ネクロトーシス

ネクロトーシスまたはネクロプトーシス（）はプログラムされた壊死の一形態であり、これまでに報告されているプログラム細胞死の多彩な様式の一つである。従来、壊死は外的な要因（機械的損傷、熱、浸透圧、特定の寄生虫による破壊など）による損傷と関連付けられてきた。アポトーシスによる秩序立ったプログラム細胞死とは対照的に、この意味での壊死は細胞内で起こる生物学的プロセスを伴わない。細胞の内容物は細胞の死後にのみ重要となる。通常は細胞内区画にしか存在ない分子が細胞外環境に放出されると、他の細胞によって検出されて反応を惹起する。損傷関連分子パターン（DAMP）と称されるこれらの分子は組織損傷の監視役として機能し、受容細胞から対応する応答を引き起こす。

ネクロトーシスの発見は、細胞がプログラムされた形で壊死を実行し得ること、アポトーシスが常に優先される細胞死形態ではないことを明らかにした。壊死は、免疫系の多面的かつ協調的な応答に代表される細胞レベルの反応を迅速に誘導する点で有利である可能性がある。ネクロトーシスはウイルス防御機構として明確に定義されており、ウイルス複製を抑制するウイルスカスパーゼ阻害剤の存在下で、細胞がカスパーゼ非依存的に「細胞自殺」を起こすことを可能とする。疾患への応答であることに加え、ネクロトーシスはクローン病、膵炎、心筋梗塞などの炎症性疾患の構成要素としても特徴づけられている。

ネクロトーシスを実行するシグナル伝達経路は概ね解明されている。TNFは受容体TNFR1を刺激する。TNFR1結合蛋白質である細胞死関連タンパク質とTNF受容体関連因子2（）はRIPK1にシグナルを送り、RIPK1はを動員してネクロソーム（リポトソームとも呼ばれる）を形成する。リポトソームによるのリン酸化はMLKLのオリゴマー化を促進し、その結果MLKLが細胞膜や細胞小器官に挿入されて透過性を亢進させる。MLKLの浸透は炎症性表現型とDAMPの放出を引き起こし、これが免疫応答を誘発する。

 機能 

ネクロトーシスは脊椎動物に特有の細胞死であり、病原体に対する追加的防御機構として進化した可能性がある。また、ウイルス感染時にアポトーシスシグナル伝達蛋白質がウイルスによって阻害されるなど細胞がアポトーシスを遂行できない状況において、ネクロトーシスは代替的な「フェイルセーフ」細胞死経路としても機能する。

 自然免疫 

細胞の自殺は、病原体の生物個体全身への拡散を阻止する効果的な手段である。感染に対するアポトーシス応答では、感染細胞の内容物（病原体を含む）が封じ込められ、食作用によって取り込まれる。ヒトサイトメガロウイルスなどの一部の病原体は、宿主細胞のアポトーシス機構を停止させるカスパーゼ阻害物質を発現する。ネクロトーシスはカスパーゼ非依存性であるため、細胞はカスパーゼの活性化を回避し、病原体が細胞内に潜伏できる時間を短縮する。

特定の状況下では、Toll様受容体（TLR）群に属するTLR3およびTLR4も、リポ多糖や細胞質二本鎖DNA（細胞質dsDNA）などの細菌・ウイルス感染関連分子シグナルに応答してネクロトーシスを引き起こすことがある。TLRシグナル伝達はRIPK1とRIPK3からなる「ネクロソーム」（）の形成を誘導し、これがMLKLを動員して活性化する。TLR並びにTNFスーパーファミリーのメンバーとは独立して、細胞質DNA認識蛋白質であるもネクロトーシスを刺激する可能性がある。活性化MLKLはネクロトーシスによる細胞死の最終執行者として、オリゴマー化し細胞膜に侵入して破裂させ、細胞内容物が排出されて細胞死が引き起こされる 。

 アポトーシスとの対比 

アポトーシスでは、細胞表面の受容体を介した外因性シグナル伝達、あるいはミトコンドリアからのシトクロムc放出による内因性シグナル伝達がカスパーゼ活性化を引き起こす。細胞内部の蛋白質分解では、細胞残骸をアポトーシス小体に包み込み、貪食作用によって分解・再利用される。アポトーシスとは異なり、ネクローシスおよびネクロトーシスはカスパーゼ活性化を伴わない。壊死による細胞死は細胞内容物が細胞外へ漏出することで終わるが、これはアポトーシス小体への組織的な内容物排出とは対照的である。

 過程 

あらゆる形態の壊死性細胞死と同様に、ネクロトーシスを起こす細胞は破裂し、その内容物が細胞間隙に漏出する。壊死とは異なり、ネクトーシス中の細胞膜の透過性は厳密に制御されている。この経路のメカニズムや構成要素の多くはまだ解明されていないが、ネクロトーシスシグナル伝達の主要段階は概要が見えつつある。まず、TNFαによるTNF受容体を介した外因性刺激が（）の動員をシグナルし、これがRIPK1を動員する。活性型カスパーゼ8が存在しない場合、RIPK1とRIPK3は相互に自己リン酸化およびリン酸基転移を行い、ネクロソームと呼ばれる微小繊維様複合体の形成に至る。 次に、ネクロソームはリン酸化によりネクロトーシス促進タンパク質MLKLを活性化する。MLKLは細胞小器官や細胞膜の二重脂質膜に挿入することで細胞内容物を細胞外空間へ排出させ、壊死表現型を引き起こす。この炎症性細胞破裂により損傷関連分子パターン（DAMP）が細胞外空間へ放出される。これらのDAMPの多くは未同定であるが、「find me」および「eat me」DAMPシグナルが損傷／感染組織へ免疫細胞を誘導することは知られている。

 ネクロトーシスとアポトーシスの協調制御 
最近の研究により、アポトーシス経路とネクロトーシス経路の間には大きな相互作用が存在することが明らかにされた。両経路は、それぞれのシグナル伝達経路の複数の段階で互いに調節し合うことができる。この共制御の特徴が最もよく現れている例は、カスパーゼ8がRIPK1を切断することでネクロソームの形成を阻害する能力である。逆に、カスパーゼ8によるネクロトーシスの阻害は抗アポトーシス蛋白質を介したネクロトーシス機構によって回避されうる。cFLIPはヘテロ二量体を形成することでカスパーゼ8を不活性化させる。

両経路の多くの構成要素が共通している。腫瘍壊死因子受容体はアポトーシスとネクロトーシスの双方にシグナルを伝達できる。RIPK1蛋白質も、他のシグナル伝達蛋白質を介した翻訳後修飾に依存してアポトーシスとネクロトーシスの両シグナルを伝達する。更にRIPK1は細胞性アポトーシス阻害蛋白質1および2（、）によって制御されてポリユビキチン化され、下流のNF-κBシグナル伝達を介した細胞生存を齎す。cIAP1およびcIAP2は、アポトーシス促進蛋白質である（SMAC）によっても制御され、SMACはcIAP1とcIAP2を切断して細胞をアポトーシス死へと導く。

 細胞小器官への作用 

特定の状況下で恒常性が乱れると、細胞はネクロトーシスを起こすことがある。DNA損傷への反応としてRIPK1とRIPK3がリン酸化され、カスパーゼ活性化がない場合でも細胞の崩壊を招く。ネクロソームはミトコンドリア内のアデニンヌクレオチド輸送酵素を阻害し、細胞内ATP濃度を低下させる。ミトコンドリア電子伝達系の脱共役は、更なるミトコンドリア損傷とミトコンドリア膜透過性遷移孔（）の開口を招き、ミトコンドリア蛋白質が細胞質へ放出される。ネクロソームはまた、JNKによる活性酸素種の誘導、スフィンゴシン産生、カルシウム放出によるカルパイン活性化によって、リソソーム消化酵素の細胞質への漏出を引き起こす。

 医学的関連 

ネクロトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、などの多種の急性組織損傷の病態に関与している。更にネクロトーシスは、アテローム性動脈硬化症、膵炎、炎症性腸疾患、神経変性疾患、一部のがんにも寄与することが指摘されている。また、脳細胞におけるの産生によって引き起こされるアルツハイマー病にも関与していることが示唆されている。

固形臓器移植では、移植患者の組織に初めて血液が戻った際に虚血再灌流障害が生じることがある。組織損傷の主な要因は制御されたネクロトーシスの活性化によるものであり、これにはネクロトーシスとミトコンドリア膜透過性遷移の両方が関与している可能性がある。シクロスポリンによる治療は、ミトコンドリア膜透過性遷移エフェクターであるを阻害して壊死性細胞死を抑制することで組織生存率を改善するもので、免疫抑制作用によるものではない。

 ネクロトーシスに基づく治療 
近年、ネクロトーシスを制御する特異的分子経路を用いたネクロトーシスに基づく癌治療が、アポトーシス抵抗性を克服する代替手段として提案されている。例えば、ネクロトーシスを起こした細胞は免疫原性の高いDAMPを放出して適応免疫を誘導する。また、これらの死滅細胞はNF-κBを活性化してサイトカインを発現させ、マクロファージを動員する。2018年現在、ネクロトーシスの負の調節因子についてはほとんど知られていないが、、、FADDはネクロトーシスに基づく治療法の潜在的な標的と考えられている。

 出典 

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