インターロイキン-26

インターロイキン-26（、略称: IL-26）は、ヒトではIL26遺伝子によってコードされているタンパク質である。

IL-26はIL-20サブファミリーに属するサイトカインの中で最も新しく同定されたメンバーである。このサブファミリーのサイトカインは共通した受容体サブユニットを利用し、標的細胞プロファイルや機能が類似している。また、このサブファミリーに属する全てのサイトカインは全て、上位分類であるに属する。IL-26は特定のヘルペスウイルスによって形質転換されたT細胞において高度に発現している因子として発見された。IL-26は、と呼ばれる2つの異なるタンパク質から構成される受容体を介して細胞内へシグナルを伝達する。IL-26によるシグナル伝達によって細胞内では転写因子STAT1、STAT3のリン酸化が誘導され、IL-8、IL-10の分泌や、上皮細胞表面へのCD54分子の発現が高まる。

 遺伝子構成とタンパク質構造 
IL26遺伝子はさまざまな脊椎動物で保存されているが、マウスやラットには存在しない。この遺伝子のパラログは、哺乳類以外のいくつかの生物種でも同定されている。ヒトのIL26遺伝子は（12q15）に、IL-22をコードするIL22遺伝子とIFN-γをコードするIFNG遺伝子の間に位置している。このIL-22、IL-26、IFN-γをコードする遺伝子からなるクラスターも脊椎動物の間で保存されている。

IL-26は171アミノ酸からなるタンパク質であり、ループで連結された6本のαヘリックスから構成される。保存された4つのシステイン残基が存在し、36 kDaのホモ二量体として存在する。当初はAK155と命名されており、配列相同性と二次構造の類似性に基づいてIL-10ファミリーへ分類された。

 発現 
IL-26の発現は、ヘルペスウイルスによって形質転換されたT細胞において発見された。その後、Th1細胞とTh17細胞がIL-26の主要な産生源となっていることが確認された。より正確には、IL-26は慢性炎症組織において炎症促進性のIL-17産生T細胞に発現している。IL-17、IL-22、IL-26の共発現は、事実上ヒトのTh17細胞の定義となる表現型である。移植片対宿主病モデルでは、ドナー由来のCD26+CD4+T細胞によってIL-26が産生されている。制御性表現型へ極性化したCD4+T細胞（Treg）、ナイーブCD4+T細胞、Th2細胞ではIL-26の発現は低レベルか全く発現していない。

単球やマクロファージがIL-26を発現しているかどうかは不明確である。一部の研究ではこれらの細胞ではIL-26は全く発現していないとされているのに対し、他の研究では単球では低レベルで構成的に発現しており、また局所的にエンドトキシンに曝露した肺胞マクロファージはIL-26を分泌するとされている。IL-26の発現はNK細胞でもみられ、特に粘膜関連リンパ組織に局在する+NK細胞集団はNKp44−集団と比較して有意に高いレベルでIL-26を発現している。によって形質転換されたB細胞でも非常に低レベルのIL-26発現が報告されている。

免疫細胞以外では、IL-26の発現は健康な人物由来の気管支上皮細胞でも検出される。関節リウマチ患者の炎症を起こした滑液から採取された線維芽細胞は、IL-26を構成的に発現している。

 受容体 

IL-26の受容体は、、の2つのサブユニットから構成されるヘテロ二量体である。IL-20R1サブユニットにはIL-26結合部位が存在し、IL-10R2サブユニットは2番目の鎖として受容体複合体の組み立てを完結させる。上皮細胞を用いて行われた実験では、IL-26依存的なシグナル伝達には双方のサブユニットが必要であることが示唆されている。また、これ以外の受容体が存在する可能性を示唆する結果も得られている。

機能的なIL-26受容体複合体にリガンドであるIL-26が結合することで、受容体に結合したヤヌスキナーゼJAK1、TYK2を介してシグナル伝達が開始される。IL-20R1はJAK1を結合し、IL-10R2はTYK2を結合している。リガンドの結合によって受容体鎖のヘテロ二量体化が誘導され、これらのヤヌスキナーゼ間での交差活性化が促進される。活性化されたヤヌスキナーゼは受容体の細胞内ドメインをリン酸化し、STATファミリーに属する転写因子であるSTAT1やSTAT3の活性化をもたらす。さらに、IL-26はERK、JNK、MAPK、PKBの活性化も引き起こす。

IL-10R2は幅広い組織で発現しているのに対し、IL-20R1の発現は一部の組織に限定されている。そのため、IL-26に応答する能力はIL-20R1サブユニットの発現によって規定されている。

 機能 
IL-26は細胞外DNAの運搬体としての能力によって炎症性メディエーター、そして慢性炎症の駆動因子として機能し、また細菌の膜にポアを形成する能力によって抗菌分子としても機能する。こうした性質から、IL-26をkinocidin（サイトカインとしての活性と直接的な抗菌作用を併せ持つ分子）に分類することが提唱されている。

IL-26は、細菌や宿主細胞の死の免疫検知を促進する抗菌分子である。IL-26はカチオン性両親媒性タンパク質であり、膜にポアを形成することで細胞外細菌の死をもたらす。さらにTh17細胞由来のIL-26は、死につつある細菌や宿主細胞から放出されたDNAと複合体を形成する。IL-26とDNAの複合体は、IL-26受容体非依存的な形で、TLR9の活性化を介してによるI型インターフェロンの産生の開始をもたらす。細胞内寄生菌である結核菌Mycobacterium tuberculosisが感染した単球はIL-26の産生が低下し、結核患者ではIL-26の血清濃度が低下している。

ウイルスに対する宿主防御におけるIL-26の役割は上皮細胞によるIL-26受容体の発現と関連しているようであり、これらは多くのウイルスに対する第一のバリアとして機能している。C型肝炎ウイルスに慢性感染した患者では、IL-26の血清濃度の上昇が検出される。さらに、NK細胞のIL-26に対する感受性はウイルスが感染した宿主細胞を殺す能力をもたらしている可能性がある。

これまで、急性炎症におけるIL-26の役割に関しては詳細な研究はなされておらず、IL-26の生物学的機能の大部分は慢性炎症を特徴とする病理状況において特定されたものである。クローン病患者の炎症を起こした結腸粘膜ではIL-26の発現が上昇しており、ヒト腸管上皮細胞ではIL-26によってIL-10だけでなくIL-8やTNF-αの発現が誘導されることが報告されている。上皮細胞の活性化にはSTAT1やSTAT3が関与している。や関節リウマチの患者の関節、乾癬患者の血清や皮膚病変部位、多発性硬化症患者の血清においてもIL-26の上昇が観察されている。

慢性移植片対宿主病における肺病変においては、ドナー由来のCD26+CD4+T細胞によって産生されるIL-26が病理に影響を及ぼしていることがマウスモデルを用いて観察されている。  

正常生理におけるIL-26の役割に関しては未解明の部分が多い。他のIL-10ファミリーのサイトカインとは対照的に、IL-26への応答としてケラチノサイトの増殖が誘導されることはない。

 出典 

 関連文献 














Category:サイトカイン