インターロイキン-17受容体

インターロイキン-17受容体（、略称: IL-17R）は、IL-17ファミリーのリガンドを結合するのファミリーである。IL-17Rファミリーは、、、、IL-17RD、IL-17REの5種類のメンバーから構成される。機能的なIL-17受容体は、多くの場合IL-17RAが1つ、そしてこのファミリーのいずれかのサブユニット1つから構成される膜貫通受容体複合体であり、その組み合わせによってIL-17ファミリーのさまざまなリガンドを結合する。中でも、IL-17AはIL-17RA/RCヘテロマー型受容体複合体に結合する。IL-17RBはIL-17BとIL-17Eを選択的に結合し、IL-17RA/RE複合体はIL-17Cを結合する。一方で、IL-17RDのリガンドは未知である。最初に同定されたメンバーであるIL-17RAをコードする遺伝子はヒトでは22番染色体に位置しているのに対し、IL-17RBからIL-17REのサブユニットをコードする遺伝子はに位置している。

 進化 
IL-17受容体ファミリーの中で最も古いメンバーは、おそらくIL-17RDである。IL-17RDはまずゼブラフィッシュで同定され、そのホモログはウミヤツメや線虫Caenorhabditis elegansでも発見されている。脊索動物の基部系統であるナメクジウオのゲノムには2種類のIL-17R（IL-17RAとIL-17RD）が存在する。2度の全ゲノム重複を経て、IL-17R遺伝子は初期の脊椎動物ではIL-17RAからIL-17REの5種類にまで拡大した。IL-17RAとIL-17RDの2つは大部分の脊椎動物に存在しているのに対し、残りの3つ（IL-17RB、IL-17RC、IL-17RE）に関しては進化の過程で一部失われているものもある。

 構造 

IL-17受容体の構造は、既知の他の受容体ファミリーと比較しても独特である。IL-17RAはこのファミリーのメンバーの中でははるかに大きく、細胞質テールが最も長い。この細胞質テールは、シグナル伝達を媒介する多数の因子のドッキング部位となっている。こうしたシグナル伝達分子の結合や第二の受容体サブユニットの結合にはリガンド結合後のコンフォメーション変化が必要不可欠であり、その後のシグナル伝達を可能にしている。受容体の細胞外領域には2つのフィブロネクチンIII型ドメインが存在し、2つのリガンド結合部位が形成されている。

IL-17の細胞内領域には、SEFIRモチーフなど、ファミリー内で高度に保存された構造ドメインがいくつか存在する。SEFIRモチーフはやToll様受容体ファミリーにおいてシグナル伝達の役割を果たしているTIRドメインとの相同性がみられるが、そのシグナル伝達特性や結合するアダプター分子はIL-17受容体ファミリーでは大きく異なっている。IL-17RAの場合には細胞質テールは長く、TILL（TIR-like loop）ドメイン、CBAD（C/EBPβ-activation domain）ドメインなど、他の構造ドメインも存在する。

 発現と調節 
IL-17RAは、骨髄、胸腺、脾臓などさまざまな組織で高度に発現していることが観察される。また、結腸、小腸、肺においては通常は発現は低レベルである。IL-17RAはCD8+T細胞に発現しており、とIL-21によってアップレギュレーションされる。IL-17Aの結合後、IL-17RAはインターナリゼーションされている可能性がある。

IL-17RBは腎臓、肝臓、Th2細胞に高度に発現しており、過剰発現はTh2応答の開始を促進する。

IL-17RCの発現は造血組織では低く、前立腺、肝臓、腎臓、甲状腺、関節の免疫系以外の細胞で高い。

IL-17REはTh17細胞に高度に発現している。

 機能 
IL-17受容体を介したシグナル伝達は、いくつかの細菌や真菌による感染症、特にカンジダCandida albicans感染から人体を保護している。炎症性サイトカインであるIL-17Aが結合すると、IL-17受容体にはコンフォメーション変化が引き起こされ、やタンパク質などのシグナル伝達アダプター分子の結合が可能となる。こうしたアダプター分子の結合によって、NF-κB、MAPK、経路など、いくつかのシグナル伝達経路の活性化が開始される。その結果、TNF-αやIL-1β、ケモカインなどの炎症性サイトカインの発現と産生が引き起こされ、マクロファージの浸潤やディフェンシン、ムチンといった抗菌性産物の産生が駆動される。これらは炎症の発生とさまざまな外来病原体の除去に寄与する。IL-17受容体シグナル伝達に欠陥を有する場合、などの真菌感染症や呼吸器感染症を患うことが多い。

IL-17受容体を介したシグナル伝達は、こうした炎症性産物の新規産生を促進するだけでなく、既存の特定のmRNAの安定化の促進も行っており、mRNAの半減期を長くし、急速な分解を防いでいる。こうしたmRNAもまた、主に炎症性サイトカインやケモカインをコードしているものである。

 臨床的意義 
IL-17受容体はヒトではさまざまな微生物感染からの保護をもたらしているが、非常に厳密な調節も必要である。IL-17AによるIL-17受容体の活性化が極度に過剰である場合、いくつかの自己免疫疾患、具体的には乾癬や関節リウマチが引き起こされる。

尋常性乾癬などの自己免疫疾患の治療薬として、IL-17Aを中和するモノクローナル抗体が開発されている。こうしたモノクローナル抗体の大部分はヒト化IgG1抗体である。IL-17Aを標的とする抗体として、やセクキヌマブが乾癬の治療に承認されている。IL-17受容体自体を標的とする抗体としてはがあり、これもまた乾癬の治療薬として承認されている。

 出典 

 関連項目 
 Th17細胞
 インターロイキン-17

 外部リンク 


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