Dietilstilbestrol

Dietilstilbestrol (disingkat DES), juga dikenal sebagai stilbestrol atau stilboestrol, adalah obat estrogen nonsteroid. Penggunaannya sekarang jarang. Di masa lalu, obat ini banyak digunakan untuk berbagai indikasi termasuk dukungan kehamilan bagi mereka yang memiliki riwayat keguguran berulang, terapi hormon untuk gejala menopause dan defisiensi estrogen, pengobatan kanker prostat dan kanker payudara, dan penggunaan lainnya. Pada tahun 2007, obat ini hanya digunakan dalam pengobatan kanker prostat dan kanker payudara. Pada tahun 2011, Hoover dan rekan-rekannya melaporkan dampak buruk terhadap kesehatan reproduksi yang terkait dengan DES termasuk kemandulan, keguguran, kehamilan ektopik, pre-eklampsia, kelahiran prematur, lahir mati, kematian bayi, menopause sebelum usia 45 tahun, kanker payudara, kanker serviks, dan kanker vagina. Meskipun paling sering dikonsumsi melalui mulut, DES juga tersedia untuk digunakan melalui rute lain, misalnya melalui vagina, secara topikal, dan melalui suntikan.

DES adalah estrogen atau agonis reseptor estrogen, target biologis estrogen seperti estradiol. Ini merupakan estrogen nonsteroid dan sintetis dari kelompok stilbestrol, dan berbeda dari estrogen alami estradiol. Dibandingkan dengan estradiol, DES memiliki bioavailabilitas yang jauh lebih baik ketika diminum, lebih tahan terhadap metabolisme, dan menunjukkan efek yang relatif lebih besar di bagian tubuh tertentu seperti hati dan rahim. Perbedaan ini menyebabkan DES memiliki peningkatan risiko penggumpalan darah, masalah kardiovaskular, dan efek samping lainnya.

DES ditemukan pada tahun 1938 dan diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1939. Dari sekitar tahun 1940 hingga 1971, obat ini diberikan kepada wanita hamil dengan keyakinan yang salah bahwa obat ini akan mengurangi risiko komplikasi dan keguguran kehamilan. Pada tahun 1971, DES terbukti menyebabkan karsinoma sel jernih, tumor vagina yang langka, pada mereka yang terpapar obat ini di dalam rahim. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat kemudian mencabut persetujuan DES sebagai pengobatan untuk wanita hamil. Studi lanjutan menunjukkan bahwa DES juga berpotensi menyebabkan berbagai komplikasi medis yang merugikan selama masa hidup orang yang terpapar termasuk kemandulan.

Institut Kanker Nasional Amerika Serikat merekomendasikan anak-anak yang lahir dari ibu yang mengonsumsi DES untuk menjalani pemeriksaan medis khusus secara teratur untuk menyaring komplikasi akibat obat ini. Individu yang terpapar DES selama kehamilan ibunya umumnya disebut sebagai "anak perempuan DES" atau "anak laki-laki DES". Sejak ditemukannya efek toksik DES, penggunaannya sebagian besar telah dihentikan dan sekarang sebagian besar tidak lagi dipasarkan untuk pengobatan manusia.

Sejarah
Sintesis
DES pertama kali disintesis pada awal tahun 1938 oleh Leon Golberg, yang saat itu merupakan mahasiswa pascasarjana Sir Robert Robinson di Laboratorium Dyson Perrins di Universitas Oxford. Penelitian Golberg didasarkan pada karya Wilfrid Lawson di Institut Biokimia Courtauld (dipimpin oleh Sir Edward Charles Dodds di Sekolah Kedokteran Rumah Sakit Middlesex yang sekarang menjadi bagian dari University College London). Laporan sintesisnya diterbitkan di Nature pada 5 Februari 1938.

Penggunaan klinis
DES pertama kali dipasarkan untuk penggunaan medis pada tahun 1939. Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tanggal 19 September 1941, dalam bentuk tablet hingga 5 mg untuk empat indikasi: vaginitis gonore, atrofi vagina, gejala menopause, dan penekanan laktasi pascapersalinan untuk mencegah pembengkakan payudara. Indikasi vaginitis gonore dihilangkan ketika antibiotik penisilin tersedia. Sejak awal, obat ini sangat kontroversial.

Pada tahun 1941, Charles B. Huggins dan Clarence Hodges di Universitas Chicago menemukan estradiol benzoat dan DES sebagai obat pertama yang efektif untuk pengobatan kanker prostat metastatik. DES adalah obat kanker pertama.

Orkiektomi atau DES atau keduanya merupakan pengobatan awal standar untuk kanker prostat lanjut simtomatik selama lebih dari 40 tahun, hingga agonis GnRH leuprorelin ditemukan memiliki khasiat yang mirip dengan DES tanpa efek estrogenik dan disetujui pada tahun 1985.

Pada tahun 1940-an, DES digunakan di luar label untuk mencegah hasil kehamilan yang merugikan pada wanita dengan riwayat keguguran. Pada tanggal 1 Juli 1947, FDA menyetujui penggunaan DES untuk indikasi ini. Persetujuan pertama diberikan kepada Bristol Myers Squibb, yang memungkinkan penggunaan tablet DES 25 mg (dan kemudian 100 mg) selama kehamilan. Persetujuan diberikan kepada perusahaan farmasi lain kemudian pada tahun yang sama. Regimen yang direkomendasikan dimulai dengan 5 mg per hari pada minggu ketujuh dan kedelapan kehamilan (dari hari pertama periode menstruasi terakhir), ditingkatkan setiap dua minggu sekali sebesar 5 mg per hari hingga minggu ke-14, dan kemudian ditingkatkan setiap minggu sebesar 5 mg per hari dari 25 mg per hari pada minggu ke-15 hingga 125 mg per hari pada minggu ke-35 kehamilan. 

Pada awal tahun 1950-an, uji klinis buta ganda di Universitas Chicago menilai hasil kehamilan pada wanita yang ditugaskan untuk menerima atau tidak menerima DES. Studi tersebut menunjukkan tidak ada manfaat dari mengonsumsi DES selama kehamilan, hasil kehamilan yang merugikan tidak berkurang pada wanita yang diberi DES. Pada akhir tahun 1960-an, enam dari tujuh buku teks obstetri terkemuka menyatakan bahwa DES tidak efektif dalam mencegah keguguran.

Meskipun tidak ada bukti yang mendukung penggunaan DES untuk mencegah hasil kehamilan yang merugikan, DES terus diberikan kepada wanita hamil sepanjang tahun 1960-an. Pada tahun 1971, sebuah laporan yang diterbitkan di New England Journal of Medicine menunjukkan kemungkinan hubungan antara DES dan adenokarsinoma sel jernih vagina pada anak perempuan dan wanita muda yang telah terpapar obat ini di dalam rahim. Kemudian pada tahun yang sama, FDA mengirimkan Buletin Obat FDA kepada semua dokter AS yang menyarankan untuk tidak menggunakan DES pada wanita hamil. FDA juga menghapus pencegahan keguguran sebagai indikasi penggunaan DES dan menambahkan kehamilan sebagai kontraindikasi untuk penggunaan DES. Pada tanggal 5 Februari 1975, FDA memerintahkan penarikan tablet DES 25 mg dan 100 mg, berlaku efektif pada tanggal 18 Februari 1975. Jumlah orang yang terpapar DES selama kehamilan atau dalam kandungan selama periode 1940 hingga 1971 tidak diketahui, tetapi mungkin mencapai 2 juta di Amerika Serikat. DES juga digunakan di negara lain, terutama Prancis, Belanda, dan Britania Raya.

Dari tahun 1950-an hingga awal 1970-an, DES diresepkan untuk anak perempuan pra-pubertas untuk memulai pubertas dan dengan demikian menghentikan pertumbuhan dengan menutup lempeng pertumbuhan di tulang. Meskipun jelas terkait dengan kanker, dokter terus merekomendasikan hormon ini untuk "kelebihan tinggi badan".

Pada tahun 1960, DES ditemukan lebih efektif daripada androgen dalam pengobatan kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause. DES adalah pengobatan hormonal pilihan untuk kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause hingga tahun 1977, ketika FDA menyetujui tamoksifen, modulator reseptor estrogen selektif dengan khasiat yang mirip dengan DES tetapi efek sampingnya lebih sedikit.

Beberapa sumber dari literatur medis pada tahun 1970-an dan 1980-an menunjukkan bahwa DES digunakan sebagai komponen terapi hormon untuk transpuan.

Pada tahun 1973, dalam upaya untuk membatasi penggunaannya di luar label sebagai kontrasepsi pasca-senggama (yang telah menjadi umum di banyak layanan kesehatan universitas setelah publikasi studi berpengaruh pada tahun 1971 di JAMA) hanya untuk situasi darurat seperti pemerkosaan, sebuah Buletin Obat FDA dikirim ke semua dokter dan apoteker AS yang menyatakan bahwa FDA telah menyetujui dalam kondisi terbatas penggunaan kontrasepsi pasca-senggama dengan DES.

Pada tahun 1975, FDA menyatakan bahwa mereka sebenarnya tidak pernah memberikan persetujuan kepada produsen mana pun untuk memasarkan DES sebagai kontrasepsi pasca-senggama, tetapi akan menyetujui indikasi tersebut untuk situasi darurat seperti pemerkosaan atau inses jika produsen menyediakan label pasien dan kemasan khusus seperti yang ditetapkan dalam peraturan akhir FDA yang diterbitkan pada tahun 1975.;  Untuk mencegah penggunaan DES di luar label sebagai kontrasepsi pasca-senggama, FDA pada tahun 1975 menarik tablet DES 25 mg dari pasaran dan memerintahkan agar label dosis yang lebih rendah (5 mg dan lebih rendah) dari DES yang masih disetujui untuk indikasi lain diubah menjadi: "Produk obat ini tidak boleh digunakan sebagai kontrasepsi pasca-senggama" dalam huruf kapital pada baris pertama brosur informasi resep dokter dan di lokasi yang menonjol dan mudah terlihat pada label wadah dan karton.; ;  Pada tahun 1980-an, penggunaan di luar label regimen Yuzpe dari pil kontrasepsi oral gabungan reguler tertentu menggantikan penggunaan di luar label DES sebagai kontrasepsi pasca-senggama.

Pada tahun 1978, FDA menghapus penekanan laktasi pascapersalinan untuk mencegah pembengkakan payudara dari indikasi yang disetujui untuk DES dan estrogen lainnya.;  

Uji coba
Dietilstilbestrol telah digunakan berkali-kali dalam penelitian pada tikus. Setelah ditemukan bahwa DES menyebabkan kanker vagina, percobaan dimulai pada tikus jantan dan betina. Banyak dari tikus jantan ini disuntik dengan DES sementara tikus jantan lainnya disuntik dengan minyak zaitun, dan mereka dianggap sebagai kelompok kontrol. Setiap kelompok menerima dosis yang sama pada hari yang sama, dan para peneliti melakukan mikroskopi cahaya, mikroskopi elektron, dan mikroskopi laser konfokal. Dengan mikroskopi elektron dan mikroskopi laser konfokal, terlihat bahwa sel Sertoli, yang merupakan sel somatik tempat spermatid berkembang di testis, terbentuk 35 hari lebih lambat pada tikus yang disuntik dengan dietilstilbestrol dibandingkan dengan tikus dalam kelompok kontrol. Setelah percobaan selesai, diketahui bahwa tikus yang lebih tua yang disuntik dengan DES mengalami keterlambatan pematangan sel Sertoli, epididimis yang kurang berkembang, dan penurunan berat badan yang drastis dibandingkan dengan tikus lainnya.

Tikus betina yang digunakan adalah hasil perkawinan sedarah dan sebagian besar diberi DES yang dicampur dalam makanan mereka. Tikus-tikus ini dibagi menjadi tiga kelompok, satu kelompok yang tidak diberi dietilstilbestrol, satu kelompok yang diberi DES yang dicampur ke dalam makanan mereka, dan kelompok ketiga yang diberi DES yang dicampur ke dalam makanan mereka setelah hari ke-13 kehamilan. Beberapa tikus yang diberi DES mati sebelum melahirkan anaknya. Kelompok yang menerima DES dalam makanan mereka selama 13 hari saat hamil mengakibatkan aborsi dini dan kegagalan melahirkan. Hasil ini menunjukkan bahwa DES memiliki efek merugikan pada kehamilan jika diberikan sesering itu. Pemberian dosis dietilstilbestrol di akhir masa kehamilan juga membuat terlihat terjadinya aborsi di antara tikus-tikus tersebut. Secara keseluruhan, setiap interaksi dengan DES pada tikus betina mengakibatkan tikus mengalami aborsi, pertumbuhan janin yang tidak tepat, dan peningkatan kemandulan.

Tinjauan terhadap orang-orang yang telah diobati atau terpapar DES dilakukan untuk mengetahui efek jangka panjang apa yang akan ditunjukkan. Orang-orang telah lama diobati selama kehamilan mereka dengan DES, dan diketahui ada efek toksik dan merugikan dari terapi hormon tersebut. "Paparan DES telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara pada ibu yang menggunakan DES (risiko relatif, <2) dan dengan risiko seumur hidup kanker servikovaginal sel jernih pada anak perempuan yang menggunakan DES sebesar 1/1000 hingga 1/10.000." Efek samping DES terbukti bersifat jangka panjang karena dapat menyebabkan peningkatan risiko kanker setelah penggunaan. Akan ada penelitian berkelanjutan untuk melihat sejauh mana efek merugikan DES setelah terapi sebelumnya dan bagaimana pengaruhnya terhadap keturunan dan ibu dalam jangka panjang.

Regulasi
Pada tahun 1938, kemampuan untuk menguji keamanan DES pada hewan pertama kali diperoleh oleh FDA. Hasil dari uji pendahuluan menunjukkan bahwa DES membahayakan sistem reproduksi hewan. Penerapan hasil ini pada manusia tidak dapat ditentukan, sehingga FDA tidak dapat bertindak secara regulasi.

Permohonan Obat Baru untuk persetujuan DES ditarik pada tahun 1940 dalam keputusan yang dibuat oleh FDA berdasarkan ketidakpastian ilmiah. Namun, keputusan ini mengakibatkan tekanan politik yang signifikan, sehingga FDA mencapai kompromi. Kompromi tersebut berarti bahwa DES hanya akan tersedia dengan resep dan harus memiliki peringatan tentang efeknya pada botol, tetapi peringatan tersebut dihapus pada tahun 1945. Pada tahun 1947, DES akhirnya mendapatkan persetujuan FDA untuk diresepkan kepada wanita hamil yang menderita diabetes sebagai metode pencegahan keguguran. Hal ini menyebabkan resep DES secara luas diberikan kepada semua wanita hamil.

Pada tahun 1971, FDA merekomendasikan untuk tidak memberikan resep DES kepada wanita hamil. Akibatnya, DES kemudian mulai ditarik dari pasar AS mulai tahun 1972 dan dari pasar Eropa mulai tahun 1978, tetapi FDA masih belum mencabut persetujuannya untuk penggunaan DES pada manusia.

DES diklasifikasikan sebagai karsinogen Grup 1 oleh Badan Internasional untuk Penelitian Kanker. Setelah diklasifikasikan sebagai karsinogen, persetujuan FDA untuk DES dicabut pada tahun 2000. Saat ini, DES hanya digunakan untuk praktik kedokteran hewan dan dalam uji coba penelitian sebagaimana diizinkan oleh FDA.

Etika medis
Etika medis terkait persetujuan dan penggunaan dietilstilbestrol telah diabaikan karena tindakan FDA dan perusahaan farmasi yang memproduksi DES pada saat penggunaannya. Wakil Presiden Asosiasi Produsen Obat Amerika yakni Carson Frailey, dipekerjakan oleh perusahaan obat yang memproduksi DES untuk membantu mendapatkan persetujuan dari FDA.  Nancy Langston selaku penulis buku The Retreat from Precaution: Regulating Diethylstilbestrol (DES), Endocrine Disruptors, and Environmental Health, menyatakan bahwa "Frailey membujuk lima puluh empat dokter dari seluruh negeri untuk menulis surat kepada FDA, yang menggambarkan pengalaman klinis mereka dengan total lebih dari lima ribu pasien. Hanya empat dari lima puluh empat dokter ini yang merasa bahwa DES tidak boleh disetujui, dan hasilnya adalah bertentangan dengan kekhawatiran banyak staf medis FDA, kepala obat FDA Theodore Klumpp merekomendasikan agar FDA menyetujui DES." Kutipan ini menggambarkan bagaimana DES disetujui secara tidak etis dan menunjukkan bahwa motivasi di balik persetujuannya adalah untuk kepentingan perusahaan obat daripada orang-orang yang akan menggunakan obat tersebut. Persetujuan DES ini melanggar nilai-nilai etika medis, otonomi, non-malefisensi, benefisensi, dan keadilan karena sedikit sekali pertimbangan yang diberikan tentang bagaimana DES akan memengaruhi penggunanya. Keputusan yang dibuat oleh para pemimpin FDA untuk menyetujui DES tanpa studi lebih lanjut dan membujuk dokter untuk menyembunyikan pendapat mereka tentang penggunaan DES adalah tidak etis. Setelah DES disetujui untuk konsumsi publik, "peringatan [untuk DES] hanya tersedia dalam surat edaran terpisah yang tidak akan dilihat pasien. Dokter hanya bisa mendapatkan surat edaran peringatan ini dengan menulis surat kepada perusahaan obat dan memintanya. Surat-surat antara perusahaan dan regulator FDA mengungkapkan bahwa kedua kelompok tersebut takut jika seorang wanita melihat berapa banyak potensi risiko yang mungkin ditimbulkan DES, dia mungkin menolak untuk minum obat tersebut, atau dia mungkin menuntut perusahaan dan dokter yang meresepkan jika dia terkena kanker atau kerusakan hati setelah minum obat tersebut." 

Gugatan hukum
Eli Lilly selaku perusahaan farmasi yang memproduksi DES dan Universitas Chicago digugat terkait uji klinis dari tahun 1950-an. Tiga wanita mengajukan klaim bahwa putri mereka mengalami perkembangan pembentukan sel serviks abnormal serta kelainan reproduksi pada diri mereka sendiri dan putra mereka. Para penggugat telah meminta pengadilan untuk mengesahkan kasus mereka sebagai gugatan kelompok tetapi ditolak oleh pengadilan. Namun, pengadilan mengeluarkan pendapat bahwa kasus mereka memiliki dasar hukum. Pengadilan memutuskan bahwa Eli Lilly memiliki kewajiban untuk memberi tahu tentang risiko DES setelah mereka mengetahuinya atau seharusnya mengetahuinya. Berdasarkan hukum perdata Illinois, agar para penggugat dapat memperoleh ganti rugi berdasarkan teori pelanggaran kewajiban untuk memperingatkan dan tanggung jawab mutlak, para penggugat harus mengklaim cedera pada diri mereka sendiri. Pada akhirnya, berdasarkan klaim mereka tentang pelanggaran kewajiban untuk memperingatkan dan tanggung jawab mutlak karena para penggugat menyebutkan risiko cedera fisik pada orang lain, bukan cedera fisik pada diri mereka sendiri, kasus tersebut ditolak oleh pengadilan. Meskipun kasus tersebut tidak disahkan sebagai gugatan kelompok dan klaim mereka tentang pelanggaran kewajiban untuk memperingatkan dan tanggung jawab mutlak ditolak, pengadilan tidak menolak tuduhan penganiayaan. Masalahnya kemudian adalah menentukan apakah Universitas Chicago telah melakukan penganiayaan terhadap para wanita ini, tetapi kasus tersebut diselesaikan sebelum persidangan. Sebagai bagian dari perjanjian penyelesaian untuk kasus ini, Mink v. University of Chicago, pengacara penggugat bernegosiasi agar universitas menyediakan pemeriksaan medis gratis untuk semua keturunan yang terpapar DES dalam kandungan selama eksperimen tahun 1950 serta merawat anak perempuan dari setiap wanita yang terlibat yang mengembangkan kanker vagina atau serviks yang terkait dengan DES.

Pada Februari 1991, terdapat lebih dari seribu tindakan hukum yang tertunda terhadap produsen DES. Terdapat lebih dari 300 perusahaan yang memproduksi DES menurut formula yang sama dan hambatan terbesar untuk pemulihan adalah menentukan produsen mana yang memasok obat dalam setiap kasus tertentu. Banyak kasus yang berhasil bergantung pada pihak bersama atau beberapa pihak yang bertanggung jawab.

Sebuah gugatan diajukan di Pengadilan Federal Boston oleh 53 putri DES yang mengatakan kanker payudara mereka adalah akibat dari DES yang diresepkan kepada ibu mereka saat hamil. Kasus mereka lolos dari sidang Daubert. Pada tahun 2013, saudara perempuan Fecho yang memulai litigasi hubungan kanker payudara/DES menyetujui jumlah penyelesaian yang tidak diungkapkan pada hari kedua persidangan. Para penggugat lainnya telah menerima berbagai penyelesaian.

Kelompok advokasi DES Action USA membantu memberikan informasi dan dukungan bagi orang-orang yang terpapar DES yang terlibat dalam gugatan.

Kegunaan medis

DES telah digunakan di masa lalu untuk indikasi berikut:
Keguguran berulang pada kehamilan
Terapi hormon menopause untuk pengobatan gejala menopause seperti hot flash dan atrofi vagina
Terapi penggantian hormon untuk hipoestrogenisme (misalnya disgenesis gonad, kegagalan ovarium prematur, dan setelah ooforektomi)
Penekanan laktasi masa nifas untuk mencegah atau membalikkan pembengkakan payudara
Vaginitis gonore (dihentikan setelah diperkenalkannya antibiotik penisilin)
Kanker prostat dan kanker payudara
Pencegahan tinggi badan pada remaja perempuan
Pengobatan jerawat pada anak perempuan dan wanita dewasa
Sebagai kontrasepsi darurat pasca-senggama
Sebagai cara kastrasi kimia untuk mengobati hiperseksualitas, parafilia, dan pelaku kejahatan seksual
Pencegahan lonjakan testosteron pada awal terapi agonis hormon pelepas gonadotropin (agonis GnRH)
Terapi hormon femininasi untuk transpuan

DES digunakan dengan dosis 0,2 hingga 0,5 mg/hari dalam terapi hormon menopause.

Ketertarikan pada penggunaan DES untuk mengobati kanker prostat masih berlanjut hingga saat ini. Namun, penggunaan estrogen parenteral bioidentik seperti poliestradiol fosfat telah dianjurkan sebagai pengganti estrogen sintetis oral seperti DES karena risiko toksisitas kardiovaskularnya jauh lebih rendah.  Selain kanker prostat, beberapa ketertarikan pada penggunaan DES untuk mengobati kanker payudara juga masih berlanjut hingga saat ini. Namun, serupa dengan kasus kanker prostat, argumen telah dikemukakan untuk penggunaan estrogen bioidentik seperti estradiol sebagai pengganti DES untuk kanker payudara. 

DES oral dengan dosis 0,25 hingga 0,5 mg/hari efektif dalam pengobatan hot flash pada pria yang menjalani terapi deprivasi androgen untuk kanker prostat.

Meskipun DES digunakan untuk mendukung kehamilan, kemudian ditemukan bahwa DES tidak efektif untuk penggunaan ini dan bahkan berbahaya.

Efek samping
Pada dosis lebih dari 1 mg/hari, DES dikaitkan dengan tingkat efek samping yang tinggi termasuk mual, muntah, ketidaknyamanan perut, sakit kepala, dan perut kembung (kejadian 15–50%).

Perubahan payudara dan feminisasi
Pigmentasi areola payudara seringkali sangat gelap dan hampir hitam dengan terapi DES. Pigmentasi yang terjadi dengan estrogen sintetis seperti DES jauh lebih besar daripada dengan estrogen alami seperti estradiol. Mekanisme perbedaannya tidak diketahui. Progestogen seperti hidroksiprogesteron kaproat dilaporkan dapat mengurangi hiperpigmentasi puting yang disebabkan oleh terapi estrogen dosis tinggi.

Pada pria yang diobati dengan DES untuk kanker prostat, ditemukan bahwa DES menghasilkan tingkat ginekomastia (pembesaran payudara) yang tinggi, yaitu 41 hingga 77%.

Pembekuan darah dan masalah kardiovaskular
Dalam studi tentang DES sebagai bentuk terapi estrogen dosis tinggi untuk penderita kanker prostat, telah dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular yang cukup besar. Risikonya bergantung pada dosis. Dosis 5 mg/hari DES telah dikaitkan dengan peningkatan 36% kematian yang tidak terkait kanker (sebagian besar kardiovaskular). Selain itu, terdapat insiden tromboembolisme vena hingga 15%. Dosis DES 3 mg/hari telah dikaitkan dengan insiden tromboembolisme sebesar 9,6 hingga 17%; dengan insiden komplikasi kardiovaskular sebesar 33,3%. Dosis DES yang lebih rendah yaitu 1 mg/hari telah dikaitkan dengan angka kematian akibat kejadian kardiovaskular sebesar 14,8% (dibandingkan dengan 8,3% untuk orkiektomi saja).

Efek jangka panjang lainnya

DES telah dikaitkan dengan berbagai efek samping jangka panjang pada wanita yang diobati dengannya selama kehamilan, dan/atau pada keturunan mereka, termasuk peningkatan risiko berikut:
adenokarsinoma sel jernih vagina
adenosis vagina
rahim berbentuk T
fibroid rahim
kelemahan serviks
kanker payudara
kemandulan
hipogonadisme
cacat kehamilan interseksual
depresi

Sebuah studi komprehensif pada hewan pada tahun 1993 menemukan banyak efek samping dari DES seperti (tetapi tidak terbatas pada)
genotoksisitas (karena metabolit kuinona)
teratogenisitas
hipoplasia penis dan testis
kriptorkidisme (pada tikus dan monyet rhesus),
kanker hati dan ginjal (pada hamster), karsinoma papiler ovarium (pada Canis), dan
mesotelioma uterus maligna (pada monyet bajing). Bukti juga ditemukan yang menghubungkan ADHD dengan generasi F2, menunjukkan bahwa setidaknya ada beberapa efek neurologis dan transgenerasional selain karsinogenik.

Studi pada hewan pengerat mengungkapkan kanker dan kelainan saluran reproduksi betina yang mencapai generasi F2, dan ada bukti efek buruk seperti siklus menstruasi tidak teratur antar jenis kelamin pada cucu dari induk yang terpapar DES. Selain itu, bukti juga menunjukkan efek transgenerasional pada anak laki-laki F2, seperti hipospadia.

Overdosis
DES telah dievaluasi di masa lalu dalam studi klinis pada dosis yang sangat tinggi hingga 1.500 hingga 5.000 mg/hari.

Farmakologi
Farmakodinamika
Aktivitas estrogenik
DES adalah estrogen, khususnya ia merupakan agonis penuh yang sangat poten dari kedua reseptor estrogen (ER). Ia memiliki afinitas sekitar 468% dan 295% dari estradiol pada ERα dan ERβ. Namun, nilai EC50 DES sebesar 0,18 nM dan 0,06 nM untuk ERα dan ERβ telah dilaporkan, menunjukan terdapat preferensi beberapa kali lipat untuk aktivasi ERβ dibandingkan ERα, terlepas dari afinitas pengikatannya terhadap kedua reseptor tersebut. Selain ER nuklir, DES merupakan agonis reseptor estrogen yang terkait dengan protein G (GPER), meskipun dengan afinitas yang relatif rendah (~1.000 nM). DES menghasilkan semua efek biologis yang sama seperti estrogen alami seperti estradiol termasuk efek pada rahim, vagina, kelenjar susu, kelenjar pituitari, dan jaringan lainnya.

Dosis DES 1 mg/hari kira-kira setara dengan dosis etinilestradiol 50 μg/hari dalam hal potensi estrogenik sistemik. Sama seperti etinilestradiol, DES menunjukkan efek yang nyata dan sangat kuat pada sintesis protein hati. Sementara potensi estrogenik sistemiknya sekitar 3,8 kali lipat dari estropipat (piperazina estron sulfat), yang memiliki potensi serupa dengan estradiol mikronisasi, potensi estrogenik hepatik DES adalah 28 kali lipat dari estropipat (atau sekitar 7,5 kali lipat potensi yang lebih kuat untuk dosis dengan efek estrogenik sistemik yang setara).

DES memiliki setidaknya tiga mekanisme kerja dalam pengobatan kanker prostat. DES menekan produksi androgen gonad, dan karenanya kadar androgen yang beredar karena efek antigonadotropinnya; ia merangsang produksi globulin pengikat hormon seks (SHBG) hati, sehingga meningkatkan kadar SHBG yang beredar dan menurunkan fraksi bebas testosteron dan dihidrotestosteron (DHT) dalam sirkulasi; dan mungkin memiliki efek sitotoksik langsung pada testis dan kelenjar prostat. DES juga ditemukan menurunkan sintesis DNA pada dosis tinggi.

DES adalah estrogen kerja panjang, dengan retensi nuklir sekitar 24 jam.

Efek antigonadotropik
Karena aktivitas estrogeniknya, DES memiliki efek antigonadotropin. Artinya, ia memberikan umpan balik negatif pada sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad (sumbu HPG), menekan sekresi gonadotropin, hormon pelutein (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH), dan menekan produksi hormon seks serta produksi atau pematangan sel gamet di gonad. Sebuah studi tentang penghambatan ovulasi menemukan bahwa DES oral 5 mg/hari efektif 92%, dengan ovulasi terjadi hanya dalam satu siklus. DES secara konsisten menekan kadar testosteron pada pria hingga kisaran kastrasi (<50 ng/dL) dalam 1 hingga 2 minggu pada dosis 3 mg/hari dan lebih tinggi. Sebaliknya, dosis DES 1 mg/hari tidak mampu sepenuhnya menekan kadar testosteron hingga kisaran kastrasi pada pria, yang malah sering stabil sedikit di atas kadar kastrasi (>50 ng/dL). Namun, juga dilaporkan bahwa DES 1 mg/hari menghasilkan penekanan kadar testosteron sekitar 50%, meskipun dengan variabilitas antar individu yang luas. Dikatakan bahwa dosis DES kurang dari 1 mg/hari tidak berpengaruh pada kadar testosteron. Namun, penambahan dosis "sangat rendah" 0,1 mg/hari DES pada siproteron asetat telah ditemukan menghasilkan efek antigonadotropik sinergis dan menekan kadar testosteron hingga kisaran kastrasi pada pria. DES pada dosis 3 mg/hari memiliki penekanan testosteron yang serupa dengan dosis 300 mg/hari, menunjukkan bahwa penekanan kadar testosteron maksimal pada dosis 3 mg/hari.

Aktivitas lainnya
Selain ER, sebuah studi in vitro menemukan bahwa DES juga memiliki aktivitas pada berbagai reseptor hormon steroid lainnya meski relatif lemah. Sementara penelitian menemukan nilai EC50 0,18 nM dan 0,06 nM DES untuk ERα dan ERβ, obat ini menunjukkan aktivitas glukokortikoid yang signifikan pada konsentrasi 1 μM yang melampaui deksametason 0,1 nM, serta antagonisme yang signifikan terhadap reseptor androgen, progesteron, dan mineralokortikoid (penghambatan stimulasi kontrol positif masing-masing sebesar 75%, 85%, dan 50%, semuanya pada konsentrasi 1 μM). Obat ini juga menunjukkan penghambatan sekitar 25% terhadap aktivasi PPARγ dan LXRα pada konsentrasi 10 μM. Para peneliti menyatakan bahwa, sejauh pengetahuan mereka, mereka adalah yang pertama melaporkan tindakan DES tersebut, dan berhipotesis bahwa tindakan ini dapat terlibat dalam efek klinis DES, misalnya pada kanker prostat (terutama di mana dosis DES yang sangat tinggi digunakan). Namun, mereka juga mencatat bahwa pentingnya aktivitas tersebut memerlukan studi lebih lanjut pada model hewan pada dosis yang relevan secara farmakologis.

DES telah diidentifikasi sebagai antagonis dari ketiga isotip reseptor terkait estrogen (ERR) yaitu ERRα, ERRβ, dan ERRγ. Penghambatan setengah maksimal terjadi pada konsentrasi sekitar 1 μM.

Farmakokinetik
DES diserap dengan baik melalui pemberian oral. Dengan dosis oral 1 mg/hari DES, kadar plasma DES pada 20 jam setelah dosis terakhir berkisar antara 0,9 dan 1,9 ng/mL (3,4 hingga 7,1 nmol/L). Pemberian sublingual DES tampaknya memiliki potensi estrogenik yang hampir sama dengan DES oral pada wanita. DES intrauterin telah dipelajari untuk pengobatan hipoplasia rahim. DES oral diperkirakan memiliki sekitar 17 hingga 50% potensi estrogenik klinis DES melalui injeksi.

Waktu paruh distribusi DES adalah 80 menit. Ia tidak memiliki afinitas terhadap SHBG atau globulin pengikat kortikosteroid, dan karenanya tidak terikat pada protein-protein ini dalam sirkulasi. Pengikatan protein plasma DES lebih dari 95%.

Hidroksilasi cincin aromatik DES dan konjugasi rantai samping etil selanjutnya menyumbang 80 hingga 90% metabolisme DES, sedangkan oksidasi menyumbang 10 hingga 20% sisanya dan didominasi oleh reaksi konjugasi. Konjugasi DES terdiri dari glukuronidasi, sedangkan oksidasi mencakup dehidrogenasi menjadi (Z,Z)-dienestrol. Obat ini juga diketahui menghasilkan paroksipropiona sebagai metabolit. DES menghasilkan zat antara reaktif seperti kuinona yang menyebabkan kerusakan genetik dan seluler, yang dapat membantu menjelaskan efek karsinogenik DES yang diketahui pada manusia. Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa efek toksik DES mungkin hanya disebabkan oleh aktivasi berlebihan reseptor estrogen (ER). Berbeda dengan estradiol, gugus hidroksil DES tidak mengalami oksidasi menjadi ekivalen seperti estron.

Waktu paruh eliminasi DES adalah 24 jam. Metabolit DES diekskresikan dalam urine dan feses.

Kimia
DES termasuk dalam kelompok senyawa stilbestrol (4,4'-dihidroksistilbena). Ini merupakan analog cincin terbuka nonsteroid dari estrogen steroid estradiol. DES dapat dibuat dari anetol, yang juga kebetulan bersifat estrogenik lemah. Anetol didemetilasi untuk membentuk anol, dan anol kemudian secara spontan berdimerisasi menjadi dianol dan heksestrol, dengan DES kemudian disintesis melalui modifikasi struktural heksestrol. Seperti yang ditunjukkan oleh kristalografi sinar-X, dimensi molekuler DES hampir identik dengan estradiol, terutama dalam hal jarak antara gugus hidroksil terminal.

Masyarakat dan budaya
Alan Turing, kriptografer perintis, pendiri ilmu komputasi dan komputer yang dapat diprogram, yang juga mengusulkan model teoritis sebenarnya dari morfogenesis biologis, secara paksa diberi obat ini untuk menginduksi kastrasi kimia sebagai perawatan yang menghukum dan tidak dipercaya untuk perilaku homoseksual, tak lama sebelum ia meninggal dalam keadaan yang ambigu.

Setidaknya pada satu kesempatan di Selandia Baru pada awal tahun 1960-an, dietilstilbestrol diresepkan untuk pengobatan homoseksualitas.

Penggunaan pada hewan
Inkontinensia anjing
DES telah sangat berhasil dalam mengobati inkontinensia anjing betina yang disebabkan oleh kontrol sfingter yang buruk. Obat ini masih tersedia di apotek peracikan, dan pada dosis rendah (1 mg), tidak memiliki sifat karsinogenik yang sangat bermasalah pada manusia. 

Peningkatan pertumbuhan ternak
Penggunaan DES terbesar adalah di industri peternakan, digunakan untuk meningkatkan konversi pakan pada sapi dan unggas. Selama tahun 1960-an, DES digunakan sebagai hormon pertumbuhan di industri sapi dan unggas.  Kemudian diketahui pada tahun 1971 bahwa DES dapat menyebabkan kanker, namun penggunaannya baru dihentikan pada tahun 1979. Meskipun DES diketahui berbahaya bagi manusia, penggunaannya dalam bidang kedokteran hewan tidak segera dihentikan. Hingga tahun 2011, DES masih digunakan sebagai peningkat pertumbuhan pada hewan ternak darat atau ikan di beberapa bagian dunia termasuk Cina.

Referensi

Bacaan lanjutan



Pranala luar
 Diethylstilbestrol (DES) and Cancer National Cancer Institute
 DES Update from the U.S. Centers for Disease Control and Prevention
 DES Action USA national consumer organization providing comprehensive information for DES-exposed individuals
 DES Booklets from the U.S. National Institutes of Health ()
  National Cancer Institute's longterm study of DES-exposed persons (including the DES-AD Project)
 University of Chicago DES Registry of patients with CCA (clear cell adenocarcinoma) of the vagina and/or cervix
 DES Diethylstilbestrol Provides resources and social media links for general DES awareness

Kategori:Obat yang diabaikan
Kategori:Antigonadotropin
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Eli Lilly and Company
Kategori:Pengganggu endokrin
Kategori:Modulator GPER
Kategori:Obat antineoplastik hormonal
Kategori:Karsinogen IARC Golongan 1
Kategori:Perawatan kesehatan interseks
Kategori:Senyawa 4-hidroksifenil
Kategori:Stilbenoid
Kategori:Estrogen sintetik
Kategori:Teratogen
Kategori:Obat yang ditarik