ニクロサミド

ニクロサミド(Niclosamide)は商標名のニクロシド(Niclocide)で売られているサナダムシの駆虫に使用される医薬品である。裂頭条虫症、ヒメノレア症、テニヤ条虫症に対して効果がある。その他の蟯虫感染症または線形動物に対しては効果がない。経口薬である。

副作用は吐き気、嘔吐、腹痛、便秘、かゆみがあげられる。妊娠中でも服用が可能であり、胎児への影響はなく安全とされる。ニクロサミドは駆虫薬に分類される。条虫への糖分の吸収を妨ぐことにより効果がある。

ニクロサミドが発見されたのは1958年である。ドイツの製薬大手バイエル社の研究所で発見された歴史がある。バイエルの科学者である Gönnert博士 と Schraufstätter博士 らによって研究が進められた。1959年には特許が出願され、バイエル社は当時「Yomesan」という名称で商標権を取得し発売した。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されており、最も効果的で安全な医療制度で必要とされる医薬品である。 開発途上国での一貫の治療に使われる薬の卸値は約＄0.24米ドルである。アメリカでは、一般販売されていない。日本でも販売されていない。他の多くの動物に効果的である。

2018年以降、世界各国の研究機関によってニクロサミドの幅広い効能が注目され、研究され始めている。抗寄生虫薬としての効果に留まらず、ウイルス感染症、II型糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、動脈狭窄、子宮内膜症、神経因性疼痛、関節リウマチ、移植片対宿主性強皮症、全身性硬化症等といった全身性疾患の治療に応用できないか検討と研究開発が行われている。しかし間接的に非常に多くの作用が働いている可能性があるため、これらの生体化学反応が重大な副作用を引き起こさないか、作用機構を詳細に解明する必要性が高まっている。特に懸念されるのはミトコンドリア脱共役剤としての効果である。ニクロサミドも化学構造的に「2,4-ジニトロフェノール」と類似したフェノール性プロトノフォアであるとされる。 もし血中濃度が高まり、全身の筋肉や臓器のミトコンドリアで強力にアンカップリングが起きれば、エネルギーがATPではなく「熱」として強く放出され高熱を伴う可能性がある。また肝毒性や催奇形性の再評価が必要である。

 化学的特性 
ニクロサミド（化学式: 、分子量: 327.12 g/mol）は、サリチルアニリド誘導体に分類される化合物である。構造的には、サリチル酸骨格とアニリン誘導体がアミド結合で連結されており、2つの塩素原子（-Cl）と1つのニトロ基（）が置換している。
 酸性度とプロトン放出能
 分子内のフェノール性ヒドロキシ基（-OH）は、強力な電子求引基である塩素およびニトロ基の誘起効果を受け、一般的なフェノール化合物よりも高い酸性度（pKa = 6.38 ± 0.10、25℃）を示す。
 極端な溶解性特性
 水に対する溶解度は極めて低い（0.23 mg/L、25℃。モル濃度換算で約  M）一方で脂溶性は約4.48LogPで高い。

 薬理作用機序 
ニクロサミドは、サナダムシのグルコース取り込み、酸化的リン酸化、嫌気性代謝を阻害する。脂溶性が高いため、条虫の体表から吸収され、虫体内の細胞さらにはミトコンドリア膜に入り込みプロトン勾配を消失させる。

 研究開発 
ニクロサミドは、数多くの癌の治療薬として研究された事がある。ニクロサミドには細胞の異常な増殖を阻害する効能があり、これが抗がん剤としての機能を果たしている可能性がある。

ニクロサミドとオキシクロザニド（サナダムシ駆虫薬）は、2015年の研究で「メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対する強いin vivo およびin vitro の活性」を示す事が判明した。ブドウ球菌だけでなく他の細菌についても抗菌作用が働いている可能性が示唆されている。

2018年には、非培養大脳皮質ニューロンにおいて、ニクロサミドがを強力に活性化することが確認された。 PINK1の機能障害はパーキンソン病の一種である事から、ニクロサミドとその誘導体化合物は、パーキンソン病の研究ツールとして、また治療の手段として魅力的である。

ニクロサミドをCOVID-19の治療に転用しようとの研究が行われているhttps://www.nature.com/articles/s41586-021-03491-6 。

 吸収率問題と副作用 
2022年、「腸管吸収率が低く非常に短い血中濃度半減期」という大きな欠点を韓国のバイオ企業、現代バイオサイエンス社が解決したと発表生体適合性無機物質を使用した独自の薬物送達技術を利用して薬剤を吸収しやすくしたという。ニクロサミドは水への溶解度が0.23 µg mL−1と非常に低いため、経口投与した場合のバイオアベイラビリティが低く(10%)少量の薬剤しか全身循環に到達しないという課題が60年間残っていた。しかしながら注意点として、体内吸収率が低かったからこそ安全性が高い薬剤であったともいえる。吸収率を高めるとそれまで顕在化していなかった副作用が発現する可能性はゼロではない。治療効果を発揮する濃度と毒性が発現する濃度の間の、狭い隙間を見つけ出すことが重要である。

その後、生体実験で世界初となるニクロサミドの抗ウイルス剤(CP-COV03)としての効能を立証した。ニクロサミドは、体内の細胞自食作用であるオートファジーを活性化する薬理作用があるという。また抗炎症作用も確認されている。

2023年8月、現代バイオサイエンスUSAは、Xafty(CP-COV03)の共同開発と臨床試験でアメリカ国立衛生研究所と契約することを発表。NIAIDはまず前臨床動物実験を実施する。NIHが米国での臨床研究を担当し、すべての財政的費用を負担するという。

2023年6月、感染症と微生物学に関する会議の1つである米国微生物学会（ASM）Microbe会議の「Emerging Science」セッションにおいてCP-COV03の臨床成果について発表された。 SERSウイルスだけでなく、MARS、オルトミクソウイルス科、ヘルペスウイルス科、フラビウイルス科、パラミクソウイルス科、フィロウイルス科など他のウイルスにも効果があることが判明した。

その他イベルメクチン(低濃度では抗ウイルス作用は低いが抗炎症作用は有する)とニクロサミドという2つの薬剤を併合した吸入用乾燥粉末を開発した薬学大学もいくつか存在する。噴霧乾燥法を用いて微粒子にしている。

2025年10月、韓国食品研究院の研究チームは、ニクロサミドが老衰を緩和し筋力低下を抑制する効果を発現していると発表した。老化細胞の指標とされるp16、p21、p53遺伝子の発現を低下させ、ミトコンドリアの機能障害を改善してエネルギー代謝を活性化させる効果が確認されたという。さらにmTORC1シグナル経路を調節し、筋タンパク質分解を促進するユビキチン-プロテアソーム系を抑制していることも明らかになった。

 将来への備え 
将来に起きうるパンデミックへの初期対応で、ワクチンよりも抗ウイルス薬が鍵となる可能性を示唆する記事が米国によって取り上げられているが、ニクロサミドのように複数のウイルスに効果を発する抗ウイルス薬の開発は非常に難度が高いとされている。

複数種のウイルスに同時感染した場合でも対応できるようになると期待される。ただし感染初期に服用しないと効果が最大限発揮できないという抗ウイルス薬特有の性質は前提知識として留意しておくべき点ではある。

 出典 

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