ERN1

ERN1（endoplasmic reticulum to nucleus signaling 1）またはIRE1α（inositol-requiring enzyme 1 alpha）は、ヒトではERN1遺伝子にコードされる酵素（プロテインキナーゼ・リボヌクレアーゼ）である。

 機能 
ERN1遺伝子にコードされるERN1タンパク質は酵母のIre1のホモログである。このタンパク質はキナーゼ活性とエンドリボヌクレアーゼ活性を有する。小胞体においてストレスシグナル（unfolded protein response、UPR）のセンサーとして機能し、XBP1のmRNAのスプライシングと活性化に関与している。

 シグナル伝達 

IRE1αは、トランス自己リン酸化を行うキナーゼドメイン、エンドヌクレアーゼドメインという2つの機能的酵素ドメインを有する。活性化に伴ってIRE1αはオリゴマー化し、非典型的なRNAスプライシング活性を示す。IRE1αはXBP1のmRNAからイントロンを除去し、機能的な転写因子であるXBP1sへの翻訳を可能にする。XBP1sは小胞体のシャペロンや小胞体関連分解（ERAD）に関する遺伝子をアップレギュレーションし、小胞体ストレスからの回復を促進する。

 臨床的意義 
IRE1αは小胞体ストレス応答（UPR）の主要なセンサーであり、IRE1αの破壊は、細胞内の毒性タンパク質の蓄積が主要な発症機構の1つとなっている神経変性疾患と関連づけられている。IRE1シグナルは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症の発症に関与していると考えられている。

 相互作用 

ERN1はHSP90AA1と相互作用することが示されている。

 阻害剤 

IRE1を標的とした阻害剤には、リボヌクレアーゼドメインの触媒コアを標的としたもの、キナーゼドメインのATP結合ポケットを標的したものの2種類がある。

 リボヌクレアーゼドメイン阻害剤 

サリチルアルデヒド類（3-methoxy-6-bromosalicylaldehyde、4μ8C、MKC-3946、STF-083010）、トヨカマイシン（toyocamycin）

 ATP結合ポケット阻害剤 

スニチニブとAPY29はATP結合ポケットを標的として阻害するが、IRE1αのリボヌクレアーゼドメインをアロステリックに活性化する。

キナーゼ活性、オリゴマー化、リボヌクレアーゼ活性を阻害する化合物（compund 3）も得られている。

 出典 

 関連文献 





















Category:タンパク質