MiRNA-21

マイクロRNA-21(=miR-21、has-mir-21、miRNA21)(*以下、miR-21と表記)とは、MIR21遺伝子によってコードされている哺乳類のマイクロRNAである。 Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, Tuschl T (October 2001). "Identification of novel genes coding for small expressed RNAs". Science 294 (5543): 853–8. doi:10.1126/science.1064921. . 
miR-21は哺乳類におけるマイクロRNAでもごく初期に同定されたマイクロRNAのうちのひとつである。成熟miR-21の配列は進化の過程で強く保存されている。ヒトmiR-21遺伝子は液胞膜タンパクと呼ばれるTMEM49遺伝子によって、第17番染色体長腕(17q23.2)の正鎖に存在している。miR-21はコード遺伝子の転写方向におけるイントロン領域に存在している。にもかかわらず、自身のプロモーター領域を有しており、pri-miR-21と呼ばれる約3400塩基の独自の初期転写産物を生成する。ステムループ構造を有する前駆体miR-21(pre-miR-21)はpri-miR-21の2445～2516番の塩基に存在している。

 成熟miR-21 

Pri-miR-21はpre-miR-21を生成するために核内においてドローシャ([英]Drosha)と呼ばれるエンドヌクレアーゼによって切断され、細胞質基質へと運ばれる。このpre-miR-21はその後、細胞質基質においてダイサー([英]Dicer)によって切断され、低分子の２本鎖RNAへとなる。転写による両鎖の発現量は同等であるが、片方の鎖(miR-21)のみが成熟RNAとしてのプロセッシングを受け、もう片方の鎖(miR-21*)は次第に減少していく。その後、成熟マイクロRNAはマイクロRNA-リボ核酸蛋白複合体であるRISC(RNA-induced silencing complex)にとりこまれ、標的伝令RNAの 3’非翻訳領域 (3’-UTR)に存在する完全相補配列付近へと運ばれる。

 標的 

miR-21の標的は数多く実験的に確認されており、それらのほとんどは腫瘍抑制因子である。よく知られているものとしては、PTEN Meng F, Henson R, Wehbe-Janek H, Ghoshal K, Jacob ST, Patel T (August 2007). "MicroRNA-21 regulates expression of the PTEN tumor suppressor gene in human hepatocellular cancer". Gastroenterology 133 (2): 647–58. doi:10.1053/j.gastro.2007.05.022. .、PDCD4 Asangani IA, Rasheed SA, Nikolova DA, et al. (April 2008). "MicroRNA-21 (miR-21) post-transcriptionally downregulates tumor suppressor Pdcd4 and stimulates invasion, intravasation and metastasis in colorectal cancer". Oncogene 27 (15): 2128–36. doi:10.1038/sj.onc.1210856. .、Tropomyosin Papagiannakopoulos T, Shapiro A, Kosik KS (October 2008). "MicroRNA-21 targets a network of key tumor-suppressive pathways in glioblastoma cells". Cancer Res. 68 (19): 8164–72. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1305. .、Sprouty 1 Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. (December 2008). "MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts". Nature 456 (7224): 980–4. doi:10.1038/nature07511. .、Sprouty 2 Sayed D, Rane S, Lypowy J, et al. (August 2008). "MicroRNA-21 targets Sprouty2 and promotes cellular outgrowths". Mol. Biol. Cell 19 (8): 3272–82. doi:10.1091/mbc.E08-02-0159. PMC 2488276. .、Bcl-2 Wickramasinghe NS, Manavalan TT, Dougherty SM, Riggs KA, Li Y, Klinge CM (May 2009). "Estradiol downregulates miR-21 expression and increases miR-21 target gene expression in MCF-7 breast cancer cells". Nucleic Acids Res. 37 (8): 2584–95. doi:10.1093/nar/gkp117. PMC 2677875. .、RECK Gabriely G, Wurdinger T, Kesari S, et al. (September 2008). "MicroRNA 21 promotes glioma invasion by targeting matrix metalloproteinase regulators". Mol. Cell. Biol. 28 (17): 5369–80. doi:10.1128/MCB.00479-08. PMC 2519720. .、IL-12p35 Lu TX, Munitz A, Rothenberg ME (April 2009). "MicroRNA-21 is up-regulated in allergic airway inflammation and regulates IL-12p35 expression". J. Immunol. 182 (8): 4994–5002. doi:10.4049/jimmunol.0803560. .、JAG1 Hashimi ST, Fulcher JA, Chang MH, Gov L, Wang S, Lee B (July 2009). "MicroRNA profiling identifies miR-34a and miR-21 and their target genes JAG1 and WNT1 in the coordinate regulation of dendritic cell differentiation". Blood 114 (2): 404–14. doi:10.1182/blood-2008-09-179150. PMC 2927176. .、HNRPK、BTG2 Liu M, Wu H, Liu T, et al. (July 2009). "Regulation of the cell cycle gene, BTG2, by miR-21 in human laryngeal carcinoma". Cell Res. 19 (7): 828–37. doi:10.1038/cr.2009.72. .、TGFBRIIKim YJ, Hwang SJ, Bae YC, Jung JS (December 2009). "MiR-21 regulates adipogenic differentiation through the modulation of TGF-beta signaling in mesenchymal stem cells derived from human adipose tissue". Stem Cells 27 (12): 3093–102. doi:10.1002/stem.235. .、TAp63、P12/CDK2AP1 Zheng J, Xue H, Wang T, et al. (March 2011). "miR-21 downregulates the tumor suppressor P12(CDK2AP1) and Stimulates Cell Proliferation and Invasion". J. Cell. Biochem. 112 (3): 872–80. doi:10.1002/jcb.22995. .、MEF2C Yelamanchili SV, Chaudhuri AD, Chen LN, Xiong H, Fox HS (September 2010). "MicroRNA-21 dysregulates the expression of MEF2C in neurons in monkey and human SIV/HIV neurological disease". Cell Death Dis 1 (9): e77. doi:10.1038/cddis.2010.56. PMC 3002786. .、ANP32A、SMARCA4 Schramedei K, Mörbt N, Pfeifer G, et al. (February 2011). "MicroRNA-21 targets tumor suppressor genes ANP32A and SMARCA4". Oncogene 30 (26). doi:10.1038/onc.2011.15. . RhoB Sabatel C, Malvaux L, Bovy N, et al. (2011). "MicroRNA-21 Exhibits Antiangiogenic Function by Targeting RhoB Expression in Endothelial Cells". In Capogrossi, Maurizio. PLoS ONE 6 (2): e16979. doi:10.1371/journal.pone.0016979. PMC 3037403. .、hMSH2 Valeri N, Gasparini P, Braconi C, et al. (December 2010). "MicroRNA-21 induces resistance to 5-fluorouracil by down-regulating human DNA MutS homolog 2 (hMSH2)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (49): 21098–103. doi:10.1073/pnas.1015541107. PMC 3000294. . など。

 臨床的意義 

 悪性腫瘍 

miR-21は、腫瘍関連マイクロRNA([英]oncomir)として同定された最初期のマイクロRNAのひとつである。miR-21の標的のほとんどは腫瘍抑制因子であり、非常に多くの悪性腫瘍と関連している。(肺癌 Iorio MV, Ferracin M, Liu CG, et al. (August 2005). "MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer". Cancer Res. 65 (16): 7065–70. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1783. .、卵巣癌 Iorio MV, Visone R, Di Leva G, et al. (September 2007). "MicroRNA signatures in human ovarian cancer". Cancer Res. 67 (18): 8699–707. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-1936. .、頭頸部癌 Lui WO, Pourmand N, Patterson BK, Fire A (July 2007). "Patterns of known and novel small RNAs in human cervical cancer". Cancer Res. 67 (13): 6031–43. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0561. .、大腸癌、肺癌 Volinia S, Calin GA, Liu CG, et al. (February 2006). "A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (7): 2257–61. doi:10.1073/pnas.0510565103. PMC 1413718. .、肝細胞癌、脳腫瘍 Chan JA, Krichevsky AM, Kosik KS (July 2005). "MicroRNA-21 is an antiapoptotic factor in human glioblastoma cells". Cancer Res. 65 (14): 6029–33. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0137. .、食道癌 Hu Y, Correa AM, Hoque A, et al. (January 2011). "Prognostic significance of differentially expressed miRNAs in esophageal cancer". Int. J. Cancer 128 (1): 132–43. doi:10.1002/ijc.25330. PMC 2937084. .、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌Tetzlaff MT, Liu A, Xu X, et al. (2007). "Differential expression of miRNAs in papillary thyroid carcinoma compared to multinodular goiter using formalin fixed paraffin embedded tissues". Endocr. Pathol. 18 (3): 163–73. doi:10.1007/s12022-007-0023-7. . など)

 循環器疾患 

miR-21は循環器疾患の進行に重要な役割を果たしていることが示されている。miR-21は高発現することでマウス及びヒトの心血管系に悪影響を及ぼすマイクロRNAのひとつである。 Roy S, Khanna S, Hussain SR, et al. (April 2009). "MicroRNA expression in response to murine myocardial infarction: miR-21 regulates fibroblast metalloprotease-2 via phosphatase and tensin homologue". Cardiovasc. Res. 82 (1): 21–9. doi:10.1093/cvr/cvp015. PMC 2652741. .さらに、圧負荷心疾患モデルマウスに対して、化学的修飾と、活性化コレステロールによるマイクロRNA阻害剤([英]antagomir)を用いて、マウスのmiR-21を阻害したところ、間質の線維化の抑制や心機能の改善が認められた。驚くべきことに、miR-21のグローバルノックアウトマウスは、野生型マウスと比較し、心負荷に対する明らかな反応の違いは、ほとんど認められなかった。同様に、miR-21を阻害するように設計された短い(8塩基の)オリゴヌクレオチドは、心肥大や線維化を阻害することはできなかった。Patrick DM, Montgomery RL, Qi X, et al. (November 2010). "Stress-dependent cardiac remodeling occurs in the absence of microRNA-21 in mice". J. Clin. Invest. 120 (11): 3912–6. doi:10.1172/JCI43604. PMC 2964990. .急性心筋梗塞モデルマウスを用いた他の実験では、梗塞範囲におけるmiR-21の発現量は有意に低く、また、このマウスにアデノウイルスを用いてmiR-21を過剰発現させたところ、心筋梗塞の範囲が縮小した。Dong S, Cheng Y, Yang J, et al. (October 2009). "MicroRNA expression signature and the role of microRNA-21 in the early phase of acute myocardial infarction". J. Biol. Chem. 284 (43): 29514–25. doi:10.1074/jbc.M109.027896. PMC 2785585. .

 脚注 

 推薦文献 

 外部リンク 

 miRBase miR-21 family MIPF0000060

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