神経炎症

神経炎症（neuroinflammation）とは多発性硬化症をはじめとする免疫性の慢性炎症と神経変性疾患などでみられるグリア細胞の活性化によるグリア炎症を示す。狭義には神経変性疾患のグリア炎症のみを示す。

神経変性疾患で共通にみられる病理所見として病変部位に活性化されたミクログリアやアストロサイトの集積がみられ、さらには種々のT細胞やB細胞の浸潤がみられるScience. 2016 Aug 19;353(6301):777-83. 。パーキンソン病やアルツハイマー病などで変性神経細胞の周囲にはTNF-αやIL-1Bやインターフェロンγ陽性のミクログリアが認められており、グリア細胞由来の炎症性サイトカインが神経変性の本態に関与している可能性が示唆されている。これらグリア細胞の活性化は発症以前や発症早期から認められており、神経変性の結果というより積極的に本態に関わっている可能性があるBrain. 2007 Jul;130(Pt 7):1759-66. Lancet Neurol. 2009 Apr;8(4):382-97. 。

脳内に直接リポ多糖を注入してグリア細胞を活性化すると、周囲の神経細胞が死滅すること、α-シヌクレイン凝集体やAβがミクログリアを活性化し、炎症性サイトカインを誘導し、神経細胞を傷害することから神経変性疾患におけるグリア細胞の集簇を瘢痕形成としての静的なグリオーシスとしてとらえるのではなく、より活発な神経炎症としてとらえる見方がある。

 神経変性疾患と神経炎症 
神経炎症は神経変性疾患に共通する特徴であるImmunology. 2018 Jun;154(2):204-219. PMID 29513402。
かつては、神経炎症は神経変性に対する反応とみなされていた。しかし疾患の引き金や疾患を促進させるなど重要な役割を担い、治療対象として考えられるようになったNat Rev Immunol. 2014 Jul;14(7):463-77. PMID 24962261J Clin Invest. 2017 Oct 2;127(10):3577-3587. PMID 28872464。
神経炎症は疾患ごとに違いがある部分もあるが共通経路もあると考えられている。特にミクログリアの活性化、アストロサイト増生やIL-1β、IL-6、TNF-αなどのサイトカインの異常は共通経路として考えられているFront Neurosci. 2025 Apr 29:19:1579511. PMID 40364858。
神経変性疾患は感染症などの全身性炎症で進行が加速することが知られているNat Rev Immunol. 2007 Feb;7(2):161-7. PMID 17220915。炎症性シグナル伝達を介して、脳内のミクログリアやアストロサイトの活性化を促進する神経炎症の結果と考えられている。これは共通経路と考えられるGlia. 2013 Jan;61(1):71-90. PMID 22674585。

 パーキンソン病の神経炎症 
アルツハイマー病の神経炎症と同様にパーキンソン病の神経炎症はよく研究されている。パーキンソン病においても神経炎症がパーキンソン病発症を促進すると考えられているLancet. 2024 Jan 20;403(10423):293-304. PMID 38245249。事実、免疫治療がパーキンソン病のリスクを低下させる報告があるAnn Clin Transl Neurol. 2018 May 31;5(7):870-875. PMID 30009205。パーキンソン病に全身性感染症で運動機能の低下が起こる理由は薬剤の影響、脳内ドパミン代謝変化、線条体におけるドパミン伝達の変化、神経炎症の関与が考えられているNPJ Parkinsons Dis. 2015 Aug 27:1:15014. PMID 28725683。パーキンソン病の神経炎症の病理所見としては中脳黒質の活性化したミクログリアの集積、アストロサイトの反応性変化、およびT細胞の浸潤が知られているNeurobiol Dis. 2022 Jun 15:168:105700.　PMID 35314321Brain. 2024 Oct 3;147(10):3306-3324.　PMID 38833182Ann Neurol. 2025 Jun;97(6):1096-1109.　PMID 39918108。パーキンソン病の神経炎症はHLAなど遺伝的素因、ミトコンドリア異常や環境要因（感染症）などが関わる多因子性の炎症であるがαシヌクレイン凝集体やTLRを介してミクログリアを活性化させることも重要な経路と考えられているAnn Neurol. 2019 Oct;86(4):593-606. PMID 31343083。しかしパーキンソン病において神経炎症を標的とする治療は有効性を示していないNat Rev Neurol. 2020 Jun;16(6):303-318.　PMID 32332985Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):559-572. PMID 34146514Nat Rev Immunol. 2022 Nov;22(11):657-673.　PMID 35246670。

 レビー小体型認知症の神経炎症 
レビー小体型認知症は認知症を伴うパーキンソン病の病理学的な差が検討されているBMC Med. 2018 Mar 6;16(1):34. PMID 29510692。レビー小体型認知症は認知症を伴うパーキンソン病と比べるとアミロイド沈着が目立つという特徴があるNeurology. 2006 Dec 12;67(11):1931-4. PMID 17159096Neurosci Lett. 2010 Dec 3;486(1):19-23. PMID 20851165。大脳皮質のアミロイド沈着が同部位のαシヌクレインの沈着に関与するActa Neuropathol. 2008 Apr;115(4):417-25. PMID 18185940。レビー小体型認知症においてアミロイド沈着はアルツハイマー病に類似するがタウ沈着はアルツハイマー病とは異なる分布をとることが知られているNeurology. 2020 Jan 21;94(3):e282-e291.　PMID 31862783Ann Neurol. 2019 Feb;85(2):259-271. PMID 30549331。レビー小体型認知症の神経炎症はパーキンソン病の神経炎症と異なるといわれている。レビー小体型認知症の神経炎症は早期に炎症が強く、進行とともに減弱する傾向があるNeurobiol Dis. 2022 Jun 15:168:105698. PMID 35314318Brain. 2018 Dec 1;141(12):3415-3427. PMID 30403785。パーキンソン病は慢性的かつ持続的な炎症が特徴であるBrain. 2024 Oct 3;147(10):3306-3324. PMID 38833182。レビー小体型認知症はパーキンソン病よりアルツハイマー関連病理であるアミロイドβ沈着やタウ沈着が高度であることがレビー小体型認知症とパーキンソン病で神経炎症が異なる理由かもしれないJ Neural Transm (Vienna). 2023 Jul;130(7):891-904. PMID 37306790Neurobiol Aging. 2017 Jun:54:175-186.　PMID 28390825。実際にアミロイドβとタウはαシヌクレインと共在すると神経炎症を亢進させる基礎研究の報告があるACS Omega. 2023 Nov 22;8(48):45519-45534. PMID 38075821Neuron. 2020 Jan 22;105(2):260-275.e6. PMID 31759806Mol Neurobiol. 2025 Dec;62(12):15832-15843.　PMID 40707862Acta Neuropathol Commun. 2025 Jan 21;13(1):14. PMID 39838428

 進行性核上性麻痺の神経炎症 
進行性核上性麻痺のタウは神経炎症を促進する。異常リン酸化や凝集したタウが脳内で蓄積すると、ミクログリアの活性化やIL-1βなど炎症性サイトカインの産出が誘導される。その結果、神経炎症の増強がおこるAnn Neurol. 2020 Dec;88(6):1194-1204. PMID 32951237Cell Rep. 2021 Sep 21;36(12):109720. PMID 34551296。TLRとMyD88を介した経路が重要と考えられている。PETを用いた研究ではタウと神経炎症は脳内で共局在し、両者の程度は臨床重症度とも相関するAnn Neurol. 2020 Dec;88(6):1194-1204. PMID 32951237J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Jul;92(7):769-775. PMID 33731439。病理形態学では中脳黒質に対する炎症細胞浸潤が特徴と考えられている。パーキンソン病ではミクログリアの浸潤が顕著であるが進行性核上性麻痺ではT細胞の浸潤が目立つAnn Neurol. 2025 Jun;97(6):1096-1109. PMID 39918108。

 グリア・リンパ系と神経炎症 
グリア・リンパ系は神経変性疾患の病態に寄与するLancet Neurol. 2018 Nov;17(11):1016-1024. PMID 30353860。また特発性正常圧水頭症の病態にも関わるTrends Mol Med. 2020 Mar;26(3):285-295. PMID 31959516。神経炎症で認められるアストロサイトーシスはグリア・リンパ系の機能障害を起こすJ Neurosci. 2021 Sep 15;41(37):7698-7711. PMID 34526407。その結果、神経変性疾患に特発性水頭症を併発する可能性があるNeurodegener Dis. 2025;25(4):189-201. PMID 40367923。血液脳関門、脈絡叢、グリア・リンパ系の障害は正常圧水頭症の病態に関与し歩行障害を悪化させる可能性があるJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2026 Jan 13;97(2):129-145.。

 神経炎症に関わる細胞 
 ミクログリア 
ミクログリアは様々な受容体を発現しており、脳の感染や外傷などの際には第一の防御機構として働く。この際には、細菌の外膜成分であるリポ多糖、ペプチドグリカンやウイルスの糖蛋白などがToll様受容体に結合しミクログリアを活性化する。DAMPsなども同様にToll様受容体を介してミクログリアを活性化させる。その他、ミクログリアはRAGEも発現しており、Aβや様々な凝集蛋白も同様にミクログリアを活性化させる。

ミクログリアは諸刃の剣と呼ばれ、活性化に伴い炎症性サイトカイン、一酸化炭素、活性酸素、興奮性アミノ酸、ATPなどの神経障害因子を産出し、同時に様々な抗炎症性サイトカイン、神経栄養因子、神経保護因子をも産出する。マクロファージには炎症性に働くM1と抗炎症性に働くM2が知られることからミクログリアにも同様のサブポピュレーションが想定されるが明らかになっていない。またM1/M2の二元論で神経疾患におけるミクログリアの活性化を理解することは困難であり概念を見直すべきという意見もあるNat Neurosci. 2016 Jul 26;19(8):987-91. 。

 血液脳関門 
アルツハイマー病Nat Rev Neurosci. 2011 Nov 3;12(12):723-38. PMID 22048062Brain. 2013 Sep;136(Pt 9):2697-706. PMID 23842566やパーキンソン病などの神経変性疾患Brain. 2013 Sep;136(Pt 9):2697-706.　PMID 23842566において血液脳関門の破壊によって有害分子や細胞や微生物が脳内に侵入し炎症反応や免疫応答がおこり神経炎症を増悪させると考えられているNat Rev Neurol. 2018 Mar;14(3):133-150. PMID 29377008。神経変性疾患の血液脳関門の破壊はいくつかの共通経路が知られている。それは酸化ストレスや慢性炎症やタンパク質の蓄積や血管機能障害が含まれているFluids Barriers CNS. 2024 Jul 19;21(1):60. PMID 39030617Transl Neurodegener. 2024 Jul 29;13(1):37. PMID 39075566Front Neurosci. 2020 Aug 6:14:764.　PMID 32903669。血液脳関門の破壊の結果神経炎症の増悪が起こりさらに血液脳関門の破壊がおこるという自己増殖性のサイクルを形成し神経変性疾患の進行を加速させるMol Neurodegener. 2009 Nov 16:4:47. PMID 19917131Front Cell Neurosci. 2021 Sep 13:15:661838. PMID 34588955。TNF-α、IL-1β、IL-6といった炎症性サイトカインや末梢性免疫細胞の浸潤が重要な役割を担うFront Mol Neurosci. 2022 Oct 24:15:1013933. PMID 36353359Fluids Barriers CNS. 2024 Jul 19;21(1):60. PMID 39030617。血液脳関門の完全性をサポートする治療や神経変性疾患の治療法になる可能性があるArch Pharm Res. 2021 May;44(5):487-498. PMID 34028650J Clin Med. 2025 Jan 9;14(2):386. PMID 39860392Adv Sci (Weinh). 2021 Aug;8(16):e2101090. PMID 34085418。

Aβやタウやαシヌクレインのオリゴマーが脳血管内皮細胞への毒性を示すことが報告されているActa Neuropathol. 2024 Feb 12;147(1):39.　PMID: 38347288 。

 血液脳脊髄液関門 
脈絡叢は血液脳脊髄液関門を形成し脳脊髄液の産出や免疫細胞の脳内移行の制御、老廃物の排泄や神経栄養因子の分泌などを行っているActa Neuropathol. 2018 Mar;135(3):337-361. PMID 29368213Biochim Biophys Acta Biomembr. 2020 Nov 1;1862(11):183430. PMID 32750317。神経変性疾患では、脈絡叢のバリア機能障害や免疫環境の変化が生じる。末梢免疫細胞の浸潤や炎症性サイトカインの産生増加、脳脊髄液中の有害タンパク質の排出障害がおこる。その結果、神経炎症の増強や神経細胞死がおこり神経変性疾患が進行するTrends Neurosci. 2024 Aug;47(8):573-582. PMID 38945740Curr Opin Immunol. 2025 Aug:95:102588. PMID 40543378。血液脳関門も全身性炎症で透過性が亢進するが血液脳脊髄液関門はより全身性炎症の影響を受けやすい、神経変性疾患も神経免疫疾患も脈絡叢の障害が神経変性より先行するという考えもあるが確立していないTrends Neurosci. 2024 Aug;47(8):573-582. PMID 38945740Curr Opin Immunol. 2025 Aug:95:102588. PMID 40543378。脈絡叢の肥大、形態異常、石灰化、嚢胞形成などの変化が神経変性疾患では高頻度に見られNeurology. 2025 Dec 23;105(12):e213953. PMID 41284956Alzheimers Dement. 2025 Feb;21(2):e14484.　PMID 39732521、異常所見がある場合はより症状が悪化する傾向が認められたNeurology. 2025 Dec 23;105(12):e213953. PMID 41284956。

脈絡叢の肥大は神経炎症の指標にもなりCell. 2024 Sep 5;187(18):4946-4963.e17. PMID 39089253Curr Opin Immunol. 2025 Aug:95:102588. PMID 40543378、特発性正常圧水頭症の指標にもなるBrain Res. 2025 Jun 15:1857:149593. PMID 40157411J Neurol. 2025 Aug 1;272(8):550. PMID 40751104Mol Neurobiol. 2025 Jul;62(7):9133-9150. PMID 40085357。

タウオリゴマーはアルツハイマー病で脈絡叢に沈着するというPET研究があるNeuroreport. 2023 Aug 24;34(11):546-550. PMID 37384934。しかしこの研究で用いられたトレーサーはタウ特異的ではなく神経炎症でも集積する。

 脚注 

 参考文献 
医学のあゆみ 248巻12号 炎症と神経変性　
免疫性神経疾患―病態と治療のすべて ISBN 9784521743318

Category:免疫学
Category:炎症