酪酸菌

酪酸菌（らくさんきん、）は大腸内に存在し、酪酸を産生する細菌の総称であるLouis P, Flint HJ. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol Lett. 2009 May;294(1):1-8. . Epub 2009 Feb 13. .。長寿や免疫との関連が示唆されており、プロバイオティクスやプレバイオティクスの対象としても注目されているScott KP, Martin JC, Duncan SH, Flint HJ. Prebiotic stimulation of human colonic butyrate-producing bacteria and bifidobacteria, in vitro. FEMS Microbiol Ecol. 2014 Jan;87(1):30-40. . Epub 2013 Aug 28. .。これらの細菌は動物の腸内にもともと存在している医師が教える処方薬の全て - ミヤBM錠・細粒の効果と副作用【整腸剤】。代表的な酪酸菌としては、クロストリジウム・ブチリカムが挙げられる。

概要 
酪酸を生成するクロストリジウム・ブチリカムは、偏性嫌気性芽胞形成グラム陽性桿菌である。クロストリジウム・ブチリカムはクロストリジウム属のタイプ種でもある。芽胞の形で環境中に広く存在しているが、特に動物の消化管内常在菌として知られている。日本では宮入菌と呼ばれる株が有用菌株として著名であり、芽胞を製剤化して整腸剤として用いられている。その一方で醸造食品の劣化の原因になり、また天然にはE型ボツリヌス毒素を産生する株があり、稀ではあるが食中毒の原因ともなる。なおクロストリジウム属および近縁の細菌には酪酸を生成するものが数多く知られている。

クロストリジウム属以外の酪酸を産生する細菌は、ユーバクテリウム、Butyrivibrio属、フソバクテリウムなどがある。フィーカリバクテリウム属、アナエロスティペス属（:en:Anaerostipes） 、ロゼブリア属（:en:Roseburia）も酪酸を産生する。

 関連性 
大腸がん予防
腸内細菌が産生した酪酸が、ヒストンのアセチル化を促進し、p21遺伝子を刺激し、細胞サイクルをG1期で留めるタンパク質であるp21が大腸がんをG1期に留め置き大腸がんを抑制することが指摘されている生田哲　『バクテリアのはなし』　p188、日本実業出版、1999年2月25日、ISBN 4-534-02902-0。酪酸生成能が高いButyrivibrio fibrisolvensをマウスに投与したところ、酪酸生成量が増加し、発癌物質で誘発した大腸前癌病変の形成が抑制され、大腸がんを予防、抑制する可能性が指摘されている。

免疫系
酪酸菌は酪酸を大腸管腔に放出するが、一部はパイエル板においてマクロファージを活性化する。このマクロファージは未分化のT細胞を調節性T細胞への分化を誘導し、全身の免疫の過剰を抑制する Atarashi K, Tanoue T, Shima T, Imaoka A, Kuwahara T, Momose Y, Cheng G, Yamasaki S, Saito T, Ohba Y, Taniguchi T, Takeda K, Hori S, Ivanov II, Umesaki Y, Itoh K, Honda K. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science. 2011 Jan 21;331(6015):337-41. . Epub 2010 Dec 23. ; .。従って酪酸菌優位な腸内フローラは全身の免疫系を調節する能力があると考えられているAtarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H, Fukuda S, Saito T, Narushima S, Hase K, Kim S, Fritz JV, Wilmes P, Ueha S, Matsushima K, Ohno H, Olle B, Sakaguchi S, Taniguchi T, Morita H, Hattori M, Honda K. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013 Aug 8;500(7461):232-6. . Epub 2013 Jul 10. . Chai JN, Peng Y, Rengarajan S, Solomon BD, Ai TL, Shen Z, Perry JSA, Knoop KA, Tanoue T, Narushima S, Honda K, Elson CO, Newberry RD, Stappenbeck TS, Kau AL, Peterson DA, Fox JG, Hsieh CS. Helicobacter species are potent drivers of colonic T cell responses in homeostasis and inflammation. Sci Immunol. 2017 Jul 21;2(13):eaal5068. . ; .。この作用により、I型アレルギーやリウマチ Lee GR. The Balance of Th17 versus Treg Cells in Autoimmunity. Int J Mol Sci. 2018 Mar 3;19(3):730. . ; .や骨粗鬆症などに対して予防または治療効果 Ding K, Hua F, Ding W. Gut Microbiome and Osteoporosis. Aging Dis. 2020 Mar 9;11(2):438-447. . ; .があると期待されている。

新型コロナ
酪酸菌と新型コロナウイルスとの関連も研究されている。新型コロナウイルス感染症予防とその症例の重篤化リスク軽減において、因果関係も報告されておりKaźmierczak-Siedlecka K, Vitale E, Makarewicz W. COVID-19 - gastrointestinal and gut microbiota-related aspects. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 Oct;24(20):10853-10859. . .、腸内で酪酸菌優位な人は新型コロナウイルスの重症化リスクが低いという報告も挙げられているvan der Lelie D, Taghavi S. COVID-19 and the Gut Microbiome: More than a Gut Feeling. mSystems. 2020 Jul 21;5(4):e00453-20. . ; .ほか、腸内細菌叢の崩壊が重症化へのリスクを増加させることが指摘されているDhar D, Mohanty A. Gut microbiota and Covid-19- possible link and implications. Virus Res. 2020 Aug;285:198018. . Epub 2020 May 13. ; .。特に酪酸菌の消失が大きなカギであることが明らかになっている Shinde T, Hansbro PM, Sohal SS, Dingle P, Eri R, Stanley R. Microbiota Modulating Nutritional Approaches to Countering the Effects of Viral Respiratory Infections Including SARS-CoV-2 through Promoting Metabolic and Immune Fitness with Probiotics and Plant Bioactives. Microorganisms. 2020 Jun 18;8(6):921. . ; .。従って酪酸菌を増やす食材を積極的に摂取し、腸内フローラにおける酪酸菌優位性を維持することによって新型コロナウイルスに感染しにくいか、感染しても重症化しにくいと考えられる。

長寿
健康で長寿な高齢者の腸内には酪酸菌が優位に存在する報告もありNaito Y, Takagi T, Inoue R, Kashiwagi S, Mizushima K, Tsuchiya S, Itoh Y, Okuda K, Tsujimoto Y, Adachi A, Maruyama N, Oda Y, Matoba S. Gut microbiota differences in elderly subjects between rural city Kyotango and urban city Kyoto: an age-gender-matched study. J Clin Biochem Nutr. 2019 Sep;65(2):125-131. . Epub 2019 Aug 9. ; .、腸内細菌の中で酪酸菌は乳酸菌とともに長寿との相関関係にあると考えられている Badal VD, Vaccariello ED, Murray ER, Yu KE, Knight R, Jeste DV, Nguyen TT. The Gut Microbiome, Aging, and Longevity: A Systematic Review. Nutrients. 2020 Dec 7;12(12):3759. . ; .。長寿者の多い京丹後市に住む高齢者の腸内細菌を解析したところ、酪酸菌が多く検出されることがわかった。理化学研究所と京都府立医科大学が共同で行った「京丹後長寿コホート研究」によると、京丹後市と京都市に住む65歳以上の両市民を対象に健診を行なった結果、京丹後市では腸内細菌叢において酪酸菌が上位4種を占めた Naito Y, Takagi T, Inoue R, Kashiwagi S, Mizushima K, Tsuchiya S, Itoh Y, Okuda K, Tsujimoto Y, Adachi A, Maruyama N, Oda Y, Matoba S. Gut microbiota differences in elderly subjects between rural city Kyotango and urban city Kyoto: an age-gender-matched study. J Clin Biochem Nutr. 2019 Sep;65(2):125-131. . Epub 2019 Aug 9. ; .。

潰瘍性大腸炎及びクローン病
大腸の難病の一つである潰瘍性大腸炎やクローン病との関連が指摘されている。潰瘍性大腸炎の患者では酪酸菌の一群が特に激減していることを発見したFrank DN, St Amand AL, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(34):13780-13785. 。さらにフランスのフィリップ・ラングレらのグループはフィーカリバクテリウム プラウスニッツィ（Faecalibacterium prausnitzii）は殆ど消失していることを発見したSokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermúdez-Humarán LG, Gratadoux JJ, Blugeon S, Bridonneau C, Furet JP, Corthier G, Grangette C, Vasquez N, Pochart P, Trugnan G, Thomas G, Blottière HM, Doré J, Marteau P, Seksik P, Langella P. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Oct 28;105(43):16731-6. . Epub 2008 Oct 20. ; 。さらにこれを潰瘍性大腸炎モデルのマウスに摂取すると潰瘍性大腸炎に対して有意に耐性を獲得することをみいだした。最近ではフィーカリバクテリウム プラウスニッツィは次世代のプロバイオテイクスと期待されている Miquel S, Martín R, Rossi O, Bermúdez-Humarán LG, Chatel JM, Sokol H, Thomas M, Wells JM, Langella P. Faecalibacterium prausnitzii and human intestinal health. Curr Opin Microbiol. 2013 Jun;16(3):255-61. . Epub 2013 Jul 3. .．

生理的ケトーシス
ケトン食によってケトン体濃度を持続的に増加させると（生理的ケトーシス）、腸内細菌叢が酪酸菌優位になる。これにより調節性T細胞（Treg）が活性化し Ang QY, Alexander M, Newman JC, Tian Y, Cai J, Upadhyay V, Turnbaugh JA, Verdin E, Hall KD, Leibel RL, Ravussin E, Rosenbaum M, Patterson AD, Turnbaugh PJ. Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in Decreased Intestinal Th17 Cells. Cell. 2020 Jun 11;181(6):1263-1275.e16. . Epub 2020 May 20. ; .、アルツハイマー病などの生活習慣病を抑制する Nagpal R, Neth BJ, Wang S, Craft S, Yadav H. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine. 2019 Sep;47:529-542. . Epub 2019 Aug 30. ; .。またポリヒドロキシ酪酸などのケトン供与体によって酪酸菌を増加させることが可能である特願2018-567965 特許第6571298 血糖値スパイク抑制剤、食品及び血糖値スパイク抑制剤の製造方法。

 食品・製剤 
酪酸菌を含む医薬品 
 ビオスカイ錠（全薬工業）- 酪酸菌、乳酸菌、糖化菌を配合
 ビオスリー散・錠（武田コンシューマーヘルスケア）- 酪酸菌、乳酸菌、糖化菌を配合
 ミヤBM細粒・錠、強ミヤリサン錠、新ミヤリサンアイジ整腸薬（ミヤリサン製薬） - 強固な芽胞に包まれ抗生物質に対して耐性を持ち、他の整腸剤に比較し胃酸で殺菌されにくいため、腸まで届きやすい。
 太田胃散整腸薬（太田胃散）- 酪酸菌、乳酸菌、ビフィズス菌などを配合

酪酸菌優位な腸内環境を誘導する食材
食物繊維 Holscher HD. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes. 2017 Mar 4;8(2):172-184. . Epub 2017 Feb 6. ;  Zhao J, Liu P, Wu Y, Guo P, Liu L, Ma N, Levesque C, Chen Y, Zhao J, Zhang J, Ma X. Dietary Fiber Increases Butyrate-Producing Bacteria and Improves the Growth Performance of Weaned Piglets. J Agric Food Chem. 2018 Aug 1;66(30):7995-8004. . Epub 2018 Jul 23. . 
オリゴ糖 Rivière A, Selak M, Lantin D, Leroy F, De Vuyst L. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front Microbiol. 2016 Jun 28;7:979. . ;   Fu X, Liu Z, Zhu C, Mou H, Kong Q. Nondigestible carbohydrates, butyrate, and butyrate-producing bacteria. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(sup1):S130-S152. . Epub 2018 Dec 22. .
ポリヒドロキシ酪酸特願2018-567965 特許第6571298 血糖値スパイク抑制剤、食品及び血糖値スパイク抑制剤の製造方法 麻布大学・東京工科大学　糖質制限を必要としないケトジェニックダイエットによる抗肥満作用の検討　2020年度獣医学会 （ヒトでは未承認）
ポリフェノール Wan MLY, Co VA, El-Nezami H. Dietary polyphenol impact on gut health and microbiota. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;61(4):690-711. . Epub 2020 Mar 25. . Zhao Y, Jiang Q. Roles of the Polyphenol-Gut Microbiota Interaction in Alleviating Colitis and Preventing Colitis-Associated Colorectal Cancer. Adv Nutr. 2020 Sep 9:nmaa104. . Epub ahead of print. . 

参考文献 

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