Trospium klorida

Trospium klorida adalah antagonis muskarinik yang digunakan untuk mengobati kandung kemih yang terlalu aktif. Obat ini memiliki efek samping yang khas dari kelas obat ini yaitu mulut kering, sakit perut, dan sembelit; efek samping ini menyebabkan masalah bagi orang yang mengonsumsi obat sesuai petunjuk. Namun, obat ini tidak menyebabkan efek samping pada sistem saraf pusat seperti beberapa antagonis muskarinik lainnya.

Secara kimia, obat ini merupakan kation amonium kuarterner yang menyebabkannya tetap berada di perifer daripada menembus sawar darah otak. Ia bekerja dengan menyebabkan otot polos di kandung kemih rileks.

Obat ini dipatenkan pada tahun 1966 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1974. Obat ini pertama kali disetujui di AS pada tahun 2004, dan versi pelepasan diperpanjang dipasarkan pada tahun 2007. Obat ini menjadi generik di Uni Eropa pada tahun 2009, dan generik pelepasan diperpanjang pertama disetujui di AS pada tahun 2012.

Sejarah
Sintesis trospium dijelaskan oleh para ilmuwan dari Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger, dan Wolfram Schulz, dalam Paten AS.  Nomor 3.480.626 (setara dengan DE119442 di AS), dan aktivitasnya pertama kali dipublikasikan dalam literatur pada tahun 1967. which cites  and 

Persetujuan regulasi pertama diberikan di Jerman pada Agustus 1999 kepada Madaus AG untuk Tablet Regurin 20 mg.  Madaus dianggap sebagai pencetus pengajuan regulasi di seluruh dunia. Pengajuan di Jerman diakui di seluruh Eropa berdasarkan Prosedur Pengakuan Bersama.

Madaus memberikan lisensi hak AS atas trospium klorida kepada Interneuron pada tahun 1999, dan Interneuron menjalankan uji klinis di AS untuk mendapatkan persetujuan FDA.  Interneuron mengubah namanya menjadi Indevus pada tahun 2002. Indevus menjalin kemitraan dengan Odyssey Pharmaceuticals, anak perusahaan Pliva, untuk memasarkan obat ini pada bulan April 2004, dan memperoleh persetujuan FDA untuk obat ini pada bulan Mei 2004. Persetujuan tersebut memberi Indevus pembayaran pencapaian sebesar $120 juta dari Pliva, yang telah membayar Indevus $30 juta pada saat penandatanganan; pasar untuk terapi kandung kemih yang terlalu aktif diperkirakan bernilai $1,1 miliar pada tahun 2004.  Pada tahun 2005 Pliva mengakhiri hubungan tersebut, menjual haknya kepada Esprit Pharma, dan pada bulan September 2007 Allergan mengakuisisi Esprit, dan menegosiasikan perjanjian baru dengan Indevus di mana Allergan akan sepenuhnya mengambil alih manufaktur, persetujuan regulasi, dan pemasaran di AS. Sebulan sebelumnya, Indevus telah menerima persetujuan FDA untuk formulasi pelepasan diperpanjang yang memungkinkan pemberian dosis sekali sehari. Indevus telah mengembangkan kekayaan intelektual seputar formulasi pelepasan diperpanjang yang dilisensikan kepada Madaus untuk sebagian besar dunia.

Pada tahun 2012 FDA menyetujui versi generik pertama dari formulasi pelepasan diperpanjang, memberikan persetujuan untuk ANDA yang diajukan Watson Pharmaceuticals pada tahun 2009. Penjualan tahunan di AS pada saat itu adalah $67 juta. Paten Eropa telah kedaluwarsa pada tahun 2009. 

Pada tahun 2016, obat ini tersedia di seluruh dunia dengan berbagai nama merek dan formulasi termasuk oral, pelepasan lambat, supositoria, dan injeksi.

Penggunaan medis
Trospium klorida digunakan untuk pengobatan kandung kemih yang terlalu aktif dengan gejala inkontinensia urgensi dan sering buang air kecil.

Obat ini tidak boleh digunakan pada orang yang mengalami retensi urin, kondisi pencernaan yang parah, miastenia gravis, glaukoma sudut sempit, atau takiaritmia.

Obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada orang yang memiliki masalah dengan sistem saraf otonom (disautonomia) atau yang memiliki GERD, atau pada orang yang detak jantungnya cepat tidak diinginkan, seperti penderita hipertiroidisme, penyakit jantung koroner, dan gagal jantung kongestif.

Tidak ada studi yang memadai dan terkontrol dengan baik tentang trospium klorida pada wanita hamil dan ada tanda-tanda bahaya pada janin dalam studi hewan. Obat ini diekskresikan sedikit dalam ASI ibu menyusui. Obat ini telah dipelajari pada anak-anak.

Efek samping
Efek sampingnya khas dari efek gastrointestinal obat antikolinergik yang meliputi mulut kering, gangguan pencernaan, dan sembelit. Efek samping ini menyebabkan masalah kepatuhan, terutama pada orang lanjut usia. Satu-satunya efek samping SSP adalah sakit kepala, yang sangat jarang terjadi. Takikardia adalah efek samping yang jarang terjadi.

Mekanisme kerja
+ Afinitas pengikatan trospium klorida Target  Afinitas (Ki, nM)  Organisme M1  3,5  Manusia M2  1,1  Manusia M3  1  Manusia M4  1,4  Manusia M5  6  Manusia Catatan: Nilai adalah Ki, kecuali dinyatakan lain. Makin kecil nilainya, makin kuat obat tersebut berikatan dengan situs tersebut.

Trospium klorida adalah antagonis muskarinik. Trospium klorida memblokir efek asetilkolina pada reseptor muskarinik organ yang responsif terhadap senyawa tersebut, termasuk kandung kemih. Aksi parasimpatolitiknya merelaksasi otot polos di kandung kemih. Pengujian reseptor menunjukkan bahwa trospium klorida memiliki afinitas yang dapat diabaikan terhadap reseptor nikotinik dibandingkan dengan reseptor muskarinik pada konsentrasi yang diperoleh dari dosis terapeutik.  Obat ini memiliki afinitas yang tinggi dan serupa untuk kelima subtipe reseptor asetilkolina muskarinik termasuk reseptor M1, M2, M3, M4, dan M5.

Farmakokinetik
Setelah pemberian oral, kurang dari 10% dosis diserap. Bioavailabilitas absolut rata-rata dosis 20 mg adalah 9,6% (kisaran 4 hingga 16,1%). Konsentrasi plasma puncak (Cmax) terjadi antara 5 dan 6 jam setelah pemberian dosis. Cmax rata-rata meningkat lebih besar daripada proporsional terhadap dosis; peningkatan Cmax 3 kali lipat dan 4 kali lipat diamati untuk peningkatan dosis dari 20 mg menjadi 40 mg dan dari 20 mg menjadi 60 mg. AUC menunjukkan linearitas dosis untuk dosis tunggal hingga 60 mg. Trospium klorida menunjukkan variabilitas diurnal dalam paparan dengan penurunan Cmax dan AUC hingga 59% dan 33%, untuk dosis malam dibandingkan dengan dosis pagi.

Pemberian bersamaan dengan makanan tinggi lemak mengakibatkan penurunan penyerapan, dengan nilai AUC dan Cmax 70 hingga 80% lebih rendah daripada yang diperoleh ketika trospium klorida diberikan saat puasa. Oleh karena itu, disarankan agar trospium klorida diminum setidaknya satu jam sebelum makan atau saat perut kosong.

Pengikatan protein berkisar antara 50 hingga 85% ketika tingkat konsentrasi trospium klorida (0,5 hingga 50 ng/mL) diinkubasi dengan serum manusia secara in vitro. Rasio 3H-trospium klorida plasma terhadap darah utuh adalah 1,6:1. Rasio ini menunjukkan bahwa sebagian besar 3H-trospium klorida terdistribusi dalam plasma. Volume distribusi nyata untuk dosis oral 20 mg adalah 395 (± 140) liter.

Jalur metabolisme trospium pada manusia belum sepenuhnya didefinisikan. Dari 10% dosis yang diserap, metabolit menyumbang sekitar 40% dari dosis yang diekskresikan setelah pemberian oral. Jalur metabolisme utama diduga berupa hidrolisis ester dengan konjugasi asam benzilat selanjutnya untuk membentuk azoniaspironortropanol dengan asam glukuronat. Sitokrom P450 diperkirakan tidak berkontribusi secara signifikan terhadap eliminasi trospium. Data yang diambil dari mikrosom hati manusia in vitro yang menyelidiki efek penghambatan trospium pada tujuh substrat isoenzim sitokrom P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, dan 3A4) menunjukkan kurangnya penghambatan pada konsentrasi yang relevan secara klinis.

Waktu paruh plasma untuk trospium klorida setelah pemberian oral adalah sekitar 20 jam. Setelah pemberian oral formulasi lepas cepat 14C-trospium klorida, sebagian besar dosis (85,2%) ditemukan dalam feses dan jumlah yang lebih kecil (5,8% dari dosis) ditemukan dalam urin; 60% radioaktivitas yang diekskresikan dalam urin adalah trospium yang tidak berubah. Klirens ginjal rata-rata untuk trospium (29 L/jam) 4 kali lebih tinggi daripada laju filtrasi glomerulus rata-rata, menunjukkan bahwa sekresi tubulus aktif adalah jalur eliminasi utama untuk trospium. Mungkin ada persaingan eliminasi dengan senyawa lain yang juga dieliminasi melalui ginjal.

Kimia
Obat antikolinergik yang digunakan untuk mengobati kandung kemih yang terlalu aktif semuanya adalah amina pada tahun 2003. Kation amonium kuarterner pada umumnya lebih hidrofilik daripada amina lainnya dan tidak menembus membran dengan baik, sehingga cenderung kurang diserap dari sistem pencernaan, dan tidak menembus sawar darah otak. Oksibutinin, tolterodin, darifenasin, dan solifenasin adalah amina tersier, sedangkan trospium klorida dan propantelin bromida adalah amina kuaterner.

Masyarakat dan budaya
Hak pemasaran atas obat tersebut menjadi subjek litigasi impor paralel di Eropa dalam kasus Speciality European Pharma Ltd v Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (Kasus No. A3/2014/0205) yang diselesaikan pada Maret 2015. Madaus telah secara eksklusif memberikan lisensi hak untuk menggunakan merek dagang Regurin kepada Speciality European Pharma Ltd. Pada tahun 2009, ketika paten Eropa atas obat tersebut berakhir, Doncaster Pharmaceuticals Group, importir paralel terkenal, yang telah menjual obat tersebut di Inggris dengan label lain (Ceris) yang digunakan di Prancis, mulai menempelkan stiker pada kemasan mereka dengan nama Regurin. Speciality dan Madaus menggugat dan awalnya menang berdasarkan argumen bahwa 90% resep sudah berupa obat generik, tetapi Doncaster mengajukan banding dan memenangkan banding tersebut berdasarkan argumen bahwa mereka tidak dapat mengenakan premi dengan label generik. Kasus ini memiliki implikasi luas bagi perdagangan di Uni Eropa.R.P.C. (2015) 132 (7): 521-540.
doi: 10.1093/rpc/rcv039

Penelitian
Pada tahun 2007 Indevus bermitra dengan Alkermes untuk mengembangkan dan menguji bentuk inhalasi trospium klorida sebagai pengobatan untuk PPOK, saat itu sedang dalam uji klinis Fase II.

Lihat juga
Tropina benzilat

 Referensi 

 Pranala luar 


Kategori:Ester karboksilat
Kategori:Klorida
Kategori:Antagonis reseptor M1
Kategori:Antagonis reseptor M2
Kategori:Antagonis reseptor M3
Kategori:Antagonis reseptor M4
Kategori:Antagonis reseptor M5
Kategori:Heterosiklik nitrogen
Kategori:Obat selektif perifer
Kategori:Senyawa amonium kuarterner
Kategori:Senyawa spiro
Kategori:Alkohol tersier