マシテンタン

{{Drugbox
| IUPAC_name        = N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-''N-propylsulfamide
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| excretion         = 2/3 urine, 1/3 faeces

| CAS_number        = 441798-33-0
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| ATC_prefix        = C02
| ATC_suffix        = KX04
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| ChEBI             = 76607
| synonyms          = ACT-064992
| KEGG = D10135

| C=19 | H=20 | Br=2 | N=6 | O=4 | S=1
| molecular_weight  = 588.273 g/mol
| smiles = Brc1ccc(cc1)c3c(ncnc3OCCOc2ncc(Br)cn2)NS(=O)(=O)NCCC
| StdInChI = 1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14(20)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-9-31-19-22-10-15(21)11-23-19/h3-6,10-12,26H,2,7-9H2,1H3,(H,24,25,27)
| StdInChIKey = JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N
}}マシテンタン（Macitentan）は（ERA）の一つであり、肺高血圧（PAH）の治療に使用されるHong, I.S., Coe, H.V., & Catanzaro, L.M. (2014). Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The Annals of Pharmacotherapy, 48, 1-10.。デュアルエンドセリン受容体拮抗薬であり、2種類のエンドセリン（ET）受容体（および）に結合するが、ETBへの結合力に比べてETAへの結合力は50倍強いIglarz, M., Qiu, C., Fischli, W., Morrison, K., Binkert, C., Clozel, M., Hess, P., Capeleto, B., Buchmann, S., Boss, C., Bolli, M.H., Weller, T., Treiber, A., & Gatfield, J. (2008). Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 327(3), 736-745.。米国では2013年10月に承認されたActelion receives us fda approval of Opsumit (macitentan) for the treatment of pulmonary arterial hypertension . Actelion. Retrieved 22 October 2013.。商品名オプスミット'''。日本では2015年2月に薬事・食品衛生審議会が審議、承認了承し、2015年3月に厚生労働省に承認された。開発コードACT-064992。

作用機序
エンドセリンおよびエンドセリン受容体
エンドセリン（ET）は内皮細胞によって分泌される非常に強力な血管収縮物質であるGatfield, J., Grandjean, C. M., Sasse, T., Clozel, M., & Nayler, O. (2012). Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLoS ONE, 7(10), e47662. 。肺においては、分泌されるのは主にET-1である。ET-1を分泌する経路には、構成的経路および非構成的経路の2つがある。分泌されると、ET-1は肺の動脈平滑筋細胞と線維芽細胞上に発現しているET受容体に結合する。ET受容体はG蛋白質共役受容体であり、活性化される事により経路で細胞内カルシウム濃度を上昇させる。細胞内カルシウム濃度の増加は肺動脈の平滑筋収縮を惹起し、細胞増殖に基づく血管のリモデリング組織の平衡状態が病理学的慢性的に偏移する事。が発生する。血管収縮の持続と線維化は、PAHの要因である。

マシテンタンの働き
マシテンタンはET受容体に結合し、ET-1依存性細胞内カルシウム増加を阻害する。肺動脈の平滑筋細胞ではETA受容体の方がETB受容体より遙かに多く、PAHの病態においてはETA受容体の方が重要であると考えられる 。

実験的薬物動態
マシテンタンの作用は遅い。肺動脈平滑筋細胞にマシテンタンを120分間接触させると、10分間接触させた場合の6.3倍の効果を発揮する。またマシテンタンの受容体占有率の半減期は約17分で、ボセンタンの約70秒やアンブリセンタンの約40秒よりも長い。半減期が長いという事は、マシテンタンが非競合的にET受容体を阻害することを意味する。片やボセンタンやアンブリセンタンは競合的拮抗薬である。

薬物動態
マシテンタンは1日1回10mg服用する。ヒトでの血中半減期は約16時間で、服用を始めて3日目に平衡に達するBruderer, S., Hopfgartner, G., Seiberling, M., Wank, J., Sidharta, P.N., Treiber, A., & Dingemanse, J. (2012). Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica, 42(9), 901-910.。吸収後の血中濃度はゆっくりと上昇するSidharta, P.N., van Giersbergen, P.L., Halabi, A., & Dingemanse, J. (2011). Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol, 67, 977–984.。マシテンタンの活性代謝物ACT-132577は、投与後30時間後に最高血中濃度に到達し、半減期は約48時間である。ACT-132577のET受容体親和性はマシテンタンよりも低いが、血中濃度はマシテンタンよりも高い。両化合物は共に腎臓および肝臓から排泄される 。

シクロスポリンを併用すると、マシテンタンと活性代謝物の濃度が若干上昇する。ケトコナゾールを併用すると薬物血中濃度の曲線下面積（AUC）が約2倍に増加する。一方、リファンピシンを併用するとAUCが79%減少する。これはマシテンタンが主に肝酵素CYP3A4で代謝されることを示している。


出典

外部リンク
 肺動脈性肺高血圧症におけるマシテンタンとイベントおよび死亡
 マシテンタンによりPAH患者の入院リスク低下
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