ანდროგენის რეცეპტორი

ანდროგენის რეცეპტორი (AR), ასევე ცნობილი როგორც NR3C4 (ბირთვული რეცეპტორების ქვეოჯახი 3, ჯგუფი C, წევრი 4), — ბირთვული რეცეპტორის ტიპი,  რომელიც აქტიურდება რომელიმე ანდროგენული ჰორმონის, მათ შორის ტესტოსტერონისა და დიჰიდროტესტოსტერონის, დაკავშირებით ციტოპლაზმაში, რის შემდეგაც იგი ტრანსლოკაციას განიცდის ბირთვში. ანდროგენის რეცეპტორი ყველაზე მჭიდროდ დაკავშირებულია პროგესტერონის რეცეპტორთან და მაღალი დოზით პროგესტინებმა, შესაძლოა დაბლოკოს ანდროგენის რეცეპტორები.

ანდროგენული რეცეპტორის ძირითადი, როგორც -  დნმ დამაკავშირებელი ტრანსკრიფციის ფაქტორის ფუნქცია, არეგულირებს გენის ექსპრესიას; თუმცა ანდროგენის რეცეპტორს აქვს სხვა ფუნქციებიც. ანდროგენებით რეგულირებადი გენები გადამწყვეტია მამრობითი სქესის ფენოტიპის განვითარებისა და შენარჩუნებისთვის.

 ფუნქცია 

 მონაწილეობა განვითარებაში 
ზოგიერთ უჯრედში, ტესტოსტერონი უშუალოდ ურთიერთქმედებს ანდროგენის რეცეპტორებთან, ხოლო ზოგიერთში ტესტოსტერონი  5-ალფა-რედუქტაზას მიერ გარდაიქმნება დიჰიდროტესტოსტერონად, ანდროგენული რეცეპტორების აქტივაციის კიდევ უფრო ძლიერ აგონისტად. როგორც ჩანს, ტესტოსტერონი არის პირველადი ანდროგენული რეცეპტორების გააქტიურების ჰორმონი ვოლფის სადინარში, ხოლო დიჰიდროტესტოსტერონი არის მთავარი ანდროგენული ჰორმონი უროგენიტალურ სინუსში, და თმის ფოლიკულებში. აღნიშნულიდან გამომდინარე, ტესტოსტერონი პასუხისმგებელია ძირითადად მამაკაცის პირველადი სქესობრივი ნიშნების განვითარებაზე, ხოლო დიჰიდროტესტოსტერონი პასუხისმგებელია მამაკაცის მეორად სქესობრივ ნიშნებზე. 

ანდროგენები იწვევენ ძვლების ნელ მომწიფებას, მაგრამ უფრო ძლიერი მომწიფების ეფექტზე პასუხისმგებელია ანდროგენების არომატიზაციის შედეგად წარმოქმნილი ესტროგენები. მოზარდი ასაკის სტეროიდების მომხმარებლებმა შეიძლება აღმოაჩინონ, რომ მათი ზრდა შეფერხებულია ანდროგენის და/ან ესტროგენის ჭარბი რაოდენობით. ძალიან მცირე სქესობრივი ჰორმონების მქონე ადამიანები შეიძლება იყვნენ დაბალი სქესობრივი მომწიფების პერიოდში, მაგრამ საბოლოოდ უფრო მაღალი იყვნენ, როგორც მოზრდილები, როგორც ანდროგენების მგრძნობელობის სინდრომის ან ესტროგენის მგრძნობელობის სინდრომის დროს.

კვლევებმა ნოკაუტირებული თაგვებზე აჩვენა, რომ ანდროგენის რეცეპტორი აუცილებელია ქალის ნორმალური ნაყოფიერებისთვის, რომელიც საჭიროა საკვერცხის ფოლიკულების განვითარებისა და ს ფწორი უნქციონირებისთვის და ოვულაციისთვის, რომელიც მოქმედებს როგორც საკვერცხის დონეზე, ისე ნეიროენდოკრინული მექანიზმებით.

 მამაკაცის ჩონჩხის მთლიანობის შენარჩუნება 
ანდროგენული რეცეპტორის მეშვეობით, ანდროგენები მთავარ როლს ასრულებენ მამაკაცის ჩონჩხის მთლიანობის შენარჩუნებაში. ამ მთლიანობის რეგულირება ანდროგენული რეცეპტორის (AR) სიგნალის საშუალებით ხორციელდება როგორც ოსტეობლასტებში, ასევე ოსტეოციტებში.

 როლი ქალებში 
AR მონაწილეობს ქალის სექსუალური, სომატური და ქცევითი ფუნქციების რეგულირებაში. ექსპერიმენტული მონაცემები AR ნოკაუტ მდედრი თაგვების გამოყენებით, იძლევა მტკიცებულებას, რომ გულის ზრდის ხელშეწყობა, თირკმლის ჰიპერტროფია, ძვლის კორტიკალური ზრდა და ძვლის ტრაბეკულური სტრუქტურის რეგულირება, ქალებში წარმოადგენს AR-ის დნმ-დაკავშირებაზე დამოკიდებული მოქმედებების შედეგს.

 მოქმედების მექანიზმი 

 გენომური 
მინი|300პქ|ადამიანის ანდროგენის რეცეპტორის ლიგანდი-დამაკავშირებელი დომენის კრისტალური სტრუქტურა, რომელიც დაკავშირებულია ანდროგენის რეცეპტორის nh2-ტერმინალურ პეპტიდთან.
ანდროგენის რეცეპტორების მოქმედების ძირითადი მექანიზმია - გენის ტრანსკრიპციის პირდაპირი რეგულირება. ანდროგენის შეკავშირება ანდროგენის რეცეპტორთან, იწვევს რეცეპტორის კონფორმაციულ ცვლილებას, რაც, თავის მხრივ, იწვევს სითბური შოკის ცილების დისოციაციას, ციტოზოლიდან უჯრედის ბირთვში რეცეპტორის ტრანსლოკაციას და დიმერიზაციას. ანდროგენის  რეცეპტორის დიმერი უკავშირდება დნმ-ის სპეციფიკურ თანმიმდევრობას, რომელიც ცნობილია როგორც ჰორმონზე პასუხისმგებელი ელემენტი. ანდროგეინს  რეცეპტორები ურთიერთქმედებენ სხვა ბირთვულ ცილებთან, რის შედეგადაც ხდება სპეციფიკური გენის ტრანსკრიპციის აქტივაცია ან ინჰიბირება. ტრანსკრიფციის გააქტიურება იწვევს ინფორმაციური რნმ-ის სინთეზის ზრდას, რომელიც, თავის მხრივ, რიბოსომების მიერ ტრანსლირდება სპეციფიკური ცილების წარმოქმნით. ანდროგენის რეცეპტორების აქტივაციის ერთ-ერთი ცნობილი სამიზნე გენი არის ინსულინის მსგავსი ზრდის ფაქტორი 1-ის რეცეპტორი (IGF-1R). ამრიგად, უჯრედებში სპეციფიკური ცილების დონის ცვლილება არის ერთ-ერთი გზა, რომლითაც ანდროგენის რეცეპტორები არეგულირებენ უჯრედების ქცევას.
მინი|300პქ|ანდროგენის რეცეპტორის ფუნქციონირება ნორმაში. ტესტოსტერონი (T) შედის უჯრედში და 5-ალფა-რედუქტაზას არსებობის შემთხვევაში გარდაიქმნება დიჰიდროტესტოსტერონად (DHT). სტეროიდებთან შეკავშირებისას ანდროგენის რეცეპტორი (AR) განიცდის კონფორმაციულ ცვლილებას და რეცეპტორიდან დისოცირდება სითბური შოკის ცილები (hsps). ფოსფორილირება (P) ხდება სტეროიდების შეკავშირებამდე ან მის შემდეგ. AR გადადის ბირთვში, სადაც ხდება დიმერიზაცია, დნმ-თან შეკავშირება და კოაქტივატორების რეკრუტირება. სამიზნე გენები ტრანსკრიბირდება (mRNA) და ტრანსლირდება ცილებად. 
ანტროგენის რეცეპტორის ერთ-ერთი ფუნქცია, რომელიც არ არის დამოკიდებული მის დაკავშირებაზე სამიზნე დნმ-ის თანმიმდევრობასთან, ხელს უწყობს სხვა დნმ-შემაკავშირებელ ცილების რეკრუტირებას. ამის მაგალითია შრატის პასუხის ფაქტორი (SRF), რომელიც ააქტიურებს რამდენიმე გენს, რომლებიც იწვევენ კუნთის ზრდას.

 არა-გენომური 
ბოლო დროს დადასტურდა, რომ ანდროგენის რეცეპტორებს აქვთ მოქმედების მეორე რეჟიმი. ისევე როგორც სხვა სტეროიდული ჰორმონის რეცეპტორების, როგორიცაა ესტროგენის რეცეპტორები, ანდროგენის რეცეპტორებსაც შეიძლება ჰქონდეთ მოქმედება, რომლებიც დამოუკიდებელია დნმ-თან მათი ურთიერთქმედებისგან. ანდროგენის რეცეპტორები ურთიერთქმედებენ ციტოპლაზმაში გარკვეულ სიგნალის გადამცემ ცილებთან. ანდროგენის დაკავშირება ციტოპლაზმურ ანდროგენის რეცეპტორებთან შესაძლოა იწვევდეს უჯრედების ფუნქციის სწრაფ ცვლილებებს - გენის ტრანსკრიპციის ცვლილებებისგან დამოუკიდებლად, როგორიცაა იონური ტრანსპორტის ცვლილებები. ციტოპლაზმური ანდროგენის რეცეპტორების მიერ სიგნალის გადაცემის გზების რეგულირებამ, შესაძლოა ირიბად გამოიწვიოს ცვლილებები გენის ტრანსკრიფციაში, მაგალითად, სხვა ტრანსკრიფციის ფაქტორების ფოსფორილირება.

 გენეტიკა 

 გენი 
ადამიანებში ანდროგენის რეცეპტორი კოდირებულია AR გენით, რომელიც მდებარეობს X ქრომოსომის Xq11-12-ზე.

 დეფიციტები 
აღწერილია აღნიშნული გენის სულ მცირე 165, დაავადების გამომწვევი მუტაცია.  ანდროგენების მგრძნობელობის სინდრომი, ადრე ცნობილი როგორც სათესლე ჯირკვლების ფემინიზაცია, გამოწვეულია ანდროგენული რეცეპტორის გენის მუტაციით X ქრომოსომაზე (ლოკუსი: Xq11–Xq12). ანდროგენის რეცეპტორი, როგორც ჩანს, გავლენას ახდენს ნეირონების ფიზიოლოგიაზე და დეფექტურია კენედის დაავადების დროს. გარდა ამისა, წერტილოვანი მუტაციები და ტრინუკლეოტიდური განმეორებითი პოლიმორფიზმი დაკავშირებულია უამრავ სხვა დარღვევასთან.

 CAG განმეორებები 
AR გენი შეიცავს CAG გამეორებებს, რომლებიც გავლენას ახდენენ რეცეპტორების ფუნქციაზე. განმეორებათა ნაკლები რიცხვი იწვევს რეცეპტორების მგრძნობელობის გაზრდას მოცირკულირე ანდროგენების მიმართ, ხოლო მეტი განმეორება, მგრძნობელობის დაქვეითებას. კვლევებმა აჩვენა, რომ არსებობს რასობრივი ცვალებადობა CAG-ის გამეორებებში. აფრო-ამერიკელებს აქვთ ნაკლები განმეორებები, ვიდრე არაესპანელ თეთრკანიან ამერიკელების. CAG-ის რასობრივი ტენდენციები კორელირებს პროსტატის კიბოს სიხშირესა და სიკვდილიანობასთან, ამ ორ ჯგუფში.

 სტრუქტურა 
მინი|291x291პქ|ადამიანის ანდროგენის რეცეპტორის ორი იზოფორმის (AR-A და AR-B) სტრუქტურული დომენები. ზოლების ზემოთ რიცხვებით მითითებულია ამინომჟავის ნაშთები, რომლებიც გამოყოფენ დომენებს N-ბოლოდან (მარცხნივ) C-ბოლომდე (მარჯვნივ). NTD = N-ტერმინალური დომენი, DBD = დნმ დამაკავშირებელი დომენი, LBD = ლიგანდ-დამაკავშირებელი დომენი, AF = აქტივაციის ფუნქცია.

 იზოფორმები 
იდენტიფიცირებულია ანდროგენის რეცეპტორის ორი (A და B) იზოფორმა.

 AR-A - 87 kDa; N-ტერმინალურ დომენს მოკლებული (აკლია პირველი 187 ამინომჟავა).
 AR-B – 110 kDa, სრული სიგრძის რეცეპტორი.

 დომენები: 
ისევე როგორც სხვა ბირთვული რეცეპტორები, ანდროგენის რეცეპტორი მოდულარი სტრუქტურაა და შედგება შემდეგი ფუნქციური დომენებისგან:

 A/B) – N-ტერმინალური რეგულატორული დომენი შეიცავს:
 ტრანსკრიპციული აქტივაციის ფუნქცია 1-ს (AF-1),  101-370 ამინომჟავურ ნაშთებს შორის, რომლებიც საჭიროა ლიგანდის მიერ გააქტივების შემდგომ, სრული ტრანსკრიპციული აქტივობისთვის.
 აქტივაციის ფუნქცია 5-ს (AF-5) 360-485 ნაშთებს შორის, რომელიც პასუხისმგებელია კონსტიტუციურ აქტივობაზე (აქტივობა ლიგანდის შეკავშირების გარეშე)
 დიმერიზაციის ზედაპირი, რომელიც მოიცავს 1-36 ნაშთებს (შეიცავს FXXLF მოტივს; სადაც F = ფენილალანინი, L = ლეიცინი და X = ნებისმიერი ამინომჟავის ნაშთი) და 370-494, ორივე ურთიერთქმედებს ლიგანდის დამაკავშირებელ დომენთან (LBD) ინტრამოლეკულურად  თავი-კუდის პრინციპით. 

 C) – დნმ დამაკავშირებელი დომენი (DBD)
 D) – სახსრისებრი (Hinge) რეგიონი; მოქნილი რეგიონი, რომელიც აკავშირებს DBD-ს LBD-თან; DBD-თან ერთად შეიცავს ლიგანდ-დამოკიდებულ ბირთვულ ლოკალიზაციის თანამიმდევრობას 
 E) – ლიგანდი-დამაკავშირებელი დომენი (LBD) შეიცავს:
 აქტივაციის ფუნქცია 2-ს (AF-2), პასუხისმგებელი აგონისტებით გამოწვეულ აქტივობაზე.
 AF-2 აკავშირებს N-ტერმინალურ FXXFL მოტივს ინტრამოლეკულურად ან კოაქტივატორ ცილებს (შეიცავს LXXLL ან სასურველია FXXFL მოტივებს)
 ლიგანდზ-დამოკიდებული ბირთვული ექსპორტის თანამიმდევრობა 
 F) – C-ტერმინალური დომენი

 სპლაისინგი 
AR-V7 არის ანდროგენული რეცეპტორების სპლაისინგით მიღებული ვარიანტი, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს პროსტატის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების ცირკულირებად სიმსივნურ უჯრედებში და პროგნოზირებს ზოგიერთი წამლის მიმართ რეზისტენტობას.

 ლიგანდები 

 აგონისტები 
ენდოგენური ანდროგენები (მაგ., ტესტოსტერონი, დიჰიდროტესტოსტერონი, ანდროსტენედიონი, ანდროსტენდიოლი, დეჰიდროეპიანდროსტერონი).

სინთეზური ანდროგენები (მაგ., მეთილტესტოსტერონი, მეტანდიენონი, ნანდროლონი, ტრენბოლონი, ოქსანდროლონი, სტანოზოლოლი).

 ანტაგონისტები 
სტეროიდული ანტიანდროგენები (მაგ., ციპროტერონის აცეტატი, ქლორმადინონის აცეტატი, სპირონოლაქტონი, ოქსენდოლონი)

არასტეროიდული ანტიანდროგენები (მაგ., ფლუტამიდი, ნილუტამიდი, ბიკალუტამიდი, ენზალუტამიდი, აპალუტამიდი, RU-58841)

N-ტერმინალური დომენის ანტიანდროგენები (მაგ., ბისფენოლი A, EPI-001, რალანიტენი, JN ნაერთები) 

 როგორც წამლების სამიზნე 
AR პროსტატის სიმსივნის დროს წარმოადგენს მნიშვნელოვან თერაპიულ სამიზნეს. ამგვარად, შეიქმნა მრავალი განსხვავებული ანტიანდროგენი, რომლებიც ძირითადად მოქმედებს ლიგანდ-დამაკავშირებელ დომენზე. AR ლიგანდები შეიძლება კლასიფიცირდეს მათი სტრუქტურის მიხედვით (სტეროიდული ან არასტეროიდული) ან ტრანსკრიფციის გააქტიურების ან ინჰიბირების უნარის საფუძველზე (აგონისტები ან ანტაგონისტები).  ინჰიბიტორები, რომლებიც მოქმედებენ ცილის სხვა ფუნქციურ დომენებზე (N-ტერმინალური დომენი, დნმ-ის დამაკავშირებელი დომენი) ჯერ კიდევ შემუშავების პროცესშია.

 წამლების მიმართ რეზისტენტობა 
ARs-ის ცვლილებამ შეიძლება გამოიწვიოს პროსტატის კიბოს მკურნალობისადმი რეზისტენტობა (კასტრაციისადმი რეზისტენტობა), რადგან შეიძლება არსებობდეს ლიგანდის დამაკავშირებელი დომენის მისენს მუტაციები, გენის ამპლიფიკაცია რომელიც კოდირებს რეცეპტორს ან მის ენჰანსერს, რაც მიუთითებს რეცეპტორის სხვადასხვა ქვეკლონების არსებობაზე, სხვადასხვა გენოტიპებით.

 ურთიერთქმედებები 

 AKT1,
 BAG1,
 Beta-catenin,
 BRCA1,
 C-jun,
 Calmodulin 1,
 Caveolin 1,
 CDK9,
 COX5B,
 CREB-binding protein,
 Cyclin D1,
 Cyclin-dependent kinase 7,
 DACH1,
 Death associated protein 6,
 L-DOPA,
 EFCAB6,
 Epidermal growth factor receptor,
 FOXO1,
 GAPDH,
 Gelsolin,
 GNB2L1,
 GSK3B,
 HDAC1,
 HSP90AA1,
 HTATIP,
 MAGEA11,
 MED1,
 MYST2,
 NCOA1,
 NCOA2,
 NCOA3,
 NCOA4,
 NCOA6,
 NCOR2,
 NONO,
 p300,
 PA2G4,
 PAK6,
 PATZ1,
 PIAS2,
 PRPF6,
 PTEN,
 RAD9A,
 RANBP9,
 RCHY1,
 Retinoblastoma protein,
 RNF14,
 RNF4,
 SART3,
 SIRT1,
 SMAD3,
 Small heterodimer partner,
 Src,
 SRY,
 STAT3,
 SVIL,
 Testicular receptor 2,
 Testicular receptor 4,
 TGFB1I1,
 TMF1,
 TRIM68,
 UBE2I,
 UXT, and
 ZMIZ1.

სქოლიო