林・ヨルゲンセン触媒

林・ヨルゲンセン触媒もしくは林・Jørgensen触媒（はやし・ヨルゲンセンしょくばい、）は高いエナンチオ選択性で各種不斉化学反応を進行させるプロリン型不斉有機触媒である。化合物としての名称はα,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル。日本の林雄二郎（東京理科大学）およびデンマークのカール・ヨルゲンセン（オーフス大学）によって、2005年（平成17年）のほぼ同時期に独立に開発された。タミフルの短工程合成など、製薬分野や天然化合物合成で広く用いられる。

 概要 
林・ヨルゲンセン触媒はアルデヒドから光学活性なエナミンを、α,β-不飽和アルデヒドからおよび光学活性なイミニウムイオンを生成することができ、これらを中間体とする多くの反応（マイケル反応やディールス・アルダー反応など）に活用することができる。有機不斉触媒の先駆けであるプロリンは適用できる範囲が限定されており、また一部の反応では低活性であるという問題点が報告されていたが、林・ヨルゲンセン触媒はプロリンと比較してエナンチオ選択性、汎用性の面で優れている触媒である。林・ヨルゲンセン触媒はプロリンから2段階で合成することができ、プロリンと構造上、違う点はカルボキシ基の部分をジフェニルシリルエーテルと大きな官能基に変更しただけであるが、この大きな官能基が引き起こす立体障害により高い立体選択性を獲得した。

触媒のジフェニルトリメチルシロキシメチル部位がエナミン、イミニウム塩の一方のエナンチオ面を効果的に遮断するため、エナミンの場合は求電子剤とイミニウム塩の場合は求核剤と高いエナンチオ選択性で反応し、対応する化合物を良好な光学純度で与える。例えば、プロピオンアルデヒドとニトロスチレンのマイケル反応で林・ヨルゲンセン触媒を用いると、収率85％で、更にほぼ光学的に純粋（99％ee）な付加体が得られたと林は報告している。

林・ヨルゲンセン触媒は現代において最も頻繁かつ成功裏に使用されているアミノ触媒の一つであるとされ、学術的な天然物合成で多用されているほか、製薬業界においてもさまざまな反応に応用されている。同触媒について、開発者の一人である林は「有機触媒の医薬品などへの展開は、この触媒なしではあり得なかった」と述べており、実際、同触媒を用いたタミフルの短工程合成法により、有機触媒の実用性・必要性が証明され、有機触媒分野のブレイクスルーを引き起こしたともされる。2021年（令和3年）にベンジャミン・リストとデイヴィッド・マクミランがノーベル化学賞を受賞した際には、林のタミフル合成が有機触媒の「成功例」としてノーベル財団により紹介された。

 利用例 
酢酸エチルといった溶媒中で均一系触媒として使用する。

 タミフルの全合成 
タミフル（オセルタミビルリン酸塩）はノイラミニダーゼ阻害剤として作用し、インフルエンザの治療薬の一つである。しかし、従来のオセルタミビル合成法で原料となるシキミ酸は八角から精製されており、かつ原産地が限定されていることから、タミフルを生産するにあたって八角の買い占めが懸念されていた。

2013年（平成25年）、林らはペンタン-3-イルオキシアセトアルデヒドと(Z)-N-2-ニトロエテニルアセトアミドの不斉マイケル反応を林・ヨルゲンセン触媒で触媒したところ、優れたジアステレオ選択性とエナンチオ選択性を発揮し、36%の収率で(-)-オセルタミビル（タミフル）をワンポット合成することができた。なお、林は2010年（平成22年）に2ポット合成ではあるものの収率60%を達成した。

 ABT-341合成 
林はDPP-4の選択的阻害剤であるABT-341を収率63%でワンポット合成した。不斉マイケル付加反応、分子内ホーナー・ワズワース・エモンズ反応、トランス体への異性化、tert-ブチル基の酸分解、アミンとの縮合、ニトロ基の還元と、6段階にもおよぶ多段階反応をワンポットで行うことができたのは有機分子触媒である林・ヨルゲンセン触媒が従来の金属触媒と異なり、反応を阻害しないという性質により実現できた。

 その他 
林・ヨルゲンセン触媒を用いたプロスタグランジン、エストラジオールメチルエーテル、ベラプロストの合成事例が報告されている。いずれの合成反応も高いジアステレオ選択性とエナンチオ選択性で進行する。

 バリエーション 
林・ヨルゲンセン触媒はα,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテルの慣用名であり、これはピロリジン環の2位の炭素に結合した水素がジフェニルトリメチルシロキシメチルで置換された化合物である。つまり、林・ヨルゲンセン触媒は通常、トリメチルシリル基（TMS基）を擁するが、TMS基の代わりにトリエチルシリル基やtert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基といった異種のシリル基を用いた派生化合物も存在する。また、シリル基部分はそのままで、環状構造にポリエチレングリコールを結合させた
PEG担持型林・ヨルゲンセン触媒は再利用可能な触媒として開発された。

 参考文献 








 脚注 

 注釈 

 出典 

Category:日本の発明
Category:均一系触媒
Category:含窒素複素環式化合物
Category:ピロリジン
Category:ジフェニルメタン
Category:有機ケイ素化合物
Category:化学のエポニム