メンブレントラフィック

メンブレントラフィック（）は細胞小器官と細胞小器官、または細胞小器官と細胞膜の間で行われる主に小胞を介した物質のやり取りのことである。ある場所から別の場所へ物質が運ばれるとき、「出芽」という過程により小胞を形成し、目的の場所へ運ばれたのち、「融合」という過程により目的の場所へたどり着く。メンブレントラフィックはシナプスにおける神経伝達、内分泌、好中球で産生された顆粒の分泌などといった様々な現象において重要である。2013年にはこの機構の発見に関わった科学者らがノーベル生理学・医学賞を受賞した。

原核生物においてはグラム陰性菌で（）と呼ばれる細菌の細胞外膜に結合したナノサイズの小胞を介してメンブレントラフィックに類似した輸送機構が働く。ただしこの場合、外膜小胞の膜も小胞の内容物とともに細菌細胞の外側へと放出される。この違いは、エンドトキシンショック、細菌の動植物への侵入や感染、細菌間における種間競争、クオラムセンシング、エキソサイトーシスといった様々な現象のために重要となっている。

 名称 
メンブレントラフィックは小胞によって輸送されるシステムが一般的であり、かねてより小胞輸送と呼ばれていた。しかし、実際には細胞小器官自体が輸送されることもあるなど、小胞とはいえない例も見られることが分かってきた。そこで、包括的な呼び方として、メンブレントラフィックと呼ばれることが多い。メンブレントラフィックという概念を直訳して膜輸送と呼ばれる例もあるが、この場合、細胞膜を越えて通過することを意味する膜輸送体の「膜輸送」と混同の虞があることから、英語をそのままカナ転写したメンブレントラフィックの方が好まれる。なお、trafficを交通と訳して膜交通と呼ばれることもある。略称はメントラである。

 メカニズム 
メンブレントラフィックが遂行されるためにはある膜が切り離されて小胞が形成され、目的の膜まで到達する、という過程が必要になる。この一連の過程における膜が切り離されて小胞が形成されることを出芽（）または切り出し（）、小胞膜と目的の膜がつながって一つになることを（膜）融合（）という。

出芽に必要なタンパク質には細胞膜から小胞を形成するクラスリン、ゴルジ体から小胞を形成するCOPI、小胞体から小胞を形成するCOPIIなどの被覆タンパク質がある。クラスリンはエンドサイトーシスのときに、COPIはゴルジ体から小胞体へと移動する逆行輸送のときに、COPIIは小胞体からゴルジ体へと移動する順行輸送のときに用いられる。被覆タンパク質は細胞質で脱落すると、再利用される。

小胞の移動にはモータータンパク質が必要であり、微小管のプラス端に向かうキネシンとマイナス端に向かうダイニンが働いている。モータータンパク質はATPを加水分解することによって小胞が目的地まで移動するための力を得ている。

小胞の融合を担うタンパク質としてはやSNAREタンパク質がある。SNAREタンパク質により膜融合が行われる場合、小胞側のRabタンパク質との反応が必要である。目的の膜にはRabエフェクターと呼ばれるRabと結合可能なタンパク質があり、Rabが活性型（GTP結合型）のときにRabを介して小胞を目的の膜付近へつなぎ留めておくことができる。SNAREタンパク質には小胞側のと目的の膜側のSNAP25やがあり、これらが複合体を形成することで膜融合のためのエネルギーを与えると考えられている。

以上のようなタンパク質の関与により、小胞の形成や膜との融合は可能であるが、特定の部位に輸送されるためには目印となる物質や配列が必要である。例えば、リボソームで合成されたリソソーム酵素はマンノース-6-リン酸が途中で付加され、ゴルジ体でマンノース-6-リン酸受容体と結合することでリソソームへ輸送される。

なお、メンブレントラフィックを阻止するようなシグナルも存在する。例えば、小胞体に局在するタンパク質はそのC末端にを有している。小胞体-ゴルジ体中間区画に存在するKDEL受容体に認識されるとゴルジ体に移行しようとするKDEL含有タンパク質を小胞体に送り返すことで小胞体に局在化させ、ゴルジ体へのメンブレントラフィックを阻止している。

 メンブレントラフィックの経路 
メンブレントラフィックの経路としては以下のような経路が確認されている。

 分泌経路（エキソサイトーシス） 
細胞内で合成された物質がメンブレントラフィックにより細胞外へ放出されるような経路を分泌経路（）という。分泌経路による過程はエキソサイトーシスと呼ばれている。細胞内ではタンパク質合成はリボソームにて行われる。リボソームで合成されたタンパク質は細胞質には漏出せずに小胞体の内腔へ移動し、更にゴルジ体へ移動する。そしてゴルジ体から小胞を経て、細胞外に放出される。この過程のそれぞれにおいて、ある膜からタンパク質を含む小胞が切り離されて、目的の膜まで移動する、というメンブレントラフィックが機能している。

 エンドソームを介する経路（エンドサイトーシス） 
細胞外の物質を細胞内に取り入れることをエンドサイトーシスといい、エンドソームがその過程に関わっている。エンドソームは細胞膜から生成されてすぐは初期エンドソームと呼ばれ、成熟すると後期エンドソームとなる。

後期エンドソームになってからリソソームへメンブレントラフィックされるような経路が分解経路である。分解経路においてはリソソームに存在する加水分解酵素によって、細胞外から取り込んだ栄養や細胞膜に存在していた膜タンパク質などを分解する働きがある。

エンドソームが再度細胞膜へメンブレントラフィックされるような経路がリサイクリング経路である。分解されずにエンドソーム内のタンパク質が再利用される。初期エンドソームの状態からそのまま細胞膜へリサイクリングされる速いリサイクルと、リサイクリングエンドソームという形態に変化してからリサイクリングされる遅いリサイクルの2経路がある。なお、リサイクリングエンドソームの一部はゴルジ体に逆行輸送されることが分かっており、ゴルジ体と細胞膜の間を行き来するための経路であると考えられている。

 オートファジー 
細胞質に存在するタンパク質をリソソームまで運搬し、分解に至らせる、オートファジーもメンブレントラフィックの一つとしてみなされることがある。上記のような分泌経路・エンドソームを介する経路では融合すると内容物が放出されるものの、オートファジーにおいては隔離膜という脂質二重膜が二重の膜の伸長によりタンパク質や細胞小器官を取り囲む小胞が形成されてリソソームと融合した後、更に内側の膜が分解される過程が必要である、という点で異なる。

 各細胞特有の役割 
 神経細胞 
神経細胞では、メンブレントラフィックによって神経伝達物質の放出が行われる。神経細胞はシナプスという接合部位によって次の神経細胞の樹状突起などと接続しているが、この間にはシナプス間隙という小さな空所が存在している。活動電位がシナプス前細胞で伝導されてシナプス終末までたどり着くと、シナプス終末は脱分極して電位依存性カルシウムチャネルが開口する。これによってCa2+が流入し、神経伝達物質が既に入ったシナプス小胞が細胞膜との膜融合に至る。すると、シナプス小胞の内容物である神経伝達物質がシナプス間隙に放出され、シナプス後細胞に存在する受容体などに作用して情報を伝達する。

この神経細胞の反応は神経細胞の応答が速いのと同様、ミリ秒のオーダー以下という非常に速い反応である。このような非常に速い反応は通常のメンブレントラフィックでは行うことができないが、神経細胞では膜と接着した後、膜融合を引き起こす直前で停止しておくプライミングという過程によってCa2+が流入してからすぐに膜融合が完了できるようになっている。

神経細胞ではシナプス後細胞においてもメンブレントラフィックの特殊な役割がある。それが、AMPA型グルタミン酸受容体（AMPA受容体）の数量の制御である。記憶や学習を担う神経細胞では高頻度刺激によりシナプス伝達が向上する長期増強や低頻度刺激によりシナプス伝達が低下するといった現象が起こる。長期増強が起こるとシナプス外のシナプス後細胞の細胞膜や細胞内に存在するAMPA受容体がメンブレントラフィックにより動員され、シナプス膜上のAMPA受容体が増加する。逆に長期抑圧ではシナプス膜上のAMPA受容体が低下する。

 筋・脂肪細胞 
膵臓のランゲルハンス島に存在するβ細胞はインスリンを分泌することで血糖値を低下させる唯一のホルモンである。インスリンは筋や脂肪組織が糖を取り込むようにすることで血糖値を下げる作用を持つが、このときにGLUT4のメンブレントラフィックが必要である。GLUT4は細胞内に貯蔵されており、インスリンが作用することで細胞膜にメンブレントラフィックされ、糖取り込みを行えるようになる。インスリンの作用が減弱すると、GLUT4は再びエンドサイトーシスにより貯蔵される。このようなGLUT4が駆り出されては戻されて、再利用される現象はGLUT4トランスロケーションと呼ばれており、どちらの経路においてもメンブレントラフィックが行われている。

 ノーベル賞のテーマ 
2013年、ランディ・シェクマン、ジェームズ・ロスマン、トーマス・スードフら3人の科学者がノーベル生理学・医学賞を受賞した。内容は小胞輸送の制御機構の解明であり、つまりはメンブレントラフィックの解明であった。シェクマンは酵母の細胞内での輸送に関わる遺伝子(sec遺伝子)を23個発見し、ロスマンはSNARE複合体が膜融合に重要であるとするSNARE仮説を提唱し、スードフは神経細胞におけるカルシウムによる神経伝達物質放出の制御を解明したことが功績の一つとしてそれぞれ挙げられる。

 原核生物における類似する機構 
真核生物とは異なり、原核生物は細胞質内に膜により区画された細胞小器官を持たないが、メンブレントラフィックに類似する小胞輸送機構が種間の相互作用(クオラムセンシングなど)や種内でのにおけるシグナル伝達などに関わっている。ヒトの腸内で共生していることが知られている大腸菌においては細胞表面に沿ってが拡散していることが観測されている。これを抗生物質で処理すると小胞の動態や小胞と膜の親和性、細胞膜表面の性状などが変化した。一般的に細菌の膜表面に沿った小胞輸送が増加傾向にあり、小胞の運動特性が抗生物質によるストレスの指標となりうることが示唆された。

過去40年にわたり、グラム陰性菌の培養でナノスケールの膜小胞が存在することが明らかにされてきた。膜小胞が病原的な過程に関わっていることは電子顕微鏡によって歯肉プラークに膜小胞が確認された1970年代以降、推測されてきた。これらの膜小胞は宿主の上皮細胞表面に細菌が接着するのを促進する働きを持つと考えられていた。その後、in vivoの実験にて、動物の宿主細胞への侵入のために重要なことが示された。

細菌間の相互作用においては、緑膿菌から放出された外膜小胞が別のグラム陰性菌の外膜と融合し、溶菌に至らしめることが示された。同様にグラム陽性菌においても溶菌させることができている。ヒトの幽門前庭上皮細胞へのヘリコバクター・ピロリ感染においても外膜小胞が重要なことが初代培養細胞にて確認されている。ヘリコバクター・ピロリに感染したヒト胃粘膜ではVacA毒素を含んだ外膜小胞も確認されている。1993年にはニワトリの回腸上皮細胞でサルモネラの外膜小胞が侵入に直接関与することが示され、その後、サルモネラは宿主のマクロファージを乗っ取り、病原体の複製を行わせて最終的には感染したマクロファージをアポトーシスに追いやるという機構も明らかになった。これらの研究は外膜小胞がメンブレントラフィックに関連するものであることを強調し、形質転換やクオラムセンシング、微生物間の競合の手段、侵入、感染、宿主の免疫調節といった様々な過程に関与していることを示している。。

グラム陰性菌における外膜小胞の生成機構については次のようなものが考えられている。細菌からの分泌の蓄積によってペリプラズムという細胞膜・細胞外膜の間の隙間が拡張するとそれによって膨らみ、バブルを形成するようにして切り離される。その後、拡散した外膜小胞は宿主細胞や標的細胞に融合したり取り込まれたりする(図参照)。

 関連項目 
 エンドサイトーシス
 エキソサイトーシス
 分泌
 小胞
 ビルレンス

 脚注 

 出典 

 参考文献 



 外部リンク 

 メンブレントラフィックとは - 大阪大学大学院 生命機能研究科 細胞内膜動態研究室／医学系研究科遺伝学教室（吉森研究室）
 研究分野 脳生命統御科学専攻 :細胞ネットワーク講座 - 東北大学大学院 生命科学研究科 膜輸送機構解析分野（福田研究室）
 研究領域名：メンブレントラフィック－分子機構から高次機能への展開－ - 文部科学省

Category:膜生物学
Category:細胞の相互作用