過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル

過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル（かぶんきょくかっせいかかんじょうヌクレオチドいぞんせいチャネル、、HCNチャネル）は電位依存性イオンチャネルの一つである。細胞膜が過分極すると活性化する、比較的珍しいイオンチャネルであり、Na＋とK＋を通過させる。過分極に近い静止膜電位付近で開口しており、特に洞房結節細胞における自発的脱分極に重要なチャネルとして知られる。

 構造 
HCNチャネルは4つのサブユニットからなる四量体タンパク質であり、各サブユニットはイオンチャネルとしての機能を果たす膜貫通領域とN末端・C末端領域で構成される。標準的な電位依存性陽イオンチャネルと同様、各サブユニットは6回膜を貫通してN末端から順にS1～S6と呼ばれる。S1～S4は電位センサードメイン(VSD)を構成してS4に正に荷電した電位センサーがあり、S5とS6がイオンを通すポアドメイン(PD)を構成する。ポアドメインにはカリウムチャネルにおいてよく保存されているGYG配列が存在する。しかし、クライオ電顕を用いた構造解析によると、HCNチャネルにおいてはGYGのチロシン側鎖が180度回転しているために本来4つあるイオン選択性フィルター部位が2つに減ることで選択性が低下し、K＋だけでなくNa＋も通過することができると考えられている。HCNチャネルにはC末端の膜貫通領域側に環状ヌクレオチド結合ドメイン(CNBD)があり、名前の通りcAMPなどの環状ヌクレオチドが結合する。CNBDとS6の間をつないでいるペプチド部分はCリンカーと呼ばれている。膜貫通領域とCNBDはさまざまな生物種の間で高度にアミノ酸配列が保存されているが、N末端やCNBDより下流のC末端ではあまり保存されていない。

標準的な電位依存性陽イオンチャネルでは脱分極すると電位センサーとなるS4が細胞外側へ動くことで閉鎖→開口と構造変化を起こし、過分極すると開口→閉鎖という構造変化を起こす。HCNチャネルではこの逆で、過分極によって開口し、脱分極によって閉鎖するという特徴を持っている。しかし、この機構の詳細はよく分かっていない。HCNチャネルのS4は他の電位依存性イオンチャネルよりも2ヘリックス分長いため、S4とCリンカーが相互作用する可能性が考えられている。

また、標準的な電位依存性陽イオンチャネルと異なる点として、S1～S4とS5～S6の四量体における位置関係も挙げられる。通常、電位依存性陽イオンチャネルにおいては電位センサードメイン(S1～S4)とそれに隣接しているポアドメイン(S5～S6)が別のサブユニットである、という特徴を持っている。これをdomain-swapped構造という。しかし、hERGチャネルなどと同様にHCNチャネルでは隣接している電位センサードメインとポアドメインは同一サブユニットのものとなっており、non-domain-swapped構造と呼ばれる。domain-swapped構造では電位センサードメインとポアドメインの間に隔たりがあるためS4-S5リンカーは長いαヘリックス構造を形成するが、HCNチャネルでは短く、αヘリックス構造を形成しない。

 機能 
 分子的機能 
HCNチャネルはNa＋とK＋の両方を通過させ、その割合はNa＋:K＋ = 1:3～1:5程度である。そのため、平衡電位は-25～-40mV程度となり、静止膜電位状態の通常の細胞通常の細胞では静止膜電位は約-70mVである。では脱分極方向に電流を流す。一方で、脱分極したときにはHCNチャネルが脱活性化することで過分極方向に向かう。このようにしてHCNチャネルはいわばフィードバックのような機構をもっていると言える。HCNチャネルの機能を失わせた場合、膜電位は過分極方向に向かうことが実験で確かめられている。Na＋とK＋以外ではCa2＋が僅かながら通過することが確認されており、Li＋はほとんど通過せず、陰イオンは通さない。

HCNチャネルを流れる内向き電流は過分極で活性化されること、NaとKの両方を通すことといった特徴的な性質から、funny電流(If)と呼ばれる。過分極で活性化されることから単純に過分極(hyperpolarization)からとってIh電流や「queer」（風変わりな）という意味からとってIq電流とも呼ばれる。

HCNチャネルにおいては電位依存性ナトリウムチャネルのような不活性化いわゆるinactivationで不応期に至らしめるもの。電位依存的なチャネルの閉鎖によるdeactivation（脱活性化）のことではない。脱活性化は起こる。は起こらない。HCNチャネルが活性化されるとまず瞬間的な電流が流れ、その後、指数関数的に電流が高まり、完全な活性化状態に達する。得られた電流波形から得た時定数パッチクランプ法などで得た電流波形は時間tを変数として単一指数関数または二重指数関数でフィッティングすることができる。このときのtの係数の逆数が時定数にあたる。それゆえ、時定数は大きいほどゆっくりとした反応を、小さいほど速い反応を示す指標となる。式にすると、単一指数関数であればのτである。は数百ミリ秒～数秒程度とかなりゆっくり活性化される。ただし、用いた細胞のタイプや実験環境によって大きく左右される。活性化の程度が半分の電位V0.5は-70mV～-100mV程度であるとさまざまな細胞のタイプで報告されているが、心室筋細胞では-90mV～-140mV程度であるなど、時定数と同様に細胞のタイプなどで変化する。

 生理学的機能 
心臓の洞房結節は刺激伝導系のリズムにおけるペースメーカーとして働き、自発的な脱分極が必要である。洞房結節では第0相において内向きのCa2＋電流が流れることで脱分極を起こす。その後、第3相洞房結節の電気活動においては第1・2相はない。における外向きのK＋電流によって再分極が起こる。その次の第4相において次周期のCaチャネルの閾値電位に至らせるために重要な役割を果たすのが負の膜電位でも活性化されるHCNチャネルによる内向きIf電流である。HCNチャネルはcAMPにより活性化されるが、β1受容体が活性化するとcAMPがセカンドメッセンジャーとして産生されるので、交感神経刺激が起こるとHCNチャネルも活性化され、心拍数が高まる機序の一つになる。

神経細胞においてはシナプス入力の抑制に関わっている。HCNチャネルが活性化すると細胞膜のコンダクタンスは上昇し、ゆえに膜抵抗が低下する。膜抵抗の低下はシナプス入力に対する膜電位変化を減少させる。そのため、グルタミン酸などの作用によるの振幅低下と短縮が起こる。一方でGABAなどによるにおいても過分極により活性化されるHCNチャネルにより抑制される。このようなシナプス後電位を抑制する意義の一つに大脳皮質や海馬ニューロンで見られるシナプス入力の統合システムがある。大脳皮質や海馬では樹状突起の細胞体からの距離に応じたHCNチャネル発現の勾配があり、この勾配により遠位で受けた刺激と近位で受けた刺激に対する細胞体での反応が均一になるようになっている。

心臓や神経以外でも以下のような場所で発現している。
 胚 - 特にHCN4が形態形成において重要な可能性がある。アフリカツメガエルを用いた実験では早期にHCN4を阻害すると消化管や心臓の内臓逆位が起こったことが報告されている。
 ミトコンドリア - 部位により発見されるアイソフォームは異なるが、HCN3が最も多い。内膜に発現してK＋をマトリックスに入れることで酸化的リン酸化のために重要な内膜内外のpH差を作り出すのに寄与していると考えられている。
 アストロサイト - 局所的脳虚血が起こるとHCN1・HCN3発現がみられることがラット・マウスで確認されている。
 ミクログリア - HCN1～4まで発現。HCN2は炎症反応や高炎症反応で発現量の変化が確認されている。
 脳下垂体前葉細胞 - HCN2～4まで発現。
 味蕾 - ラットの有郭乳頭でHCN1・HCN4が発見されており、酸味の受容への関与が示唆されている。
 消化管 - 消化管の部位にもよるがHCN2～HCN4まで確認されている。カハールの介在細胞は消化管のペースメーカー担当細胞として従来から認識されており、Ca電流とともにIf電流の関与が示唆されている。
 膵ランゲルハンス島β細胞 - ヒトではHCN1・HCN4が発現。
 腎臓 - ラットにおいて、皮質と近位尿細管でHCN1とHCN3、ヘンレ係蹄の太い上行脚でHCN3、髄質内層集合管でHCN2の発現が確認されている。
 膀胱排尿筋 - HCN1～HCN4まで発現している。
 子宮平滑筋 - If電流が測定されており、Cs＋による阻害の後に自発的収縮活動の低下が確認された。
 卵母細胞  - HCN1～4まで全て発現。
 顆粒膜細胞 - HCN1～3まで発現。
  - HCN1～3まで発現。
 黄体 - HCN1～3まで発現。
 陰茎海綿体平滑筋 - HCN3・HCN4が発現。阻害剤イバブラジンの使用により海綿体が弛緩することが示されている。
 破骨細胞 - HCN4が発現。
 リンパ管平滑筋 - HCN1～HCN4まで発現。

 機能の調節 
HCNチャネルの機能は膜電位の過分極のみならず、細胞内外の様々な因子によって調節される。

環状ヌクレオチドの一つであるcAMPはチャネル活性化の共刺激分子として働き、V0.5を正の方向にシフトさせる。なお、cAMPはプロテインキナーゼAを介したリン酸化経路によるタンパク質の活性化経路が多くの受容体・イオンチャネルでは基本であるが、当チャネルは環状ヌクレオチド結合ドメイン(CNBD)を保有するためcAMP単独でチャネル活性化が行われる。環状ヌクレオチドとしては一酸化窒素を受けて上昇するcGMPも同程度のV0.5シフトを示すが、cAMPの方が親和性が高い。その他の環状ヌクレオチドとしてはcCMP（シチジン3,5-環状一リン酸）はHCN2やHCN4に対して部分アゴニストとして働き、cUMP（ウリジン3,5-環状一リン酸）・cPuMP（プリン3,5-環状一リン酸）・2-NH2-cPuMPではHCN2に対してcAMPやcGMPに類似する反応を示し、cIMP（イノシン3,5-環状一リン酸）では活性化の程度が弱いことが分かっている。環状ヌクレオチドによって機能が調節されるチャネルとしては環状ヌクレオチド依存性チャネル(CNGチャネル)も存在するが、こちらはチャネルの開口に環状ヌクレオチドが必要である、という点で異なる。

環状ジヌクレオチドを用いた場合は逆にアンタゴニストとして働くことが報告されている。（GMPの2位とAMPの5位、AMPの3位とGMPの5位の間にリン酸が結合）や（GMP2分子の互いの3位の5位の間にリン酸が結合）などが知られている。

細胞内ではPIP2が正のアロステリック調節因子として働く。これにより、V0.5が+20mVほどシフトする。PIP2の作用点は環状ヌクレオチドとは異なり電位センサー部分で、開口状態の安定化を行っていると考えられている。エタノールも同様に電位依存性を正にシフトする作用がある。シナホオノキから得られるポリフェノールのは電流の低下や電位依存性の負のシフトを引き起こす。

細胞外ではCs＋が阻害する因子として報告されている。Ba2＋による阻害はほとんど影響せず、テトラエチルアンモニウムと同様、従来の電位依存性カリウムチャネルとは異なる特徴を持つ。また、細胞外Cl-をアスパラギン酸に置換するとウサギ洞房結節細胞で電流が減少した、という報告もある。

プロトン（H＋）は細胞内・細胞外ともに調節因子として働く。細胞内ではpHが低い（H＋が多い）ほど電位依存性が過分極側にシフトし、チャネルの開口速度は遅くなってしまう。反対に細胞外pHが低い場合、ラットの味蕾細胞では活性化されることが分かっており、これは酸味受容に関連するためではないかと考えられている。

HCNチャネルは麻酔薬によっても阻害される。吸入麻酔薬のハロタンやイソフルラン、静脈麻酔薬のプロポフォールやケタミン、局所麻酔薬のリドカインなどが知られている。抗不整脈薬のアミオダロンにもHCN阻害作用がある。

HCNチャネルはレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系によるホルモン動態の変化にも影響される。ラット心室筋細胞ではアルドステロンの投与により脈拍数増加とともにHCN2・HCN4のアップレギュレーションが起こることが確かめられている。逆にアルドステロンの機能を阻害するスピロノラクトンなどの鉱質コルチコイド受容体拮抗薬によってHCN2・HCN4発現の低下も再現されている。

他に調節する因子として、Srcチロシンキナーゼ、p38 MAPキナーゼなどのリン酸化酵素が知られている。SrcチロシンキナーゼはCリンカーに存在するチロシンをリン酸化する。

HCN2では相互作用によって調節する因子としてhERGチャネルの補助サブユニットとして知られるやKCR1という膜タンパク質が挙げられる。補助蛋白としてはTRIP8bというタンパク質も知られており、TRIP8bノックアウトマウスではHCN2ノックアウトマウスほどではないものの欠神発作を起こすことが確認された。TRIP8bノックアウトマウスではIf電流が低下する部位もあれば変化のない部位もあったため、この差がHCN2ノックアウトマウスよりも弱いてんかんを引き起こしたのだと考えられる。

イオンチャネル同士で相互に影響を与えるものとして、遅延整流性カリウムチャネルの一つである(Kv7)が報告されている。KCNQチャネルの存在下でHCNチャネルがある場合とない場合を比較すると、シナプス入力が弱い場合はHCNチャネルがある方がEPSPのピーク電位が大きいが、シナプス入力を強めると逆転してHCNチャネルがない方が大きくなるという現象が起こる。この現象によりHCNチャネルはKCNQチャネルに対して条件によって興奮性にも抑制性にも働くという性質を持つ。

 種類 
哺乳類においてはHCN1、HCN2、HCN3、HCN4の4つのサブユニットのアイソフォームが存在する。これらが1種類の四量体（ホモテトラマー）または複数種類が組み合わさった四量体（ヘテロテトラマー）として発現する。

HCN1は最も活性化速度が速いHCNチャネルであり、活性化時定数は-140mV～-95mVのときに30～300ミリ秒程度である。また、V0.5値も最も正寄りであり、-70mV～-90mV程度である。しかし、cAMPによるV0.5のシフトは弱く、+2～7mV程度しかシフトしない。HCN1は大脳新皮質（主にⅡ・Ⅲ層やⅤ層の錐体細胞やパルブアルブミン発現介在ニューロン）、海馬、小脳皮質、脳幹（上丘など）などに存在している。

HCN2は活性化時定数が150ミリ秒～1秒、V0.5が-70mV～-100mV程度である。HCN2は脳においてはあらゆる場所において存在しており、視床や脳幹の神経核に特に存在する。他に心筋でも発現している。洞房結節ではHCN4が優位（約80%）であるが、残りの約20%はHCN2が占め、HCN2欠失マウスでは不整脈が起こることが報告されている。

HCN3は活性化時定数が-140mVで250～400ミリ秒、V0.5が-80～-95mV程度である。HCN3はcAMPによるV0.5シフトがほとんど起こらないが、この背景にある機構の詳細はよく分かっていない。HCN3は嗅球、視床下部の核などに存在する。

HCN4は最も活性化速度が遅いHCNチャネルであり、活性化時定数は-140mVの時に数百ミリ秒で、-70mVでは秒単位となる。V0.5は-70～-100mV程度である。HCN4は主に心臓の洞房結節において発現しており、Ih電流成分の約80%を占める。洞房結節以外でも心臓の房室結節やプルキンエ線維ではHCN4が多く発現している。HCN4を欠失させたマウスでは胎齢9.5～11.5日程度で子宮内死亡に至っており、心臓発生におけるHCN4の重要性がうかがえる。しかし、時間制御による遺伝子欠失手法を用いて成人マウスの洞房結節のHCN4を狙って欠失させた場合、洞不全は起こすもののβ刺激により代償が可能であった。HCN4は刺激伝導系以外では神経系での発現も見られる。神経系においても律動性に関連しており、視床リレー細胞、黒質ドーパミン作動性ニューロン、コリン作動性介在ニューロン、内側手綱核などに発現している。

なお、網膜や後根神経節ではHCN1～4まで全て発現している。

細胞によっては細胞内にアイソフォームの局在を持つ場合がある。例えば、大脳皮質第V層の錐体細胞ではHCN1は樹状突起に多く存在し、HCN2は細胞体に多く存在する。ヘテロなチャネルが多く発現している部分もあり、大脳皮質ではHCN1/HCN2、大脳皮質下ではHCN2/HCN4のヘテロ四量体の発現が確認されている。

哺乳類以外のHCNチャネルにおいて、特に研究対象となっているのがウニ精子に存在するspHCNであるspはウニsea urchin 精子spermを指す。。spHCNはcAMPの無い条件下では電流が出た後減衰してしまう。しかし、cAMPを飽和量入れると不活性化せずに波形が増強する。また、哺乳類HCNチャネルではcAMPもcGMPもどちらも完全アゴニストとして働くが、spHCNではcGMPは部分アゴニストとして働く。これらの特徴は点突然変異を導入することによってHCN2のような動態に変化できることが明らかになっている。

 HCNL 
2020年、HCNチャネルのような構造をしている(HCL-like)チャネルとして、ゼブラフィッシュの遺伝子からHCNL1とHCNL2が発見された。チャネルを通る電流を調べたところ、HCNL1では内向きのプロトン電流が観測され、過分極により活性化されるプロトンチャネルであることが分かった。HCNL1にはカリウムチャネルで保存されているGYG配列は存在せず、ポアを通るというよりは電位依存性プロトンチャネルHv1のように電位センサードメインを通過すると考えられている。HCNL1とHv1にはZn2+で阻害されるという共通点がある。なお、HCNL2では異種発現が成功しておらず、推測にとどまる。

 チャネロパチー 
HCNチャネルはてんかん、神経障害性疼痛、不整脈などのチャネロパチーを引き起こす。

遺伝的に起こる心臓関連の変異としては以下の変異例が報告されている。いずれもHCN4の変異である。変異例の表記については一文字表記（アミノ酸#タンパク質を構成するもの参照）で、変異前＋N末端からの位置＋変異後という表記に合わせる。*は終止コドンを意味する。

 R378C - 家族性の洞不全症候群患者から同定された。異種発現において電流の低下と過分極側へのV0.5シフトを認める。電位センサードメインに存在し、ポアドメインの細胞外部分との相互作用が原因と考えられる。
 G480R - 活性化が過分極側にシフトする。
 G482R - の患者から同定された。ホモなチャネルでは電流は流れず、ヘテロなチャネルでも電流の低下が見られる。
 V492F - V492F変異体のみではIf電流が生じなくなる。一方、ヘテロにWTと変異体を1:1で混合した場合、ある程度は電流が生じる。ヘテロなチャネルは過分極方向への電位依存性のシフトがみられるものの、cAMPによる調節は起こる。
 R524Q - の患者から特定された。cAMPへの感受性が高まり、If電流も上昇する、初めて発見されたHCNチャネルの機能獲得型変異である。
 R550H - 家族性の洞不全症候群患者から同定された。異種発現において電流の低下を認める。Cリンカーに存在し、CNBDとの相互作用が原因と考えられる。
 D553R - 細胞膜への発現が極端に低下する。
 573* - Cリンカーの位置に相当する573番目でナンセンス突然変異が起こり、CNBDが欠失してcAMPによる調節が行われなくなる。
 S672R - 活性化が過分極側にシフトする。
 P883R - 心房細動との患者から同定された。正のV0.5シフトや電流密度の増加が認められ、R524Qと同様に機能獲得型変異である。
 E1193Q - 洞不全症候群、ブルガダ症候群、心房細動、てんかん、拘束型心筋症などさまざまな疾患との関与が示されている。異種発現において電流の低下を認める。

てんかんに関連する変異例としてはHCN1・HCN2・HCN4の変異が知られている。発見されているものの多くはde novo変異（父母の遺伝情報には無い子からの新生変異）であるが、遺伝性のものもある。de novo変異・遺伝性全て合わせるとてんかんの原因としてはHCN1で最も多く見つかっている。de novo変異を取り挙げると枚挙に遑がないため、以下に遺伝性のものを挙げる。
 HCN1 T171R - 父とその子3人がてんかんの家系から同定された。父と子1人は境界知能、子2人(双子の関係)は軽度知的障害であった。
 HCN1 C329S - 3世代計5人にわたりてんかんの家系から同定された。乳児期より熱性てんかんや強直間代発作がみられた。CHO細胞への異種発現を行うと電流の低下が見られた。
 HCN1 V414M - 娘と母方の叔父にてんかんが見られる家系の6人から同定された。残りの4人はV414M変異があってもてんかんを発症していない。CHO細胞への異種発現を行うと電流は保たれているものの、正のV0.5シフトがみられた。
 HCN1 S680Y - 娘と母にてんかんが見られる家系の5人から同定された。残りの3人はS680Y変異があってもてんかんを発症していない。
 HCN2 V246M - 父と子2人にてんかんが見られる家系から同定された。3人とも強直間代発作を起こした経験がある。アフリカツメガエル卵母細胞への異種発現を行うと電流は保たれているものの、正のV0.5シフトがみられた。
 HCN2 E515K - 発症者の遺伝子検査により同定された。発症者のみE515Kホモで、姉妹・両親・祖父母はヘテロだが発症していないため常染色体潜性遺伝である。CHO細胞への異種発現を行うとE515Kホモでは約30mV負のV0.5シフトを起こすものの、E515K/WTヘテロの場合はWTの場合と変わらない、という家系と同様の結果が示された。
 HCN2 S632W - 2家系から発見されている。一方の家系では娘と母が持つことから遺伝している可能性が高いが、もう一方の家系では兄弟で罹患しているものの両親からのDNA取得ができず確定でない。アフリカツメガエル卵母細胞への異種発現を行うと電流は保たれているものの、正のV0.5シフトがみられた。
 HCN4 R550C - 乳児良性ミオクロニーてんかんを引き起こした2人の兄弟を持つ家系から同定された。父は幼少期のてんかんデータが無いが、同じ変異を持っていることが確認された。CHO細胞への異種発現を行うと、負のV0.5シフトがみられた。

単変異による遺伝子的原因のもの以外にも転写における発現量の変化によってチャネロパチーが起こる場合もある。例えば、熱性てんかんのモデルマウスではHCN1とHCN2の発現比が8:1から4:1程度に変化しており、これによりIf電流も上昇したという報告がある。このマウスではHCN1/HCN2のも上昇していた。HCN1をノックアウトしたマウスにおいてはIf電流低下により大脳皮質での興奮性が増し、てんかん発症に至ったという結果もある。他にもさまざまな研究があるもののHCNチャネルの機能がどの程度てんかんに影響するのかということは依然として不明であり、逆にIf電流の低下がてんかん発症に対する保護作用を持つという報告もあるので、HCNチャネルとてんかんの関係性は複雑を極めている。そのうえ、これまでに報告された症例の中で心臓疾患とてんかんの双方が関連して起こったものはないということも注目に値する。

神経障害性疼痛に関しては、HCNチャネルのアップレギュレーションが細胞の興奮性を上昇させ、異所性の活動電位を引き起こすことで生じている可能性が考えられている。しかし、HCNチャネルはEPSPへの抑制的な作用も持つことから、ダウンレギュレーションにより入力抵抗が上昇して興奮性が上昇する細胞も存在する。

HCNチャネルは神経変性疾患でも関連することが明らかになっている。パーキンソン病のようにドーパミン作動性神経細胞を欠失させたラットでは淡蒼球外節でのHCNチャネル発現が低下した。HCNチャネル発現レベルを元に戻すとペースメーカー活動は復活したがパーキンソン病でよく見られる運動障害は回復しなかったため、HCNチャネルは副次的に関係しているにすぎないと考えられている。アルツハイマー病患者でも側頭葉における発現が低下していることが報告されている。

 医学への応用 
HCNチャネルのうちHCN4は心臓におけるペースメーカー作用において重要であり、血管や気道の平滑筋には存在しない。そのため、HCN4を阻害すると血管機能や肺機能に影響を与えることなく心拍数特異的に低下させることができ、薬剤の標的として有用であることが考えられてきた。2005年には早くも欧州医薬品庁が安定狭心症に対しての使用を承認した。安定狭心症に対してはβ遮断薬だけでは心拍数の増加を抑えきれない場合に併用することで用いられる。

左室駆出率の低下した心不全（HFrEF、ヘフレフ）では心拍数の低下が予後良好のために重要であることが報告されており、HCNチャネル阻害薬の有用性が期待されていた。そこで、2006年～2009年にわたって、HCNチャネル遮断薬のイバブラジンの臨床試験「SHIFT」が37か国677施設の協力の元行われた。2012年には欧州医薬品庁が承認し、2015年にはアメリカ食品医薬品局（FDA）も慢性心不全に対する使用を承認した。その後、日本でもJ-SHIFT試験として臨床試験が2015年～2018年に行われ、2019年には薬価収載に至った。HFrEFの治療においてはβ遮断薬を全例で使用（禁忌のない場合）することが強く推奨されているが、最大耐用量を用いてもNYHA分類Ⅱ～Ⅳかつ心拍数が高い(75bpm超)場合、イバブラジンの投与を検討することがガイドラインに記載されている。

イバブラジンは従来の心不全治療薬であるβ遮断薬やカルシウム拮抗剤よりも血圧上昇、陰性変力作用といった副作用が少ないという点で優れている。しかし、高濃度のイバブラジンは、hERG、Nav1.5、L型カルシウムチャネルなどの様々なイオンチャネルに干渉する可能性が報告されている。

HCNチャネルはてんかんや神経障害性疼痛の原因にもなるのでこれらの治療薬としての臨床応用が期待できる。しかしながら、非選択的にHCNチャネルを阻害すると正常なヒトでは徐脈や中枢神経への望まない副作用を同時に引き起こしてしまうので、影響が比較的少ないHCN1やHCN2の選択的阻害薬の開発が望まれる。

HCNチャネルは以上のようなチャネロパチーへの応用以外にも再生医学的な応用への研究も行われている。例えば、ヒト線維芽細胞由来のiPS細胞を心室筋様の心筋に分化させると分化するにつれHCN1～4のmRNA量が増加し、心筋に多いHCN2・HCN4の発現が優位になるという結果が得られている。しかし、心筋の自発電位がイバブラジンによる阻害を受けておらず、心筋の自動性へIf電流が関与しない可能性が示唆されるに至った。別の研究ではザテブラジン（HCNチャネル阻害剤の一つ）で心拍数の低下が見られたとするものもあり、今後の研究を待つほかない。

 脚注 

 出典 

 関連項目 
 カリウムチャネル
 電位依存性イオンチャネル
 リガンド依存性イオンチャネル
 環状ヌクレオチド依存性チャネル（CNGチャネル）

Category:イオンチャネル