四面体型中間体

四面体型中間体（しめんたいがたちゅうかんたい）もしくは四面体中間体（、TI「ブルース有機化学 第7版 下」p.826）は炭素原子の周りで結合の組み換えが起こり、二重結合を持つ平面三角形の炭素が四面体型のsp3炭素に変わるときに生成する反応中間体である。四面体型中間体はカルボニル基への求核付加によって炭素-酸素結合のπ結合が切れて生成する「ブルース有機化学 第7版 下」p.822。四面体型中間体の安定性は新しいsp3炭素に結合している、負電荷を持った脱離基の脱離能に依存する。もし元から結合していた基と新しくカルボニルに結合する基の両方が電気的に陰性である場合、四面体型中間体は不安定である。四面体型中間体はエステル化やエステル交換反応、エステルの加水分解、アミドやペプチドの合成や加水分解、ヒドリド還元などの反応で鍵となる中間体であるため、これらの反応を扱う有機合成やできわめて重要である。

 歴史 
四面体中間体が最初に言及されたのは1887年、ルートヴィヒ・クライゼンの論文の中である。
850px|center|クライゼンが1887年に発表した反応

ヴィクトル・グリニャールは1901年、エステルとグリニャール試薬の反応を調べる中で、反応中に不安定な中間体が生成していると考えた。

カルボン酸誘導体の置換反応中に四面体中間体が生成しているということの根拠を最初に示したのはで、1951年のことであった。彼はカルボン酸誘導体のカルボニル酸素を同位体である18O(英語版)で同位体標識（英語版）して水と反応させ、ラベルされたカルボン酸をつくった。彼が反応のあとに残っていた原料を調べたところ、ラベルされた酸素を含む原料の割合が減っていることに気づいた。これは四面体型中間体の生成を示している。

 反応機構 

四面体型中間体が分解する際は、より弱い塩基が容易に脱離する。強塩基が結合したカルボニル化合物に弱塩基が近づいてきて四面体型中間体が生成しても、より優れた脱離基である弱塩基（あとから入ってきたほう）が先に抜けてしまうので、反応は進行しない。脱離基が弱塩基であるときは系の自由エネルギーが小さく、強塩基であるときは大きい。反応は自由エネルギーが小さくなる方向に進む。

カルボニル炭素に電気的に陰性でない基（脱離すると強塩基となる基）が結合している場合、四面体型中間体は安定である。この場合、求核剤が近づくと不可逆的な求核付加反応がおこる「ブルース有機化学 第7版 下」p.891。

エステルの加水分解では途中で四面体型中間体が生成するが、素反応のうち四面体型中間体ができる反応が律速段階（最も遅い反応）、四面体型中間体から塩基が脱離する反応が2番目に遅い反応になっている。エステル加水分解で用いられるは、カルボニル酸素をプロトン化することでプロトン化されていないカルボニル酸素よりも求核付加を受けやすくし、四面体型中間体の生成速度を増大させる。また四面体型中間体からアルコールが抜ける際、酸触媒によって脱離基の塩基性が弱められるので、この反応の反応速度も大きくなる「ブルース有機化学 第7版 下」p.1238。

エステルの加水分解は、四面体型中間体の生成と分解という二つの段階に大きく分けることができる「ブルース有機化学 第7版 下」p.1239。

 四面体型中間体の構造 
 一般的な特徴 
四面体中間体は一時的に生成し、不安定なのでアルデヒドやケトンおよびそれらの誘導体は、グリニャール試薬やヒドリドイオン（H-）が付加する際に安定で観測可能な四面体型中間体をつくることがよくあるが「ブルース有機化学 第7版 下」p.910カルボン酸誘導体の場合はそうではない。カルボン酸誘導体と同レベルまで酸化されている炭素に結合している置換基、すなわちORやOAr（エーテル）、NR2やClなどはカルボニル基と共役しているため、同じカルボニル構造をもつアルデヒドやケトンに比べカルボニル基への求核付加が熱力学的に不利になる。すなわちこれらの基を含む四面体型中間体は不安定である。 
 多環構造(例:テトロドトキシン) thumb|right|テトロドトキシン
 強い電子求引性基がアシル炭素に結合している化合物 (例:N,N-ジメチルトリフルオロアセトアミド)
 カルボニル基と共役しにくい電子供与性基を含む化合物（例: シクロール）
 硫黄原子がアノマー中心に結合している化合物（例: S-アシル化-1,8-ナフタレンジチオール）

これらの化合物は四面体型中間体がカルボニル化合物に分解する反応における速度論を研究するために、中間体のIRやUV、NMRの吸収スペクトルを取るために用いられる。

X線結晶構造解析
四面体型中間体の最初のX線結晶構造解析は、1974年にイノシシのトリプシンをダイズとともに結晶化させて行われた。またウシのトリプシンとを一緒に結晶化して構造を調べる実験は。どちらのケースでも、四面体型中間体は酵素の活性部位に取り込まれて安定化し、ペプチド加水分解の遷移状態が安定化している。

四面体型中間体の構造に関する考察が、1967年に結晶化されたN-ブロシルAの構造から得られている。
500px|center|N-ブロシルミトマイシンA

のちに行われた1-アザ-3,5,7-トリメチルアダマンタン-2-オンのX線結晶構造解析で、カチオン性四面体型中間体のよりよいモデルが得られた。C1-N1結合は以前のデータより長い[155.2(4)pm]、C1-O1(2)結合は以前より短い[138.2(4)pm]であるとわかった。
600px|center|1-aza-3,5,7-trimethyladamantan-2-one

2002年、らは非常に安定で電気的に中性である四面体型中間体を、N-アシルピロールと有機金属化合物を反応させ、その後に塩化アンモニウムでプロトン化してカルビノールを得る反応のなかで観測した。
650px|center|カルビノール四面体型中間体

 四面体型中間体の安定性 
 アセタールとヘミアセタール 
ヘミアセタールとアセタールは実質的に、電気的に中性な四面体型中間体である「ブルース有機化学 第7版 下」p.920。それらは求核剤がカルボニル基に付加するときに生成するが、四面体型中間体と異なり非常に安定で、有機合成化学で保護基として用いられる「ブルース有機化学 第7版 下」p.924。アセトアルデヒドがメタノールに溶解するとヘミアセタールが生成する。ただし平衡定数KはK=[ヘミアセタール]/[アルデヒド][アルコール]で定義される。ケトンのヘミアセタール(ヘミケタール)ホルムアルデヒドはカルボニル基の両側が水素原子のみで立体障害がほとんどないため、水と速やかに反応する。
650px|center|水和の平衡定数

グルコースなど、糖に関する生体分子はの多くは環状ヘミアセタールである「ブルース有機化学 第7版 下」p.1151。
600px|center|環状ヘミアセタール

酸の存在下で、ヘミアセタールは脱離反応を起こし、もともとのアルデヒドのカルボニル基に含まれていた酸素原子が水分子として抜ける。これらのオキソニウムイオンは強力な求電子剤で、2分子目と速やかに反応してより安定な化合物、アセタールを与える。ヘミアセタールからアセタールが生成する反応機構は以下の通り。
750px|center|によりヘミアセタールからアセタールが生成する反応の機構
アセタールは、上述のとおり安定な四面体型中間体であるため、有機合成化学において保護基として用いられる。塩基性条件下ではアセタールは安定で、塩基からケトンを保護するのに用いられる「ブルース有機化学 第7版 下」p.924。アセタール基は酸性条件下で加水分解され、アルデヒドやケトンへと戻る「ブルース有機化学 第7版 下」p.921。ジオキソランを保護基として用いる場合の例を下に示す。
700px|center|ジオキソランによるケトンの保護

 ワインレブアミド 

ワインレブアミドは、N-メトキシ-N-メチルカルボン酸アミドのことである。量子化学計算により安定な四面体型付加体ができやすいことがわかっており、これは実験結果と一致する。ワインレブアミドとアルキルリチウムやグリニャール試薬との反応性の高さは四面体型付加体のキレートによる安定化、もっといえば付加体に至る遷移状態の安定性に由来している。四面体付加の反応式を以下に示す。
600px|center|ワインレブのケトン合成と中間体の安定性

 医学への応用 
 薬の設計 
プロテアーゼはペプチド結合の加水分解を触媒する酵素である「ブルース有機化学 第7版 下」p.1256。これらの阻害剤の例としてサキナビル、リトナビル、などが挙げられる。

 酵素活性 
哺乳綱のセリンプロテアーゼ、トリプシンやキモトリプシン、ポリペプチド骨格のうち2つのN-H結合からできる「」が負の部分電荷をもつ酸素原子と四面体型中間体の水素結合に寄与している。簡単な相互作用の図を下に示す。
350px|center|オキシアニオンホール

 脚注 

 参考文献 


Category:反応中間体
Category:カルボニル化合物