自己免疫疾患

自己免疫疾患（じこめんえきしっかん、）とは、異物を認識し排除するための役割を持つ免疫系が、自分自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を起こす、免疫寛容の破綻による疾患の総称。

自己免疫疾患は、全身にわたり影響が及ぶ全身性自己免疫疾患と、特定の臓器だけが影響を受ける臓器特異的疾患の2種類に分けることができる。関節リウマチや全身性エリテマトーデス(SLE)に代表される膠原病は、全身性自己免疫疾患である。

 歴史と原因 
20世紀初めには、ドイツのパウル・エールリヒにより提唱された、免疫系は自分自身を攻撃しないとする「自己中毒忌避説（Horror autotoxicus）」を代表とする考え方が主流であった。しかし、その後の研究により自分の体の構成成分を抗原とする自己抗体が発見されるにつれ、自己免疫疾患の存在が明らかになっていった。

炎症性腸疾患を除き、多くの自己免疫疾患は女性に多い（炎症性腸疾患については男女差はほとんどない）。理由は明らかになっていないが、ホルモンが関与しているという説がある。また、マイクロキメリズムと呼ばれる「妊娠中に胎児と母体との間に胎盤を通して起こる微量の細胞のやり取り」があり、出産後（誕生後）、数十年を経過しても他者由来の細胞が存在していることが明らかになっている。「自己免疫疾患」と呼ばれている疾患の中にはマイクロキメリズムにより他者由来の細胞の影響で発生しているものも存在するとの研究結果がある『日経サイエンス』(2008年5月号) - J.L.ネルソン(J. Lee Nelson)「マイクロキメリズム あなたの身体に潜む“他者”の細胞」(原題名:Your cells Are My Cells（SCIENTIFIC AMERICAN February 2008))。ブタの脳のエアロゾルを粘膜から吸収してしまい、自己免疫疾患を発症した例も存在する (:en:Progressive inflammatory neuropathy)「ブタの脳」を吸い込んだ労働者たちに謎の神経疾患 WIRED.jp 2009年3月17日。

サムネイル|607x607ピクセル|ペンダーの仮説「EBVの初感染時に扁桃腺の自己応答性のナイーブB細胞にEBVが感染し、それらのB細胞をEBVは胚中心に移行させ、そこでそのB細胞は分裂増殖しEBVの潜伏感染状態にある自己反応性のメモリーB細胞となる（矢印１）。そしてそれらのEBV感染B細胞は扁桃腺を出て、血中を循環する（矢印２）。EBVに感染したB細胞の数は通常、増殖したり溶解感染状態にあるEBV感染B細胞を殺す、EBV特異的細胞傷害性CD8+T細胞によってコントロールされるが、もしこの防御機構に欠陥があるとするとそうはならない。生き残ったEBV感染自己応答性メモリーB細胞は標的とする臓器に侵入し、そこでそれらのB細胞は居着き、小クローン性のIgGや標的臓器の成分を攻撃する病原性のある自己抗体を産生する（矢印３）。外来抗原と交叉反応することで末梢のリンパ器官で活性化された自己応答性のT細胞は、血中を循環しそして標的臓器に入り、そこで主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex；MHC）に結合した標的臓器ペプチド（target organ peptides；Tp）を提示するEBVに感染した自己応答性のB細胞によって再活性化される（矢印４）。これらのEBVに感染したB細胞は共刺激生存シグナルをB7によって自己応答性のT細胞のCD28受容体に与え、それによって通常は自己応答性のT細胞が標的臓器に侵入した時にB7共刺激分子を発現していないノンプロフェッショナル抗原提示細胞（antigen-presenting cells；APCs）と反応することによって起こる活性化誘導性のT細胞アポトーシスを阻害する（矢印６）。自己応答性のT細胞がEBV感染自己応答性B細胞に再活性化されると、これらの自己応答性のT細胞はインターロイキン2（IL-2）・インターフェロンγ（IFN-γ）・腫瘍壊死因子β（tumour necrosis factor-β；TNF-β）といったサイトカインを産生し、そして標的細胞への自己免疫応答を指揮する（矢印５）。BCR；B cell receptor（B細胞受容体）、TCR；T cell receptor（T細胞受容体）」
オーストラリアのクイーンズランド大学医学部のマイケル・P・ペンダー（Michael P. Pender）によって2003年Pender MP (2003). "Infection of autoreactive B lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune diseases". Trends in Immunology. 24(11): 584-8., , ・2011年Pender MP (2011). "The essential role of Epstein-Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis". The Neuroscientist.  17 (4): 351-67., , , ・2012年Pender MP (2012). "CD8+ T-Cell Deficiency, Epstein-Barr Virus Infection, Vitamin D Deficiency, and Steps to Autoimmunity: A Unifying Hypothesis". Autoimmune Diseases. 2012: 189096., , , 、9割以上の人間が感染しているヘルペスウイルスの一種、エプスタイン・バール・ウイルス（EBウイルス）による自己免疫疾患発症のメカニズム仮説が提示された。この仮説は「ペンダーの仮説(Pender's hypothesis)」と呼ばれており、様々な自己免疫疾患とEBウイルスとの関わりが指摘されていることから、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、尋常性白斑、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、突発性拡張型心筋症、1型糖尿病、バセドウ病、橋本病、重症筋無力症、IgA腎症、膜性腎症、悪性貧血、といった自己免疫疾患の発症に、どのように細胞傷害性T細胞の機能不全・ビタミンDの欠乏・EBウイルスがどのように関わってくるかを考察したものである。このペンダーの仮説は、遺伝等の原因によってEBウイルスに対するCD8+T細胞応答に何らかの不全が起き、EBウイルスに感染した自己反応性の記憶B細胞が抗原提示細胞として働き、通常は禁止された自己抗原のT細胞認識が可能となり、自己免疫応答が生ずるというものである。

特に、EBウイルスの潜伏感染遺伝子抗原のEBNA1(Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen 1)と全身性エリテマトーデスの自己抗原とされているSmとの分子相同性(molecular mimicry)も明らかになっており、EBNA1に対して作られた抗体が自己抗原のSmに交叉反応（クロスリアクション）し、全身性エリテマトーデスの自己抗体の抗Sm抗体となっていることも示唆されているSabbatini A, Bombardieri S, Migliorini P (1993). "Autoantibodies from patients with systemic lupus erythematosus bind a shared sequence of SmD and Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen EBNA I". European Journal of Immunology. 23 (5): 1146-52., , Incaprera M, Rindi L, Bazzichi A, Garzelli C (1998). "Potential role of the Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus autoimmunity". Clinical & Experimental Rheumatology. 16 (3): 289-94., Poole BD, Scofield RH, Harley JB, James JA (2006). "Epstein-Barr virus and molecular mimicry in systemic lupus erythematosus". Autoimmunity. 39 (1): 63-70., , 。

最近では、大阪大学微生物病研究所/免疫学フロンティア研究センターの研究グループは2015年、全身性エリテマトーデスや多発性硬化症といった自己免疫疾患との関わりが知られているEBウイルスによる自己免疫疾患発症のメカニズムを分子生物学的に示したMinamitani T, Yasui T, Ma Y, Zhou H, Okuzaki D, Tsai CY, Sakakibara S, Gewurz BE, Kieff E, Kikutani H (2015). "Evasion of affinity-based selection in germinal centers by Epstein-Barr virus LMP2A". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (37): 11612-7., , , 自己免疫疾患の引き金となるウイルス因子を同定リソウ 2015年8月25日【坂口至徳の科学の現場を歩く】 誰もが感染ヘルペス…ＥＢウイルスの因子を解明　阪大、自己免疫疾患の治療に道産経WEST 2015年8月28日。

通常、胚中心B細胞（成熟段階にあるB細胞）の表面に、排除する抗原に合わないB細胞受容体や、自分の抗原に反応するB細胞受容体があれば、そのB細胞はアポトーシスにより排除される。しかし、その胚中心B細胞がEBウイルスに感染すると、EBウイルスの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP2AがB細胞受容体シグナルを模倣し、さらに形質細胞（抗体産生細胞）への分化を促進する因子(Zbtb20)が出現して、本来はアポトーシスにより排除されるべき自己反応性B細胞が生き残り（B細胞選択異常）、自己反応性受容体などの抗体を出し続ける形質細胞になる結果、自己免疫疾患が発症するということである。

また同様に、鳥取大学医学部医学科分子病理学分野の研究グループは2017年、EBウイルスに感染したB細胞から自己免疫性甲状腺機能亢進症であるバセドウ病の自己抗体である抗甲状腺刺激ホルモンレセプター抗体(TRAb)が産生されることを分子生物学的に示したNagata K, Kumata K, Nakayama Y, Satoh Y, Sugihara H, Hara S, Matsushita M, Kuwamoto S, Kato M, Murakami I, Hayashi K (2017). "Epstein-Barr Virus Lytic Reactivation Activates B Cells Polyclonally and Induces Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression: A Mechanism Underlying Autoimmunity and Its Contribution to Graves' Disease". Viral Immunology. 30 (3): 240-249., , , 。

EBウイルスに感染したB細胞は自己反応性か否かによらず、EBウイルスの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP1によるT細胞非依存性のCD40共刺激シグナルの模倣によるNF-κBの活性化で、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)の発現が促進されT細胞非依存性にクラススイッチが可能となり、多クローン性にあらゆるアイソタイプの抗体の産生をし得る。EBウイルスに感染したB細胞が自己反応性の抗体の可変部を持っていた時、自己抗体を産生し得るということである。特に、バセドウ病を引き起こすのはIgG1のアイソタイプを持ったTRAbであり、そのためにはTRAb陽性B細胞で免疫グロブリン（抗体）のクラススイッチ遺伝子再編成を引き起こす活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)の発現が必須となるが、EBウイルスの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP1はT細胞非依存性にCD40のシグナルを模倣しNF-κBを活性化させることができ、NF-κBはAID遺伝子(AICDA)の転写を促進するので、バセドウ病を引き起こすIgG1のアイソタイプを持ったTRAbの産生が可能になるということである。

 一覧 
 臓器特異性自己免疫疾患 
罹患臓器疾患標的臓器・組織自己抗体備考 神経・筋  ギラン・バレー症候群  ガングリオシド  抗ガングリオシド抗体  カンピロバクターなど細菌やウイルスの先行感染が関与重症筋無力症  アセチルコリンレセプター  抗アセチルコリンレセプター抗体視神経脊髄炎髄鞘抗アクアポリン4抗体消化器慢性胃炎慢性萎縮性胃炎胃壁細胞抗壁細胞抗体巨赤芽球性貧血に合併自己免疫性肝炎肝実質細胞抗核抗体抗平滑筋抗体抗肝腎ミクロソーム抗体 等原発性胆汁性胆管炎肝小葉間胆管抗ミトコンドリア抗体潰瘍性大腸炎大腸p-ANCA(抗HMG1/HMG2抗体)リンパ球親和性抗体など炎症性腸疾患クローン病食道〜大腸胆管原発性胆汁性胆管炎 IgG4関連疾患膵実質自己免疫性膵炎循環器高安動脈炎大動脈抗大動脈抗体 肺グッドパスチャー症候群肺胞・腎抗基底膜抗体急速進行性糸球体腎炎を合併腎臓急速進行性糸球体腎炎腎糸球体抗基底膜抗体抗MPO-ANCA抗体抗DNA抗体抗P-ANCA抗体 等血液巨赤芽球性貧血赤芽球系抗内因子抗体慢性萎縮性胃炎を合併自己免疫性溶血性貧血赤血球抗赤血球抗体 自己免疫性好中球減少症好中球抗好中球抗体特発性血小板減少性紫斑病血小板抗血小板抗体内分泌・代謝バセドウ病甲状腺刺激ホルモンレセプター抗甲状腺刺激ホルモンレセプター抗体 橋本病甲状腺ミクロソームサイログロブリン抗甲状腺ミクロソーム抗体抗サイログロブリン抗体原発性甲状腺機能低下症甲状腺抗ペルオキシダーゼ抗体抗甲状腺刺激抗体 等特発性アジソン病副腎抗副腎抗体1型糖尿病ランゲルハンス島抗ランゲルハンス島抗体皮膚慢性円板状エリテマトーデス 抗核抗体播種型で高い力価限局性強皮症抗1本鎖DNA抗体斑状強皮症で高い力価天疱瘡表皮IgG抗表皮細胞抗体膿疱性乾癬TNF-α抗体尋常性乾癬表皮TNF-α抗体類天疱瘡表皮基底膜IgG抗表皮基底膜部抗体 妊娠性疱疹線状IgA水疱性皮膚症IgA抗表皮基底膜部抗体後天性表皮水疱症IgG抗表皮基底膜部抗体円形脱毛症毛母細胞毛包周囲へのCD4陽性リンパ球浸潤全頭型・悪性型で顕著尋常性白斑サットン後天性遠心性白斑・サットン母斑メラノサイト抗メラノサイト抗体汎発型（A型）に顕著、サットン母斑の場合は色素性母斑の周りに白斑が、出現、母斑が消えることがある眼原田病ブドウ膜・皮膚・神経病変部のリンパ球浸潤自己免疫性視神経症視神経抗核抗体抗カルジオリピン抗体 等各種疾患に合併耳自己免疫性内耳障害内耳68kDa内耳自己抗体他の自己免疫疾患の一部としても発症男性生殖器特発性無精子症精巣抗精子抗体 産婦人科習慣性流産抗β2-GPI抗体抗カルジオリピン抗体 等

 全身性自己免疫疾患 
疾患標的臓器・組織自己抗体備考関節リウマチ関節滑膜リウマトイド因子抗CCP抗体全身性エリテマトーデス多臓器抗二本鎖DNA抗体抗核抗体 等抗リン脂質抗体症候群動脈・静脈・子宮 等抗リン脂質抗体多発性筋炎皮膚筋炎皮膚・筋・肺 等抗アミノアシルtRNA合成酵素（ARS）抗体抗Jo-1抗体抗Mi-2抗体抗155/140抗体抗CADM-140抗体強皮症皮膚・肺・腎臓 等抗トポイソメラーゼI抗体抗RNAポリメラーゼIII抗体抗セントロメア抗体 等シェーグレン症候群涙腺・唾液腺・多臓器抗Ro/SS-A抗体 等IgG4関連疾患多臓器血管炎症候群血管抗好中球細胞質抗体（ANCA関連血管炎）一部公費対象混合性結合組織病多臓器抗U1-RNP抗体
（注）桃色の欄は厚生労働省特定疾患研究対象疾患、いわゆる難病であり公費負担の対象となる。

脚注

出典

 関連項目 
 免疫
 膠原病
 アレルギー

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Category:免疫学