Xanomelina/trospium klorida

Xanomelina/trospium klorida adalah obat kombinasi dosis tetap yang digunakan untuk pengobatan skizofrenia. Obat ini mengandung xanomelina (agonis muskarinik) dan trospium klorida (antagonis muskarinik). Xanomelina adalah agonis reseptor asetilkolina muskarinik M4 dan M1 yang lebih disukai secara fungsional. Trospium klorida adalah antagonis muskarinik non-selektif yang bekerja secara perifer.

Efek samping xanomelina/trospium klorida yang paling umum meliputi mual, dispepsia, sembelit, muntah, hipertensi, sakit perut, diare, takikardia (peningkatan detak jantung), pusing, dan GERD.

Pada September 2024, obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat.   Ini merupakan obat antipsikotik pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk mengobati skizofrenia yang menargetkan reseptor kolinergik, bukan reseptor dopamin, yang telah lama menjadi standar perawatan. FDA menganggapnya sebagai obat pertama di kelasnya. Trospium klorida adalah antagonis muskarinik non-selektif yang selektif secara perifer untuk meredakan efek samping yang bergantung pada agonis muskarinik perifer. Mekanisme kerja xanomelina dalam konteks ini diduga melalui modulasi sirkuit neurotransmiter tertentu, termasuk asetilkolina, dopamin, dan glutamat, yang dapat memberikan manfaat terapeutik pada skizofrenia dan kondisi terkait.

Sejarah
Xanomelina pertama kali disintesis dalam kolaborasi antara perusahaan farmasi Eli Lilly dan Novo Nordisk dengan tujuan menunda penurunan kognitif pada penderita penyakit Alzheimer. Dalam studi fase II, peningkatan kognisi yang signifikan diamati pada penderita Alzheimer bersamaan dengan peningkatan yang mengejutkan pada gejala perilaku seperti halusinasi, delusi, kecurigaan, dan agitasi. Dalam studi lanjutan yang dikontrol plasebo pada peserta dengan skizofrenia, efek serupa pada gejala psikosis diamati dengan xanomelina. Namun, efek samping yang dimediasi kolinergik mencegah kemajuan xanomelina ke uji coba fase III.

Xanomelina dilisensikan kepada Karuna Therapeutics pada tahun 2012 dan KarXT kemudian dibuat sebagai formulasi obat ganda dengan menambahkan trospium klorida. Trospium klorida adalah penghambat reseptor muskarinik non-penetrasi otak dan non-selektif yang dapat mengurangi efek samping perifer xanomelina. Pada tahun 2019, uji klinis fase II terkontrol plasebo EMERGENT-1 dari KarXT pada orang dewasa dengan skizofrenia mencapai titik akhir utama berupa perubahan dari nilai awal pada skor total skala sindrom positif dan negatif (PANSS) pada minggu ke-5 dibandingkan dengan plasebo. Hasil dari uji coba tersebut kemudian dipublikasikan di New England Journal of Medicine. Pada Agustus 2022, Karuna Therapeutics mengumumkan bahwa KarXT telah mencapai titik akhir utama dalam uji coba fase III EMERGENT-2, dan pada Maret 2023 Karuna Therapeutics mengumumkan bahwa KarXT telah mencapai titik akhir utamanya dalam uji coba fase III EMERGENT-3, dan bahwa mereka sedang mengajukan obat tersebut untuk persetujuan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA). Hasil uji klinis EMERGENT-2 dan EMERGENT-3 dipublikasikan di LANCET dan JAMA-Psychiatry. Pada September 2023, Karuna mengumumkan bahwa mereka telah mengajukan permohonan obat baru (NDA) untuk KarXT dan pada November 2023, FDA memulai peninjauannya dan menetapkan tanggal PDUFA pada September 2024.

FDA mengevaluasi efektivitas xanomelina/trospium klorida untuk pengobatan skizofrenia pada orang dewasa berdasarkan dua studi dengan desain yang identik. Studi 1 (NCT04659161, EMERGENT-2) dan studi 2 (NCT04738123, EMERGENT-2) adalah studi multisenter acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo selama 5 minggu pada orang dewasa dengan diagnosis skizofrenia menurut kriteria DSM-5. Ukuran efikasi utama adalah perubahan dari nilai awal pada skor total skala sindrom positif dan negatif (PANSS) pada minggu ke-5. PANSS adalah skala 30 item yang mengukur gejala skizofrenia. Setiap item dinilai oleh seorang klinisi pada skala tujuh poin. Dalam kedua studi tersebut, peserta yang menerima xanomelina/trospium klorida mengalami pengurangan gejala yang signifikan dari nilai awal hingga minggu ke-5 sebagaimana diukur oleh skor total PANSS dibandingkan dengan kelompok plasebo. FDA memberikan persetujuan xanomelina/trospium kepada Bristol-Myers Squibb, yang mengakuisisi Karuna Therapeutics selama peninjauan FDA pada Maret 2024. Xanomelina/trospium, juga dikenal sebagai KarXT, dipasarkan dengan nama Cobenfy. Cobenfy adalah merek dagang Karuna Therapeutics.

Uji klinis EMERGENT-2 dan EMERGENT-3 melibatkan 470 orang dewasa dengan skizofrenia. Uji klinis tersebut dilakukan di 39 lokasi di Amerika Serikat dan Ukraina. Terdapat 425 peserta uji klinis dari Amerika Serikat. Kemanjuran kombinasi (yang merupakan ukuran seberapa baik obat tersebut bekerja) dievaluasi dalam dua uji klinis untuk 470 peserta dengan skizofrenia, dan keamanannya dinilai dalam dua uji coba tersebut pada total 504 peserta dengan skizofrenia yang menerima setidaknya satu dosis xanomelina/trospium klorida. Uji coba yang sama digunakan untuk menilai kemanjuran dan keamanan. Jumlah peserta yang mewakili temuan kemanjuran berbeda dari jumlah peserta yang mewakili temuan keamanan karena kelompok peserta studi yang berbeda dianalisis untuk kemanjuran dan keamanan. Dalam uji coba tersebut, peserta secara acak ditugaskan untuk menerima xanomelina/trospium klorida atau plasebo, dan baik peserta maupun penyedia layanan kesehatan tidak mengetahui pengobatan mana yang diberikan selama uji coba. Gejala skizofrenia diukur menggunakan ukuran gejala skizofrenia yang diberikan oleh klinisi yang disebut Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Manfaat COBENFY dinilai dalam kedua uji coba dengan menentukan perbaikan gejala skizofrenia (perbedaan skor PANSS sebelum dan setelah lima minggu pengobatan).

Penggunaan medis
Xanomelina/trospium klorida diindikasikan untuk pengobatan skizofrenia pada orang dewasa.

Efek samping
Informasi resep Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk kombinasi ini mencakup peringatan bahwa xanomelina/trospium klorida dapat menyebabkan retensi urin, peningkatan detak jantung, penurunan pergerakan lambung, atau angioedema (pembengkakan di bawah kulit) pada wajah dan bibir.

Efek samping xanomelina/trospium klorida yang paling umum meliputi mual, dispepsia, sembelit, muntah, hipertensi, sakit perut, diare, takikardia (peningkatan detak jantung), pusing, dan GERD.

Mekanisme kerja
Data praklinis mendukung hipotesis bahwa mekanisme kerja utama xanomelina terutama dimediasi melalui stimulasi reseptor muskarinik M4 dan M1 di otak. Reseptor muskarinik M4 paling banyak diekspresikan di otak tengah, yang mengontrol perencanaan motorik dan tindakan, pengambilan keputusan, motivasi, penguatan, dan persepsi penghargaan. Reseptor muskarinik M1 paling banyak diekspresikan di daerah korteks otak besar, yang mengatur proses tingkat tinggi termasuk bahasa, memori, penalaran, pemikiran, pembelajaran, pengambilan keputusan, emosi, kecerdasan, dan kepribadian. Berbeda dengan obat antipsikotik yang memblokir dopamin D2 dan serotonin 5-HT2A secara langsung, stimulasi reseptor M4 dan M1 secara tidak langsung menyeimbangkan kembali sirkuit dopaminergik dan glutamatergik yang terlibat dalam gejala yang terkait dengan penyakit neurologis dan neuropsikiatrik seperti skizofrenia dan penyakit Alzheimer. Berdasarkan studi farmakologis dan genetik praklinis, reseptor M4 tampaknya memodulasi domain gejala psikosis dan kognitif, sedangkan M1 terutama memodulasi domain gejala kognitif dan sedikit mengatur domain gejala psikosis.

Trospium klorida adalah antagonis muskarinik non-selektif, tetapi tidak menembus sawar darah otak. Akibatnya, ia mampu menangkal efek samping perifer xanomelina yang disebabkan oleh aktivasi reseptor M4 dan M1 tanpa mempengaruhi sistem saraf pusat.

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Xanomelina/trospium klorida disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada September 2024.

Ekonomi
Pada tahun 2024, Bristol Myers Squibb membeli Karuna Therapeutics seharga US$14 miliar. Bristol Myers Squibb menetapkan biaya grosir kombinasi tersebut sebesar $1.850 per bulan.

Penelitian
Bakal obat injeksi kerja panjang
Formulasi injeksi kerja panjang (LAI) dari bakal obat xanomelina/trospium klorida sedang dikembangkan untuk pengobatan skizofrenia. Obat ini sedang dikembangkan oleh Terran Biosciences dengan nama kode pengembangan TerXT atau TerXT-LAI. Bakal obat ini dimetabolisme secara lambat menjadi xanomelina dan trospium klorida, dan diperkirakan memiliki durasi beberapa bulan. Hingga Mei 2024, TerXT berada dalam tahap pengembangan praklinis.

 Referensi 

 Pranala luar 



Kategori:Ester karboksilat
Kategori:Klorida
Kategori:Obat psikiatri kombinasi
Kategori:Agonis reseptor M1
Kategori:Agonis reseptor M4
Kategori:Antagonis reseptor M1
Kategori:Antagonis reseptor M2
Kategori:Antagonis reseptor M3
Kategori:Antagonis reseptor M4
Kategori:Antagonis reseptor M5
Kategori:Heterosiklik nitrogen
Kategori:Obat selektif perifer
Kategori:Senyawa amonium kuarterner
Kategori:Senyawa spiro
Kategori:Alkohol tersier
Kategori:Tetrahidropiridina
Kategori:Tiadiazola