық жерде кездесетін биокатализаторлар. Домен электрон тасымалдаушы ақуыздармен байланысты және электронды тасымалдау жүйелерінде қолданылады."MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein".  Кофактор флавин-мононуклеотид (FMN) доменмен ковалентті емес байланысқан, ол функционалды түрде электронды тасымалдауды немесе ферредоксиндерді реттейтін темір-күкірттен тұратын ақуыздармен алмастырылады.

 FAD 
Флавин аденин динуклеотиді тотыққан түрінде, FAD флавопротеин оксидоредуктаза ферменттерінің кофакторы болып табылады. Флавопротеин пиридинді нуклеотидті цитохром редуктазалары, соның ішінде FAD қалпына келтіретін эквиваленттер (Н+ немесе электрондар) алмасуын катализдейді. Бастапқы электронды донорлар және соңғы электронды акцепторлар сәйкесінше бір электронды тасымалдаушылардан және никотинамидті динуклеотидтерді тасымалдайтын екі электроннан тұрады. "MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 NAD 
Оксидоредуктаза белсенділігіне сәйкес келетін эволюциялық сақталған ақуыз домені. NAD байланысы электронды акцептор ретінде NADP+ пайдалана отырып, металл иондарының тотығу күйін өзгерту үшін тотығу-тотықсыздану реакцияларын катализдейді. "MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 Метионинсинтаза редуктазасының белсенділігі 
Метил доноры ретінде S-аденозилгомоцистеинді пайдалана отырып, коб(II)аламиннің редуктивті реметиляциясына қатысады. Реакцияны катализдейді:

[метионинсинтаза]- коб(II)аламин + НАДФН + Н+ + S-аденозилметионин → [метионинсинтаза]-метилкоб(I)аламин + S-аденозилгомоцистеин + НАДФ+. "MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 Аквакобаламинредуктаза (NADPH) белсенділігі 
Электрон акцепторы ретінде әрекет ететін NADP+ бар метал иондарын тотықтыратын оксидоредуктаза тұқымдасына жатады. Келесі реакцияны катализдеу кезінде кофактор ретінде FAD пайдаланады:

2коб(II)аламин + НАДФ+ 2аквакоб(III)аламин + НАДФН + Н+. "MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 Флавин аденин динуклеотиді 
Кофактормен немесе протездік топпен, флавопротеиндердің FAD-мен әрекеттеседі және құрамында FAD немесе FMN (флавин мононуклеотиді) түріндегі флавин бөлігі бар. Домен тотыққан FAD немесе оның қалпына келтірілген түрі гидрохинонды (FADH2) ковалентті емес байланыстырады. "MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 FMN 
Флавин мононуклеотидтерін байланыстыру домені флавопротеин оксидоредуктаза ферменттерінің коферментімен, FMN әрекеттеседі. "MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 NADP 
Никотинамид адениндинуклеотидфосфаты – тотығу-тотықсыздану және биосинтетикалық реакцияларда болатын кофермент. Домен NADP-ны тотыққан немесе тотықсызданған түрінде сәйкесінше NADP+ немесе NADPH ретінде байланыстырады."MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 ADPH 
NADP, NADPH редукцияланған түрімен ковалентті емес және селективті әрекеттесуді қамтиды."MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 NADPH-гемопротеинредуктаза белсенділігі 
Домен оксидоредуктаза отбасымен байланысты және электрон акцепторы ретінде ген протеинін қолдана отырып, NADH немесе NADPH-ге әсер етеді. Реакцияны катализдейтін кофакторлар ретінде FAD және FMN қажет:

NADPH + H+ + n тотыққан гемопротеин = NADP+ + n тотықсызданған гемопротеин. "MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 Протеинді байланыстыру 
Белоктармен немесе белок кешендерімен әрекеттесуге қатысатын байланыстырушы домен. "MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein". 

 Полиморфизмдер 

 Патогендік мутациялар 

 (MTRR):c.66A>G – 22 кодонда изолейциннің метионинге айналуына әкелетін полиморфизм. Бұл мутация FMN байланыстыру доменінде кездеседі және оған әсер етеді. 
 (MTRR):c.524C>T – 175 кодондағы серинді лейцинге ауыстыру. Жасуша ішілік кобаламин алмасуының бұзылуымен байланысты қатерсіз мутация. 
 (MTRR):c.1049A>G – 350 кодондағы аргининді алмастыру үшін лизин. G">
 (MTRR):c.1349C>G – 450 кодонында аргининді алмастыру үшін пролин. Жасуша ішілік кобаламин алмасуының бұзылуымен байланысты таралу. G">
 (MTRR):c.903+469T>C – 6 және 7 экзондары арасындағы терең интрондық кірістіру (r.903_904ins140). Треониннің цистеинге ауысуы, нәтижесінде 6-интрондағы экзон сплайсинг күшейткішінің белсендірілуіне әкеледі. 
 (MTRR):c.1361C>T – 454-кодондағы серинді лейцинмен алмастыруды қамтитын сирек полиморфизм. Кобаламин алмасуының бұзылуына байланысты гомоцистинурия мегалобластикалық анемияда таралған ибериялық мутация ретінде белгілі. Негізінен әртүрлі хромосомаларда метилцитозиннің дезаминденуінен үш түрлі галотип (GTACG, GCACA, GCACG). T">
 (MTRR):c.1459G>A – 487 кодондағы аргининді алмастыру үшін глицинді қосады. MTRR-де сақталған және FAD байланыстыру доменінде орын алғаны анықталды. Туа біткен генетикалық аурулармен байланысты патогенділік. A">
 (MTRR):c.1573C>T – 525 кодонында мерзімінен бұрын аяқталатын кодонмен аргининді алмастыру. T">
 (MTRR):c.1622_1623dupTA – мерзімінен бұрын аяқталатын кодон түзілуінің нәтижелері. Гомоцистинурияның CblE түрімен байланысты патогенділігі. 
 (MTRR):r.1462_1557del96 – 7 базалық жұптың жойылуына байланысты 11 экзонның қосылуымен байланысты. Бұл мутантты аллельдің үлкен жойылуы FAD байланыстыру доменінде c-терминусының болмауына әкеледі. Гомоцистинурияның CblE түрімен байланысты патогенділігі. 
 (MTRR):c.1953-6_1953-2del5 – Гомоцистинурияның CblE түріне байланысты жаңа мутация. Осы мутанттан туындайтын тұрақсыз мРНҚ трансляцияға қажетті мРНҚ-ның болмауына әкеледі, бұл патогенділік тудырады. 

Мерзімінен бұрын аяқталатын кодондардың түзілуіне қатысатын мутациялар аударылған жағдайда кесілген мутацияланған ақуыздарға әкеледі. Zavadáková P, Fowler B, Suormala T, Novotna Z, Mueller P, Hennermann JB, Zeman J, Vilaseca MA, Vilarinho L, Gutsche S, Wilichowski E, Horneff G, Kozich V (2005). "cblE type of homocystinuria due to methionine synthase reductase deficiency: functional correction by minigene expression".  Мутанттар FAD/NADPH байланыстыратын домендердің жоқтығын және мағынасыз делдалдық ыдырау (NMD) салдарынан тұрақсыз мРНҚ көрсетеді. NMD (MTRR):c.1573C>T немесе (MTRR):c.1622_1623dupTA полиморфизмдерінде жоқ.  (MTRR):c.903+469T>C нұсқасы да мерзімінен бұрын аяқталатын кодондардың түзілуімен байланысты.

 Басқа мутациялар 

 (MTRR):c.1911G>A ¬– 637 кодондағы қатерсіз синонимдік мутация (аланиннен аланинге). Кобаламин алмасуының бұзылуымен байланысты. A">

 Клиникалық маңызы 
MTRR геніндегі жалғыз нуклеотидтік полиморфизмдер (SNPs) MTR белсенділігін нашарлатады, нәтижесінде метионинге метилденудің бұзылуына байланысты гомоцистеин деңгейі жоғарылайды. Гомоцистеин деңгейінің жоғарылауы жүктіліктің асқынуларына, жүрек-қан тамырлары ауруларына, қатерлі ісікке,  мегалобластикалық анемияға, Альцгеймер ауруларына және егде жастағы адамдарда когнитивті дисфункцияға қосымша туа біткен ақаулармен байланысты.  Мутантты нұсқаның (66A>G) болуы жүрек трансплантаты бар емделушілерде плазмадағы кобаламин мен фолий деңгейінің айтарлықтай төмен, 4 есеге дейін болуымен байланысты.  S-аденозилметиониннің қол жетімділігінің нәтижесінде төмендеуі ДНҚ гипометиляциясына әкеледі. Төмен фолий бір көміртегі метаболизмін және гомоцистеин метаболизмін шектейді, өйткені В12 витамині фолий қышқылымен осы жолда әрекеттеседі.  Сонымен қатар, бұл мутация 2 типті қант диабеті қаупінің жоғарылауымен байланысты. 

 Қатерлі ісік 
Арнайы SNP өкпенің қатерлі ісігінің жоғары қаупімен байланысты және осы этиологиядағы фолий қышқылының диеталық тұтынуымен өзара әрекеттеседі. (MTRR):c.66A>G мутация өкпе ісігі қаупінің айтарлықтай артуына қатысты. Полиморфизммен (MTR): 2756A>G бір мезгілде экспрессияланғанда, өкпе обыры қаупі дозаға байланысты одан әрі артады. Shi Q, Zhang Z, Li G, Pillow PC, Hernandez LM, Spitz MR, Wei Q (August 2005).  Бұл полиморфизм мен өкпенің қатерлі ісігінің қаупінің жоғарылауы арасындағы корреляция фолий қышқылының төмен мөлшері мен В12 витаминінің жоғары болуымен байқалады, бұл В12 әсерінің тәуелсіз механизмін көрсетеді.  Бұл мутация сонымен қатар тік ішек қатерлі ісігінің,     жедел лимфобластикалық лейкоздың,  қуықтың қатерлі ісігінің,  жатыр мойнының интраэпителиальды неоплазиясының, Ходжкин емес лимфоманың  және өңештің жалпақ жасушалы карциномасы. 

 Гомоцистинурияның CblE түрі 
Гомоцистеиннің МТР арқылы метионинге реметилденуі үшін кобаламин туындысы, метилкобаламин қажет. Кобаламин алмасуы транскобаламин (II) плазма ақуызымен байланысқан кобаламиннің эндоцитозымен басталады. Бұл кешеннің ыдырауы лизосомадан цитоплазмаға ауысатын бос кобаламинді түзеді. 5'-дезоксиаденозилкобаламинге (AdoCbl) айналуы митохрондриялық фермент метилмалонды кофермент А мутазасын белсендіреді немесе метилкобаламинге (MeCbl) айналуы мүмкін.  Кобаламин алмасуындағы қате, нәтижесінде MeCbl төмендеуі және әсер етпеген AdoCbl гомоцистинурияның CblE түріне тән.  Бұл комплемент аутосомды-рецессивті тұқым қуалаушылықпен сирек кездеседі. Тұқым қуалайтын метионин синтазасының функционалдық тапшылығы MTR ферментін белсендіру үшін қажетті қалпына келтіру жүйесінің ақауына сәйкес келеді. Бұл жағдайдың белгілері дамудың тежелуі, мегалобластикалық анемия, гомоцистинурия, гипометионинемия, церебральды атрофия және гипергомоцистеинемия болып табылады.  Дегенмен, гипометионинемия сәйкес келмейтін симптом болып қала береді. Қалыпты кобаламинді қабылдаумен қатар MeCbl төмендеуі жасушаішілік метионин биосинтезінің төмендеуін көрсетеді. Негізінен балалық шақта пайда болатын 15 патогендік мутация CblE типті гомоцистинуриямен байланысты болуы мүмкін.  Сонымен қатар, бұл ақауға қан тамырларының аномалиясы байланысты.  МТР белсенді аймағында тотыққан кобальт атомының тотықсыздануы осы жағдаймен байланысты, мұнда ферменттердің белсенділігін қалпына келтіретін агенттермен түзетуге болады.  Бұл аурумен байланысты сирек полиморфизмдерге (MTRR):c.1459G>A, (MTRR):c.1623-1624insTA және (MTRR):c.903+469T>C жатады.  Бұл мутациялар, (MTRR):c.1459G>Қоспағанда, кадрдың ығысуына әкеліп, мерзімінен бұрын тоқтату кодондарын шығарады.  Кейінгі өнімдер қалыптыдан алшақ болғандықтан, мутантты мРНҚ пайда болады және мағынасыз делдалдық ыдырау (FMN) басталады.  903+469T>C сәйкес келетін 903_904ins140 үлкен кірістіру CblE патологиясында жиі кездеседі. 6-интрондағы күшейтілген сплайсердің активтенуі толық емес, қалыпты сплайсталған MTRR мРНҚ-ның аз мөлшерін шығарады.  Бұл жағдайдың пренатальды диагностикасы [14C] метилтетрагидрофолат көмегімен мүмкін болады.  Осы бүршіктердегі немесе өсірілген амниоциттердегі амин қышқылдарындағы нативті хорион бүршіктеріндегі және [14C] форматындағы мутация талдауы CblE ақауын көрсетеді.  Сонымен қатар, макроцитарлық анемия CblE ақауының типтік белгісі болып табылады және оны OH-кобаламинді енгізу немесе фолий қышқылын қосу арқылы түзетуге болады. 

 Коронарлық артерия ауруы 
Гомоцистеин, күкірт негізіндегі амин қышқылы - метиониннің деметилденуінің негізгі өнімі. Гомоцистеиннің жоғарылауы жүрек-қан тамырлары ауруларының тәуелсіз қауіп факторы болып табылады және тұтынылатын В12/В6 витамині мен фолий қышқылының деңгейіне кері корреляцияланады.  Гомоцистеиннің метионинге метилденуі МТР арқылы катализденеді. Нәтижесінде уытты емес гомоцистеин деңгейлерімен қатар метионин мен тетрагидрофолаттың тиісті жасушаішілік деңгейлері пайда болады. GG фенотипі гипергомоцистеинемияға тәуелсіз, мезгілсіз коронарлық артерия ауруының (АЖЖ) дамуына ықпал етеді.  Гипергомоцистеинемия церебральды, коронарлық және перифериялық атеросклеротикалық патологиямен байланысты, өйткені ол эндотелий жасушаларының дисфункциясына, тромбоциттердің адгезиясына және тамырлардың тегіс бұлшықет жасушаларының пролиферациясына ықпал етеді. Botto N, Andreassi MG, Manfredi S, Masetti S, Cocci F, Colombo MG, Storti S, Rizza A, Biagini A (September 2003).  ДНҚ зақымдануы және гомоцистеин деңгейі АЖЖ ауырлығына пропорционалды. Гомоцистеин деңгейіне байланысты адам лимфоциттеріндегі микронуклеус жиілігі реактивті оттегі түрлерін және урацилдің ДНҚ метилденуіне қосылуын арттырады, генетикалық өзгерістер мен нүктелік мутацияларды ынталандырады.  (MTRR):c.66A>G, құрамында хромосома бар полиморфизм фрагментацияға бейім. Бұл хромосомалық жоғалту немесе ғаламдық ДНҚ гипометиляциясы перицентромерлі гетерохроматиннің конденсациялануына, микронуклеустардың пайда болуына және аневлоидия қаупінің жоғарылауына әкеледі.  Осы мутацияның және метионин тетрагидрофолатредуктазасындағы (MTHFR) 677T полиморфизмінің бірлескен экспрессиясы метилентетрагидрофолат редуктазасы ДНҚ зақымдану дәрежесін одан әрі арттырады. 

Метилденудің бұзылуына байланысты гипометиляция жоғары атеросклерозға сезімтал гендерді реттейді, ал атеросклероздан қорғайтын гендерді реттейді. Botto N, Andreassi MG, Manfredi S, Masetti S, Cocci F, Colombo MG, Storti S, Rizza A, Biagini A (September 2003).  Бұл ауытқу атеросклеротикалық патология кезінде болады. Тромбоциттерден алынған өсу факторының (PDGF) транскрипциялық белсенділігін арттырады және тегіс бұлшықет жасушаларының пролиферациясына ықпал етеді. 

 Нерв түтігінің ақаулары 

 Жұлынның бифидасы 
MTRR метилсинтаза реакциясын қолдау үшін В12 витаминін қажет етеді. Ал фолат нуклеотидтердің прекурсорларының қалыпты синтезі үшін қажет. Бұл қалыпты ДНҚ синтезін және жасушалық метилдену реакцияларын қамтамасыз етеді. van der Linden IJ, den Heijer M, Afman LA, Gellekink H, Vermeulen SH, Kluijtmans LA, Blom HJ (December 2006).  Созылмалы фолий немесе метил тапшылығы, осылайша, анормальды ДНҚ метилденуімен байланысты. 66A>G полиморфизмі жүйке түтігі ақауларында жоғары реттеледі және жұлынның бифида қаупін екі есе арттырады.  Бұл мутацияның гомозигозы омыртқа бифидасының анықталған қауіп факторы болып табылады, әсіресе қан айналымы немесе амниотикалық сұйықтықта В12 витамині  төмен. Wilson A, Platt R, Wu Q, Leclerc D, Christensen B, Yang H, Gravel RA, Rozen R (August 1999).  В12 дәрумені плазмалық метилмалон қышқылымен (ММА) шағылысады, оның жоғарылауы В12 сіңуінің немесе метаболизмінің бұзылғанын көрсетеді.  MTRR мутациясымен біріктірілген жоғары ММА омыртқа бифидасының 5 есе ұлғаюына сәйкес келеді.  Бұл полиморфизмнің әсер ету механизмі ана арқылы жүреді, сондықтан бұл мутацияның ата-анадан балаға артықшылығы жоқ. MTR-cob(I)alamin-фермент кешенімен аномальді MTRR байланысуы гомоцистеин метилдену жылдамдығын реттейді. Нәтижесінде метионин мен S-аденозилметиониннің төмендеуі ДНҚ, ген және ақуыз метилденуіне теріс әсер етеді, олардың барлығы жүйке түтігінің жабылуына қатысады.  Нейруляция кезінде пролиферацияның жоғарылауы ДНҚ нуклеотидтерінің қолжетімділігін төмендетеді. Бұларды ДНҚ метилденуі мен нуклеотидтердің түзілуінің бұзылуына байланысты ауыстыру мүмкін болмағандықтан, нәтижесінде бұзылған нейруляция жүйке түтігі ақауларының пайда болуына әкеледі. Hobbs CA, Sherman SL, Yi P, Hopkins SE, Torfs CP, Hine RJ, Pogribna M, Rozen R, James SJ (September 2000).  Бұл мутацияның 677C>T MTHFR полиморфизмімен бірге экспрессиясы тәуелсіз әрекет ететін 66A>G мутациясымен салыстырғанда жұлын бифидасының қаупін арттырады. 

 Даун синдромы 
Трисомия 21 немесе Даун синдромы - мейоздағы қалыптан тыс хромосомалық сегрегациядан туындайтын адамда ең көп таралған хромосомалық аномалия. Wang SS, Qiao FY, Feng L, Lv JJ (February 2008).  Hobbs CA, Sherman SL, Yi P, Hopkins SE, Torfs CP, Hine RJ, Pogribna M, Rozen R, James SJ (September 2000).   Жағдай овуляцияға дейін ооциттің жетілуін белгілейтін мейоздың (I) анафазасында және/немесе ұрықтануды білдіретін мейоздың (II) анафазасында болуы мүмкін.  Осы кезеңдердегі метаболикалық әсер В12 витаминінің төмендігімен күшейтіледі.  Гомоцистеиннің метионинге метилденуі, ең алдымен (MTRR):c.66A>G полиморфизмі әсер етеді. Гомоцистеиннің созылмалы жоғарылауы s-аденозил-L-гомоцистеин деңгейін жоғарылатады, нәтижесінде метилтрансфераза белсенділігін тежейді және ДНҚ гипометиляциясын көтермелейді.   Бұл мутацияға (GG фенотипіне) гомозиготалы аналардың гетерозиготаларға (ГА фенотипіне) қарағанда Даун синдромы бар бала туылу қаупі жоғары.  Географиялық тұрғыдан ирландиялық популяциялар біртекті болуы ықтимал, ал солтүстік американдық популяциялар әдетте гетерогенді болып табылады, бұл бұрынғы топта полиморфизмнің жиі кездесетініне әкеледі.   Гомозиготалы мутантты аллель ДНҚ гипометиляциясы мен мейоздық дисъюнкцияға ықпал етеді, даун синдромының даму қаупін арттырады.  Бұл полиморфизм 677C>T MTHFR мутациясымен бірге экспрессияланғанда тәуекелдің тәуелсіз 2,5 есе артуына және тәуекелдің 4 есе артуына сәйкес келеді.  MTR2756A>G генетикалық полиморфизмімен біріктіру Даун синдромының қаупін одан әрі арттырады.   

 Сондай-ақ қараңыз 

 Метионинсинтаза

 Дереккөздер 

 Қосымша оқу 


 Сыртқы сілтемелер 

 GeneReviews/NCBI/NIH/UW жазбасы жасушаішілік кобаламин алмасуының бұзылыстары туралы
Санат:Pages with unreviewed translations