レボドパ

レボドパ（Levodopa、L-DOPA）は、パーキンソン病（PD）や、むずむず脚症候群などの疾患の治療に用いられる薬物である。通常はやなどの末梢性（末梢DDCI）と併用され、配合剤として製剤化されている。経口投与のほか、吸入、、などの剤形がある。


レボドパは血液脳関門を通過するで、体内でドーパミンに変換され、中枢神経系でドーパミン受容体にするプロドラッグである。化学的にはアミノ酸で、およびカテコールアミンに分類される。パーキンソン病では、黒質線条体ドーパミン作動性神経細胞の喪失により線条体内のドーパミン濃度変動が増加する。このため、症状改善のためにレボドパが補充療法として用いられる。しかし長期投与では（LID）やオフ期などの運動合併症のリスクが増加する。一方、（瀬川病）のように神経変性を伴わない疾患では、低用量のレボドパ投与で長期的に症状が改善することが報告されている。他の副作用として、吐き気、効果減弱現象（ウェアリングオフ現象）、などが知られている。

レボドパは1910年代初頭に合成・単離され、1950年代から1960年代にかけてが明らかとなった。1970年にパーキンソン病の治療薬として臨床導入された。

医療用途
レボドパは血液脳関門を通過するが、ドーパミン自体は通過できない。したがってレボドパは、パーキンソン病、パーキンソニズム、、の治療において、ドーパミン濃度を増加させるために使用される。治療効果は症状の種類によって異なる。レボドパ療法により、と筋強剛は最も反応しやすい症状である一方、振戦は比較的反応性が低い。言語障害、嚥下障害、姿勢不安定、すくみ足（歩行凍結）は最も反応性の低い症状である。

レボドパが中枢神経系に到達すると、酵素である（AAAD、別名：ドーパ脱炭酸酵素（DDC））によってドーパミンに変換される。ピリドキサールリン酸（ビタミンB6）はこの反応に必要な補因子であり、必要に応じてピリドキシンの形で併用されることがある。レボドパはドーパミン合成の律速段階であるチロシン水酸化酵素を迂回するため、通常はドーパミン生成の前駆体であるチロシンよりもはるかに容易にドーパミンへ変換される。

ヒトの場合、レボドパからドーパミンへの変換は中枢神経系内のみで起こるわけではなく、末梢神経系の細胞においても同様の変化が起こる。したがって、レボドパを単独投与すると、末梢においてもドーパミンシグナルが増加する。過剰な末梢ドーパミンシグナル伝達は望ましくなく、レボドパ単独投与で見られる多くの有害な副作用を引き起こす。レボドパからの末梢ドーパミン合成を阻害してこれらの影響を回避するために、レボドパと末梢性（DDCI）である（製品名：、Sinemet、Pharmacopa、 Atamet、Syndopa、Stalevo）あるいは（製品名：Madopar、Prolopa）との併用が標準的な臨床慣行である。ただし、植物性抽出物（例：）をサプリメントとして摂取する場合、末梢性は含まれていない。

インブリジャ（Inbrija、旧称：CVT-301）は、カルビドパ・レボドパを服用中のパーキンソン病患者における「オフエピソード」の間欠的治療を適応とするレボドパ吸入粉末製剤である。本剤は、2018年12月21日に米国食品医薬品局（FDA）により承認され、Acorda Therapeuticsにより販売されている。

末梢性（DDCI）なしにピリドキシンを併用すると、レボドパの末梢脱炭酸が促進され、レボドパ投与の効果が相殺される。この現象は歴史的に大きな混乱を引き起こしてきた。

さらに、末梢DDCIと併用投与したレボドパは、むずむず脚症候群の短期治療に有効である。

レボドパ投与後の反応は主に次の2種類の持続パターンが知られている。

 短時間反応は、レボドパの血中半減期と関連する比較的短期の改善。
 長時間反応は、薬物動態に依存せず投与後数日から数週間にわたる持続的な改善と報告されている。パーキンソン病の治療初期で顕著であり、薬物中止後も持続することがある。長期投与下では、における転写因子ΔFosBの蓄積が認められ、これは慢性レボドパ治療後の適応変化（例：）に寄与すると考えられている。

剤形
レボドパは、単剤またはとのとして、経口錠剤・カプセル、徐放性経口錠剤・カプセル、、吸入用粉末、ならびに懸濁液またはゲル（経腸チューブ経由）などの剤形がある。配合剤としては、（レボドパ・カルビドパ）、（）、およびカルビドパとエンタカポンとの配合剤（）がある。レボドパ単剤に加え、レボドパの特定のプロドラッグも用いられており、これには経口投与用の（）および用の（）が含まれる。

副作用
レボドパには次の副作用が起こる可能性がある。

 高血圧（特に高用量時）
 不整脈（ただし頻度は低い）
 吐き気（食事と一緒に服用すると軽減されることが多いが、タンパク質は薬物吸収を減少させる。レボドパはアミノ酸であるため、タンパク質はレボドパの吸収を競合的に阻害する）
 消化管出血
 呼吸障害（必ずしも有害とは限らず、上気道閉塞患者には有益な場合もある）
 脱毛
 見当識障害および
 極端な情緒状態（特に不安や過剰な性欲）
 明晰夢または不眠症
 幻聴または幻視
 学習への影響（一部の証拠は、作業記憶を改善する一方で、他の複雑な機能を損なうことを示唆している）
 およびナルコレプシー
 覚醒剤精神病様の症状
レボドパには多くの副作用（特に精神症状）が見られるが、抗コリン薬やなどの他のに比べて少ない。

より深刻な症状は、パーキンソン病治療におけるレボドパの長期投与による影響であり、以下が挙げられる。

 投与間隔末期の症状悪化（ウェアリングオフ現象）
 オン／オフ変動
 動作中のすくみ現象（歩行凍結）
 投与不応（dose failure）
 最高投与時のジスキネジア（）
 ドーパミン調節異常の可能性（パーキンソン病におけるレボドパの長期使用は、いわゆると関連付けられている）

レボドパの投与量を急激に減らすと、悪性症候群を引き起こす可能性がある。

臨床医は、レボドパの投与量を必要最小限に制限することで、これらの副作用や有害反応を回避しようと務めている。

などのドーパミン代謝物は、として報告されている。レボドパの長期使用により生成されるドーパミンおよびその酸化代謝産物は、モノアミン酸化酵素による代謝過程で活性酸素種（H2O2）を生じ、酸化ストレスを増大させることで神経細胞損傷や細胞死を誘発する可能性がある。さらに、線条体内に豊富なFe2+イオンはフェントン反応を介してH2O2からより反応性の高いヒドロキシルラジカルを生成し酸化ストレスの持続に寄与する。酸化ストレスの増大は、8-オキソグアニンの形成を通じてDNAの変異を引き起こす可能性がある。DOPALなど代謝物が神経変性疾患の原因であるとするの記事も参照のこと。

薬理学
薬力学
レボドパはであり、プロドラッグとして体内でドーパミンへと変換されるため、にドーパミン受容体（〔D1, D5〕および〔D2, D3, D4〕）に。

薬物動態
レボドパの生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）は30%である。中枢神経系および末梢において、（AAAD）によりドーパミンに代謝される。レボドパの消失半減期は0.75–1.5時間である。投与量の70–80%が尿中に排泄される。

化学
レボドパはアミノ酸であり、およびカテコールアミンである。

レボドパの類似体およびプロドラッグには、、、、XP-21279などがある。これらのうち、メレボドパやホスレボドパなどの一部は、レボドパと同様にパーキンソン病の治療薬として承認されている。

その他の類似体には、メチルドパ（降圧薬）やドロキシドパ（L-DOPS、およびプロドラッグ）がある。

は、6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）のプロドラッグであり、なとして科学研究で使用されている。

歴史
レボドパは1911年、トルクァート・トルクァティ（Torquato Torquati）によってソラマメ（）から初めて合成された。1913年にはマーカス・グッゲンハイム（Marcus Guggenheim）によってソラマメから初めて単離された。グッゲンハイムは2.5gのレボドパを投与したが、吐き気と嘔吐以外の作用はないと考えた。

2000年にノーベル賞を受賞したスウェーデン人科学者アルヴィド・カールソンは、1950年代に、薬物（レセルピン）誘発性パーキンソン病症状を呈する動物にレボドパを投与すると、その症状が軽減されることを初めて示した。1960年代初頭に、オレー・ホルニキーヴィクツは、パーキンソン病患者の剖検脳においてドーパミン濃度が著しく低下していることを発見した後、神経学者ヴァルター・ビルクマイヤー（Walther Birkmayer）と共に、患者へのレボドパ静脈内投与による劇的な抗パーキンソン病治療効果を発表した。この治療法は後にジョージ・コツィアス（George Cotzias）とその共同研究者らによって、経口投与量を大幅に増量した形でマンガン中毒およびパーキンソニズムに適用され、1969年にその功績によりラスカー賞を受賞した, retrieved 1 April 2013。パーキンソン病患者におけるレボドパ治療による症状改善を報告した最初の研究は1968年に発表された。

1970年、レボドパはロシュにより「ラロドパ（Larodopa）」の製品名で初めて販売された。

神経学者オリバー・サックスは、1973年の著書『Awakenings』において、嗜眠性脳炎のヒト患者に対するこの治療法を記述しており、1990年の同名映画の原作となっている。

1974年、レボドパにが添加され、これにより忍容性が改善された。

社会と文化

 語源 
レボドパ（levodopa）は、化学名 L-3,4-dihydroxyphenylalanine に由来する。「levo- (L-)」は光学異性体における levorotatory（左旋性）を表し、ラテン語の laevus （「左」）に由来する。「dopa」は、dioxyphenylalanineの頭字語である。

名称
レボドパは本薬の一般名であり、、、、、、、およびにおける名称である。

研究
新規製剤とプロドラッグ
など、他の投与経路で使用できる新しいレボドパ製剤が開発されている。

レボドパのプロドラッグは、薬物動態の改善、レボドパ濃度の変動抑制、および「オン／オフ現象」の軽減が期待され、研究開発が進められている。

うつ病
レボドパは、うつ病性障害の治療における抗うつ薬として、効果に一貫性がないと報告されている。しかしながら、うつ病患者において精神運動活性化を促進することが示されている。

意欲障害
レボドパは、ヒトにおいて報酬を得るために努力を払う意欲を高めることが示されており、効果を示すと考えられる。他のも意欲促進効果を示しており、の治療に有用である可能性がある。

加齢黄斑変性症
レボドパ治療と加齢黄斑変性（AMD）の発症リスクについて、複数のが報告されている。大規模解析では、レボドパ使用者で新規の滲出性AMDへの進行リスクが低いことが示されており、さらに別の研究では非滲出性AMDから萎縮型AMDへの進行リスクも低いことが示された。ただし、いずれも観察研究に基づく結果であり、因果関係や治療への応用にはさらなる研究が必要である。

脚注

外部リンク


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