IL-22結合タンパク質

IL-22結合タンパク質（、IL-22BP）またはIL22RA2（）は、in vivoにおいてインターロイキン-22（IL-22）の活性に阻害的影響を及ぼすIL-22アンタゴニストとして作用する分泌型単量体タンパク質である。IL-22BPは、ヒトでは上に位置するIL22RA2遺伝子によってコードされており、マウスでは10番染色体上に位置するIl22ra2遺伝子によってコードされている。IL-22BPはファミリーに属し、（IL-22R）サブニットであるの可溶性ホモログである。

IL-22BPの主要な機能はIL-22の生物学的活性の調節であり、IL-22との特異的結合を介してIL-22と細胞表面受容体IL-22Rとの相互作用を遮断し、その下流の細胞シグナル伝達と応答を防いでいる。IL-22とIL-22BPとの相互作用は健康と疾患に重要な役割を果たしており、定常状態における恒常性の調節、免疫応答、がんと関係している。

 構造と相互作用 
IL-22BPは、単量体型の可溶性タンパク質である。IL-22BPは、ヘテロ二量体型の膜結合型IL-22Rの一方のサブユニット（IL22RA1）の細胞外ドメインと約34%のアミノ酸配列同一性を有する。IL-22RはIL-22の主要な細胞表面受容体であり、その後の細胞内へのシグナル伝達を担っている。IL22RA1との相同性はタンパク質の二次構造や三次構造に及んでおり、IL-22への特異的結合が可能となっている。IL-22BPは、、といった関連する他のサイトカイン受容体サブユニットとの相同性もみられる。IL-22BPは膜貫通ドメインや細胞内ドメインを欠く分泌タンパク質であり、2つのタンデムに並んだフィブロネクチンIII型ドメイン、グリコシル化部位、4つの保存されたシステイン残基が存在する。分泌されたIL-22BPの分子量はおよそ30kである。

IL-22BPには5つの結合ループが存在し、IL-22との接触部位はIL-22Rの結合部位と重複している。そのため、IL-22とIL-22BPとの結合によって、IL-22とIL-22Rとの相互作用は遮断される。IL-22/IL-22BP間相互作用は解離定数KDが~ 1 pMと非常に強固な結合を行うのに対し、IL-22/IL-22R間相互作用の解離定数は~ 20 nMと比較するとかなり弱い。また、IL-22/IL-22BP複合体のkoffは4日以上であるのに対し、IL-22/IL-22R複合体は数分である。こうした化学的特性により、IL-22BPが結合したIL-22は効率的にIL-22Rとの相互作用から隔離される。

 機能と調節 
IL-22の発現プロファイルと同様、IL-22BPは脾臓、腸間膜リンパ節、消化管、皮膚、肺、肝臓などリンパ組織やバリア組織に発現している。IL-22BPは樹状細胞、とりわけ特殊な腸管樹状細胞集団によって産生される。他にも、IL-22BPは好酸球、CD4+T細胞、ケラチノサイトでも産生されることが知られている。

IL-22/IL-22BP相互作用の詳細な役割は、消化管で最もよく記載れている。消化管においては、IL-22BPはIL-22のバイオアベイラビリティを調節することで恒常性と免疫寛容の維持を助けている。IL-22BPの濃度は健康な正常時に最も高く、高濃度のIL-22が産生される免疫応答時や炎症時に急速に低下する。プロスタグランジンE2、IL-18やその他のインフラマソーム構成要素などの炎症性メディエーターはIL-22BPの産生をダウンレギュレーションすることが知られており、一方ビタミンAの代謝産物であるレチノイン酸の存在によってIL-22BPの分泌は誘導される。また、腸管内のIL-22BPは腸管腔から腸管関連リンパ組織への適切な抗原採取にも関与しており、免疫寛容と恒常性の維持に重要である。さらに、IL-22BPは脂質の吸収や腸管上皮細胞の増殖を調節している。

腸管ほどではないものの、皮膚や肺、肝臓など他の組織でもIL-22BPの機能は記載されている。これらの組織の大部分では、IL-22BPは保護的効果をもたらしていると考えられている。しかしながら、IL-22は保護的的効果と病理的影響の双方をもたらしうる二重の性質を持つサイトカインであるため、それを調節しているIL-22BPもさまざまな条件や刺激に依存して炎症促進作用と抗炎症作用の双方をもたらしうる。さまざまな組織の健康や疾患におけるIL22BPの詳細な役割は未だ十分には理解されていない。

 疾患と治療 
IL-22BPの機能から示唆されるように、IL-22の活性によって悪化する疾患に対してはIL-22BPの存在は有益で保護的な影響を及ぼし、その逆もまた同様である。IL-22/IL-22BP相互作用の機能不全は、他の分子とともに炎症性腸疾患（クローン病・潰瘍性大腸炎）など消化管の炎症性疾患の発症と関連づけられている。炎症性腸疾患の患者は健康な人物と比較してIL-22とIL-22BPの双方の濃度が上昇しており、慢性炎症条件下ではこれらの分子が健康な状態から劇的に変化することが示唆される。Il22ra2遺伝子のノックアウトマウスを用いた研究ではIL-22BPが大腸がんの腫瘍形成に対して保護的役割を果たしていることが指摘されており、ノックアウトマウスでは野生型と比較して腫瘍形成が増大する。こうした観察に加えて、およびの抗腫瘍効果はIL-22BP依存的な形で媒介されている可能性も提唱されている。

インフルエンザウイルスや肺炎球菌Streptococcus pneumoniaeによる肺感染症に関する研究では、IL-22BPは上皮タイトジャンクションを保護し抗菌ペプチドを分泌する役割を果たしているIL-22の濃度を低下させるため、多くの場合悪影響を及ぼし、感染による肺炎を悪化させることが示されている。多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎においても、疾患の進行に対するIL-22BPの負の影響が観察されており、IL-22によって中和されているIFN-γが抑制不十分となることがその一因となっていると考えられている。

潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬、COVID-19などIL-22が関わる生物学的経路が関与すると考えられている慢性炎症性疾患の治療においては、IL-22が新たな治療法開発の標的分子となる可能性がある。こうした治療においてはIL-22BPを標的とすることも有益である可能性がある。一例として、IL-22を中和するモノクローナル抗体と同じような形でIL-22BPを使用する研究が行われている。また、炎症性腸疾患に対する抗TNF-α治療の予後や大腸がんのバイオマーカーとしてIL-22BPを利用する方向での研究も行われている。

 出典 

 外部リンク 


Category:タンパク質