脊髄小脳変性症6型

脊髄小脳変性症6型(Spinocerebellar ataxia type 6、SCA6)とは第19染色体短椀に位置する電位依存性Caチャネルα1Aサブユニット遺伝子(CACNA1A)のCAGリピート伸長により発症する常染色体優性遺伝性の脊髄小脳変性症である。

 疫学 
日本の優性遺伝性脊髄小脳変性症のうち20〜30%を占めるNeurology. 1997 49 1196-1199. Am J Med Genet. 2002 114 578-583. Mov Disord. 2007 22 857-862. 。これはSCA3に次いで頻度が多い。日本の遺伝性皮質性小脳萎縮症(hereditary cortical serebellar atrophy:HCCA)のうち約半数がSCA6と推定されている。

 疾患同定の経緯 
SCA6は従来のGreenfieldの臨床病理学的分類Greenfield JG 1954 The Spino-cerebellar Degenerations. Springfield IL Charles C Thomas p1-112では小脳型に分類され、その中でもHCCAあるいはHolmes型遺伝性失調症に属するHolmes G 1907 A form of familial degeneration of the cerebellum. Brain 30 466–489Holmes G 1907 An attempt to classify cerebellar disease, with a note on Marie's hereditary cerebellar ataxia. Brain 30 555–567。常染色体優性遺伝性脊髄小脳失調症(autosomal dominant cerebellar ataxia、ADCA)を3群にわけたHardingの分類Brain 1982 105(Pt 1) 1-28 では第Ⅲ群(ADCA-Ⅲ)に分類される。SCA6の遺伝子座は日本の石川欽也、水澤英洋らによって決定されたAm J Hum Genet. 1997 61 336-346. 。家系の集積、マイクロサテライトマーカーを用いた連鎖解析を行った。1997年に日本のHCCA15家系の連鎖解析の結果、9家系についてその候補領域を第19染色体短椀の13.3cM領域にまで狭めることに成功した。同年、Cheng Chi LeeらのグループからCACNA1A遺伝子の最終エクソン（エクソン47）に存在するCAGリピートが異常に伸長している脊髄小脳変性症が報告されSCA6と命名されたNat Genet. 1997 15 62-69. 。最終的に石川、水澤らが解析した9家系は同様の変異を有していることが判明した。

 臨床症状 
発症年齢は平均45歳（20〜66歳）と比較的高齢である。経過は緩徐進行性で生命予後は比較的良好である。症状は小脳性失調性歩行、四肢の運動失調、小脳性構音障害、注視眼振などのほぼ純粋小脳失調症を示すAnn Neurol. 1997 42 933-950. Acta Neurol Scand. 1999 99 209-212. Acta Neuropathol. 2000 100 371-376. Cytogenet Genome Res. 2003 100 147-153. Ann Neurol. 2004 55 752-755. 。SCA31が鑑別になるがSCA31は発症年齢が10〜20歳より高齢であることが参考になるCerebellum. 2009 8 46-51. 。また深部腱反射異常、足底反射陽性、痙縮、振動覚減弱、ジストニーなど不随意運動、認知症、外眼筋麻痺など小脳外症状も稀に認められるJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 64 67-73. Neurology. 2008 71 982-989. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 81 529-532. 。眼振の出現率は非常に高い。SCA6の中には頭位変換時のめまいや動揺視などの症状を伴う一群があることが知られており病初期より小脳症状に先立って出現してくることがあるArch Neurol. 2008 65 530-536.  。これらの一群では頭位変換時に垂直下眼瞼向きの眼振(down beat positioning nystagmus)が特徴とされ、他の脊髄小脳変性症では稀とされている。またallelic diseaseである周期性失調症2型(episodic ataxia type2、EA2)を疑う周期性の小脳失調呈する症例の報告もあるJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 65 565-568. が頻度としては稀である。

SARA(Scale for the assessment and rating of ataxia)Neurology. 2006 66 1717-1720. は年間1点前後の増加するOrphanet J Rare Dis. 2014 9 118. Orphanet J Rare Dis. 2013 8 177. Neurology. 2011 77 1035-1041. Lancet Neurol. 2015 14 1101-1108. 。その一方でその2倍である年間2点前後増加するという台湾からの報告もあるMov Disord. 2011 26 2081-2087. 。

Ashizawaらはアメリカでの大規模前向きコホートで発症年齢を歩行障害を自覚した年と定義し、先行した眼球運動障害の出現年を採用しなかった。

症状は純小脳性運動失調症が多くMDS task forceの分類では比較的純粋な小脳性運動失調症に分類されるMov Disord. 2016 Apr;31(4):436-57. 。

 画像検査 
頭部MRIでは小脳虫部上面に強い小脳萎縮が認められ、脳幹や大脳は保たれるArch Neurol. 1998 55 1348-1352. 。特に小脳皮質の萎縮が目立つNeurosci Lett. 2006 408 230-235.  。SPECT検査では小脳の脳血流の低下が認められ小脳血流の低下と呂律障害の程度が相関していたArch Neurol. 2004 61 933-937. 。またSARAと小脳萎縮がよく相関するという報告があるNeuroimage. 2010 Jan 1;49(1):158-68. 。

 遺伝子検査 
SCA6はP/Q型電位依存性カルシウムチャネルのメインサブユニットであるCav2.1をコードするCACNA1A遺伝子のCAGリピートの伸長によるポリグルタミン病である。CAGリピートはチャネルC末端部細胞質内領域に存在するポリグルタミンに翻訳される。CACNA1Aは様々な神経細胞で発現が認められるが特に小脳のプルキンエ細胞で強く発現しているNeurotherapeutics. 2007 Apr;4(2):285-94. 。同部位の正常アレルは4〜19であるがSCA6の変異アレルでは19〜33に伸長しているJ Neurol Sci. 1998 156 89-95. 。ポリグルタミン病の中ではCAGリピート数が短いのが特徴である。日本人は欧米人よりもCACNA1AのC末端のCAGリピートが長い傾向があるためSCA6の患者も多いと考えられている。一般的にポリグルタミン病ではCAGリピートの長さに逆相関して発症年齢が低くなる傾向がみられ、また世代を経る毎にCAGリピート数が伸長して表現促進現象(anticipation)をきたす。SCA6においてはCAGリピート数と発症年齢の逆相関は認められるがCAGリピートは世代間で極めて安定であり表現促進現象は目立たないJ Hum Genet. 2004 49 256-264. 。リピート数と発症年齢の負の相関は認められたが、実際には同じリピート数でも、他のCAGリピート病であるSCA3と比較すると発症年齢のばらつきが大きかった。SCA6ではCAGリピート数と発症年齢の回帰モデルの決定係数は小さいAnn Neurol. 2005 Apr;57(4):505-12. 。同じCAGリピート病でもSCA3では多彩な臨床症状がCAGリピートと罹病期間の要因で説明できるがSCA6においてはリピート長の臨床症状との関連が少ない。

 病理 
神経病理学的には小脳のプルキンエ細胞にほぼ限局した選択的な神経脱落を示し、残存するプルキンエ細胞には神経突起の変性やtorpedoの形成など非特異的変性所見が認められるActa Neuropathol. 1998  95 199-204.  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 67 86-89. Acta Neuropathol. 2000 100 371-6. Cerebellum. 2005 4 62-73. 。これらの変化は小脳虫部と前葉で特に顕著である。小脳顆粒細胞と下オリーブ核にも軽度な変性が認められることが報告されている。プルキンエ細胞型の小脳萎縮を示し、プルキンエ細胞層のアストロサイトの増生であるベルグマングリア増生が認められる。
病変部位プルキンエ細胞型顆粒細胞型歯状核型分子層－±〜+（ヒトデ小体）－プルキンエ細胞層++（ベルグマングリア増生）±〜+（カクタス）－顆粒細胞層+〜++++－白質（求心路）++－－白質（遠心路）－－++歯状核+〜++－++（グルモース変性）代表的疾患MSA-C、虚血性脳症、アルコール中毒、一部のSCA、MELAS、一部の代謝性疾患DRPLA、MJD、PSP、CBD

プルキンエ細胞では変異CACNA1A蛋白の凝集による封入体が認められるHum Mol Genet. 1999 8 1185-1193. 。この封入体はCACNA1A蛋白のC末端に対する抗体や高ポリグルタミン抗体に陽性であり、抗ユビキチン抗体陰性である。他のポリグルタミン病では封入体が核内に認められるがSCA6では細胞質や樹状突起近位部に中心に認められる。また近年、これらの封入体とは別にp62抗体陽性の細胞質内封入体がSCA6患者小脳歯状核や下オリーブ核神経細胞に認められることが報告された。p62はユビキチン化タンパク質のマクロオートファジーによる分解調節に関わる因子であり、タンパク質分解系の異常がp62抗体陽性封入体の形成に関与している可能性がある。

病理学的検討では小脳だけではなく大脳皮質、視床、中脳、橋、延髄にも神経変性が認められた報告があり、小脳のプルキンエ細胞に限局した神経変性という疾患概念は変わりつつあるNeuropathol Appl Neurobiol. 2009 Oct;35(5):515-27. Cerebellum. 2020 Jun;19(3):459-464. 。

 病態 
SCA6の病態はポリグルタミン病に共通した病態であるgain of toxic functionのメカニズムと考えられている。すなわちCACNA1A蛋白の異常伸長ポリグルタミン鎖自身が原因蛋白質の機能とは無関係に神経毒性を発揮すると考えられている。ポリグルタミン病の共通する病態としては神経細胞の代謝障害Annu Rev Pathol. 2019 Jan 24;14:1-27. とグリア細胞による神経炎症Prog Neurobiol. 2013 May;104:38-66. Hum Mol Genet. 2015 Sep 1;24(17):4780-91. が知られている。神経細胞の代謝障害は伸長ポリグルタミン鎖の凝集と毒性の他、蛋白質品質管理、転写障害、カルシムホメオスタシス障害、細胞骨格・軸索輸送障害、ミトコンドリア機能障害、RNA毒性などが知られている。

正常ではCACNA1A蛋白質のC末端のポリグルタミンが切断され得られた蛋白質が核に移行する。ポリグルタミン鎖が延長したCACNA1A蛋白質は細胞質および核内で封入体を形成しプルキンエ細胞を変性させるActa Neuropathol. 2010 Apr;119(4):447-64. PLoS One. 2013;8(3):e50121. Hum Mol Genet. 2006 May 15;15(10):1587-99. 。カルシウムチャネル病の可能性も示唆されているJ Neurosci. 2000 20 6394-6403. がCACNA1A遺伝子内CAGリピートのノックインマウスのプルキンエ細胞にカルシウムチャネルの機能異常が認められなかった。

 動物モデル 
伸長CAGリピート配列をマウスのCACNA1A遺伝子に組み込んだノックインマウスが報告されているProc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 23;109(43):17693-8. 。このマウスはSCA6の運動障害やプルキンエ細胞の変性といった特徴をよく再現しておりSCA6の動物モデルと考えられている。このマウスではプルキンエ細胞の変性が確認される前からミクログリアが活性化していることが知られており、病態に神経炎性が関わっている可能性が考えられた。Toll様受容体のアダプター分子であるMyD88の遺伝子を欠損したマウスとSCA6モデルマウスを交配させたマウスはSCA6モデルマウスよりも運動障害が軽度であることからToll様受容体関連のシグナルを抑制することが病態の改善に関与する可能性がある脊髄小脳失調症６型の進行に脳内免疫システムが関与。

 Allelic disorder 
周期性失調症2型(EA2)と家族性片麻痺性片頭痛1型(FHM1)とSCA6は同じカルシウムチャネル遺伝子異常を有するallelic disorderである。EA2の患者の約半数は片頭痛を合併し、FHM1の患者の大半は発作時に眼振を含む小脳失調を呈することがある。さらにSCA6の中には周期性失調症で発症することもあり、またEA2の家系で家系内で進行性の失調症を示す症例がある。このようにEA2とFHM1とSCA6は臨床症状にオーバーラップが知られている。遺伝子型表現型連関はSCA6はC末に存在するCAGリピートが新調するのが原因である。EA2はフレームシフトをきたすような欠失や挿入変異や終止コドンへの変化を伴うミスセンス変異により不完全な蛋白が翻訳されることが多いがFHM1の場合はミスセンス変異による1つのアミノ酸置換の場合が多いとされている。

 トピックス 
バイオマーカーの必要性
SARAで効果判定を行った場合1年間で効果量50%の差を見出すのにα0.05でβ0.20の設定では必要なサンプル数は602名（実薬郡301名で偽薬群301名）とパワー計算で示された。この結果は神経所見より鋭敏なバイオマーカーがなければSCA6で介入試験を行うことが困難であることを示唆する。

転写因子α1ACT
CACNA1A遺伝子はP/Q型電位依存性カルシウムチャネルのメインサブユニットだけではなくα1ACT という転写因子の蛋白質もコードしており、α1ACT という転写因子におけるCAGリピートの増大がSCA6の原因という学説があるCell. 2013 Jul 3;154(1):118-33. Nat Rev Neurosci. 2017 Oct;18(10):613-626. 。そしてα1ACTの翻訳を抑制するマイクロRNAをSCA6モデルマウスにAAVベクターで脳室内投与の遺伝子導入をすると、運動失調が軽快したSci Transl Med. 2016 Jul 13;8(347):347ra94. Cerebellum. 2018 Feb;17(1):72-77. 。

SCA6とSCA31の合併例
SCA6とSCA31を合併した例の報告があるJ Neurogenet. 2015;29(2-3):80-4. 。合併例は発症年齢が早く、急速に症状は進行した。

 出典 
 李汝培、「Greenfield の分類による脊髄小脳変性症各病型における神経耳科学的診断」 『耳鼻咽喉科臨床』 1973年 66巻 1号 p.85-11, , 	耳鼻咽喉科臨学会

 脚注 

 参考文献 
 Spinocerebellar Degenerations ISBN 9780750675031
 脊髄小脳変性症の臨床 ISBN 9784880022703
 小脳と運動失調 小脳はなにをしているのか ISBN 9784521734422
 Clinical Neuroscience Vol.27 (2009年) 01月号 脊髄小脳変性症―What's new？

 外部リンク 
 J-CAT運動失調症の自然歴研究のため遺伝子検査が行える

Category:脳神経疾患
Category:希少疾患