ニコチン受容体拮抗薬

ニコチン受容体拮抗薬（nicotinic receptor antagonist）または抗ニコチン薬（anti-nicotinic agent）とは、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるアセチルコリン（ACh）の作用を阻害する抗コリン薬の一種である。これらの化合物は主に外科手術における末梢の筋肉の麻痺に使用され、このタイプの古典的な薬剤はツボクラリンであるP. Taylor (1990). In Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., (A. G. Gilman et al., Eds.), pp. 166-186, New York: Pergamon Press.。ブプロピオン、、などの中枢作用型の化合物は、脳のニコチン性アセチルコリン受容体を遮断するので、ニコチン中毒の治療への応用が提案されている。

 歴史 
コンドロデンドロンやマチンから採れるクラーレは、南米のインディアンが動物を狩る際の矢の先端や吹き矢に塗る毒として使われていた。16世紀にスペインの兵士がこれらの先住民族に襲われた際に初めて確認されたものである。

1906年、はニコチンとクラーレのニワトリとカエルの筋肉への作用を研究した。クラーレは、神経支配された筋肉と慢性的に除神経された筋肉の両方において、ニコチンの刺激作用を遮断することが明らかになった。1940年、ジェンキンソンはツボクラリンをアセチルコリンの競合的阻害薬として同定した。 

クラーレとツボクラリンは、運動神経終板に特異的なコリン受容体が存在するという概念を確立する上で重要な役割を果たした。適量であれば、手術の際に腹筋を弛緩させる全身麻酔薬として使用される。

 効果 

 拮抗受容体型による分類 
 神経節型受容体
 自律神経節遮断薬
 、、トリメタファン

 筋肉型受容体
 非脱分極型筋弛緩薬（神経筋接合部遮断薬）
 アトラクリウム、、、パンクロニウム、ツボクラリン、ベクロニウム
 脱分極型筋弛緩薬
 スキサメトニウム（正確にはニコチン拮抗薬ではない）

 中枢神経型受容体
 α3β4、α4β2、α7（鎮咳去痰薬）
 デキストロメトルファン、
 α3β4
 、3-メトキシモルヒナン

 自律神経節での作用 
ニコチン受容体は、副交感神経系と交感神経系の両方の神経節に存在するリガンド依存性イオンチャネルであり、抗ニコチン薬の拮抗作用は、特定の部位でどちらの系が優勢であるかによって決まる。ニコチン受容体は、や脳にも存在する。
部位優位な神経系効果外分泌腺副交感神経
（汗腺を除く） 唾液腺、涙腺、気管支、汗腺などの分泌物の抑制心臓副交感神経 頻脈血管交感神経 血管拡張
 血圧低下
 心血管反射の消失による起立性低血圧眼副交感神経 散瞳し、光に反応しなくなる
 毛様体筋の弛緩により調節力が麻痺し（）、近見視力が低下する消化管副交感神経 蠕動運動低下
 分泌物量減少他の平滑筋副交感神経 気管支平滑筋や膀胱平滑筋の弛緩神経筋接合部N/A 骨格筋弛緩
 神経筋遮断・麻痺

 臨床的応用 
抗ニコチン剤は、神経節遮断薬と神経筋遮断薬に分類される。

神経節遮断薬は、すべての自律神経節に作用するため、臨床的にはほとんど使用されない。

 アセチルコリンの放出阻害
 長時間の脱分極（脱分極性遮断）、すなわち、刺激後の刺激遮断
 ニコチン受容体の競合阻害

例作用機序特性臨床使用ニコチン脱分極延長 非競合阻害禁煙薬

 ニコチンの離脱症状の解消
 低用量での投与アセチルコリン（コリンエステラーゼ阻害剤存在下）神経節遮断剤としての臨床使用なしニコチン受容体の競合阻害 選択的阻害
 初の有効な高血圧治療薬副作用のため、臨床使用中止トリメタファン 選択的阻害
 短時間作用型手術時の血圧降下（使用頻度は低い）ツボクラリン 非選択的阻害
 ヒスタミンを放出するため、アトラクリウムに比べて副作用が大きい使用頻度は低いアトラクリウム ツボクラリンに代わる副作用の少ない安全性の高い薬剤外科的麻酔と挿管

 気管内挿管を容易にし、骨格筋を弛緩させて喉頭損傷のリスクを軽減する
神経筋遮断薬（筋弛緩薬）は、神経筋接合部で以下のように作用する。

 アセチルコリンの合成阻害
 アセチルコリンの放出抑制
 シナプス後のアセチルコリン受容体の遮断
 運動神経終板の長時間の脱分極

例作用機序効果発現時間効果持続時間特性臨床使用アセチルコリン合成阻害// 神経末端へのコリン輸送阻害
 実験的にのみ使用非臨床使用 アセチルコリンのシナプス小胞への輸送阻害
 の初期治療の可能性を探るための実験的使用非臨床使用ボツリヌス毒素アセチルコリン放出抑制3–5日3–4か月 非常に強力
 ボツリヌス中毒による副交感神経麻痺や運動麻痺筋弛緩薬

 頚部ジストニア、痙性斜頸、眼瞼痙攣、過活動膀胱の治療
 顔周りの筋肉を麻痺させ、シワを減らすために注射する（臨床または美容用途）

分泌物の減少

 多汗症、唾液分泌過多症の治療

頭痛の予防

 筋肉内投与または皮下投与による片頭痛の頻度と重症度の軽減// タイワンアマガサから発見された毒物非臨床使用ツボクラリンシナプス後アセチルコリン受容体遮断遅(>5分)長(1～2時間) 植物アルカロイド使用頻度は低い ツボクラリンの半合成誘導体
 ツボクラリンに比べて副作用が少ない現在は臨床使用されていないパンクロニウム中(2～3分)長(1～2時間) 初のステロイド系化合物術前投与

 気管内挿管や手術中の全身麻酔のための筋弛緩薬

安楽死薬

 チオペンタールナトリウムの投与による呼吸停止・昏睡
 ベルギーやオランダでは安楽死プロトコルに推奨されているピペクロニウム パンクロニウムに類似術前投与

 心血管系の副作用が少ないベクロニウム中中
(30～40分) 広く使われている術前投与

 パンクロニウムに類似ロクロニウム ベクロニウムに似ているが作用発現が速いアトラクリウム中中
(<30分) 広く使われている アトラクリウムと化学的に類似
 血漿中で安定
 作用時間がより長い アトラクリウムの光学分割体
 より強力速（約2分）短(15分程度) アトラクリウムと化学的に類似
 血漿中のコリンエステラーゼにより速やかに不活性化されるスキサメトニウム運動神経終板の持続的脱分極速短 血漿中のコリンエステラーゼにより速やかに不活性化される
 挿管などの短時間の処置に用いるロクロニウム スキサメトニウムよりも不要な効果が少ない

 禁忌 
ニコチン拮抗薬の禁忌の例

 トリメトプリム：
 血液疾患
 スキサメトニウム：
 高カリウム血症
 血漿コリンエステラーゼ活性の低下（重度の肝疾患など）
 重度の外傷
 先天性筋緊張関連疾患の既往歴または家族歴
 悪性高熱症の個人的または家族的既往歴
 長期間の身体の固定
 重度の熱傷
 デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの骨格筋ミオパチー

 参考資料 

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