Xanomelina

Xanomelina (nama kode pengembangan: LY-246,708) adalah molekul kecil agonis reseptor asetilkolina muskarinik yang disintesis dalam kolaborasi antara Eli Lilly dan Novo Nordisk sebagai terapi investigasi yang sedang dipelajari untuk pengobatan gangguan sistem saraf pusat (SSP).

Aksi farmakologisnya terutama dimediasi melalui stimulasi subtipe reseptor muskarinik M1 dan M4 sistem saraf pusat. Xanomelina adalah agonis reseptor asetilkolina muskarinik non-selektif dengan afinitas tinggi yang serupa untuk kelima subtipe reseptor asetilkolina muskarinik, tetapi memiliki aktivitas agonistik yang lebih besar pada subtipe M1 dan M4.

Xanomelina/trospium klorida adalah obat kombinasi yang digunakan dalam pengobatan skizofrenia. 

Farmakologi
Farmakodinamika
+ Afinitas pengikatan xanomelina Target  Afinitas (Ki, nM)  Organisne M1  7.9–82  Manusia M2  8.1–724  Manusia M3  7.8–40  Manusia M4  11–72  Manusia M5  9.3–80  Manusia nACh (neuronal)  >10.000  Tidak didefinisikan nACh (otot)  >10.000  Tidak didefinisikan 5-HT1A  63  Manusia 5-HT1B  50  Manusia 5-HT1D  6,3  Manusia 5-HT1E  2.512  Manusia 5-HT1F  316  Manusia 5-HT2A  126  Manusia 5-HT2B  20  Manusia 5-HT2C  40  Manusia 5-HT3  >10.000  Tidak didefinisikan 5-HT4  251  Babi 5-HT5A    Tidak ada data 5-HT6  1.259  Manusia 5-HT7  126  Manusia adrenergik α1  2020  Tikus adrenergik α2  1000  Tikus adrenergik α2B  1.585  Manusia D2  1.000  Manusia D3  398  Manusia H1  398  Tikus   1.390  Tidak didefinisikan   457  Tidak didefinisikan   1.630  Tidak didefinisikan   >10.000  Tidak didefinisikan Catatan: Nilai adalah Ki, kecuali dinyatakan lain. Makin kecil nilainya, makin kuat obat tersebut berikatan dengan situs tersebut. Referensi: 

Agonis reseptor asetilkolina muskarinik
Xanomelina adalah agonis yang terutama menargetkan keluarga reseptor asetilkolina muskarinik yang terdiri dari lima subtipe reseptor muskarinik, yang diberi nama M1-M5. Meskipun berikatan dengan afinitas yang hampir identik dengan kelima subtipe reseptor muskarinik sebagaimana diukur dengan perpindahan radioligan muskarinik, sebagian besar bukti menunjukkan bahwa xanomelina bertindak secara preferensial di sistem saraf pusat sebagai agonis parsial yang selektif secara fungsional pada reseptor muskarinik M1 dan M4. Ia memiliki farmakologi agonis parsial yang lebih moderat pada reseptor M2, M3, dan M5.

Selain berperan sebagai agonis reseptor asetilkolina muskarinik M1 dan M4, xanomelina juga ditemukan bertindak sebagai antagonis atau agonis parsial reseptor M5.

Aksi lainnya
Selain aksinya pada reseptor asetilkolina muskarinik, xanomelina memiliki afinitas yang relatif tinggi terhadap target lain tertentu, seperti berbagai reseptor serotonin. Secara spesifik, ia bertindak sebagai agonis parsial reseptor serotonin 5-HT1A, sebagai agonis reseptor serotonin 5-HT1B, dan sebagai antagonis reseptor serotonin 5-HT2A, 5-HT2B, dan 5-HT2C. 

Xanomelina dapat menghambat CYP3A4 dan P-glikoprotein secara lokal di usus, tetapi tidak menghambatnya secara sistemik.

Mekanisme kerja
Xanomelina memodulasi sirkuit dopaminergik dan glutamatergik tertentu di otak yang dapat memberikan manfaat terapeutik pada pasien yang menderita penyakit neuropsikiatri dan neurologis seperti skizofrenia dan penyakit Alzheimer melalui stimulasi terutama subtipe reseptor muskarinik M1 dan M4 sentral. Reseptor muskarinik M1 dan M4 telah ditunjukkan dalam studi praklinis diekspresikan di area yang penting untuk regulasi sirkuit saraf dopamin dan glutamat (misalnya korteks frontal dan striatum dorsal dan ventral). Xanomelina telah menunjukkan efek seperti antipsikotik dalam berbagai model perilaku praklinis, seperti pengurangan hiperaktivitas lokomotor yang diinduksi amfetamin, efek yang bergantung pada aktivasi reseptor M1 dan M4.

Farmakokinetika
CYP2D6 secara signifikan berkontribusi pada metabolisme xanomelina. Akibatnya, polimorfisme CYP2D6 diperkirakan akan memengaruhi paparan pasien terhadap xanomelina.

Kimia
Xanomelina memiliki kemiripan struktural dan farmakologis dengan bahan psikoaktif utama dalam buah pinang yakni arekolina, dan neurotransmiter reseptor muskarinik alami yakni asetilkolina. Xanomelina adalah molekul kecil akiral dan lipofilik dengan berat molekul 281,4 (juga dikenal sebagai hexyloxy-TZTP, LY246708, Lumeron, Memcor - Eli Lilly; NNC 11-0232 - Novo Nordisk; Kar-XT, Karuna Therapeutics). Sifat kimia fisik Xanomelina termasuk berat molekul rendah, lipofilisitas, dan tidak adanya donor ikatan hidrogen, mendukung masuknya ke otak dengan rasio otak terhadap plasma yang tinggi (> 10:1).

Pengembangan klinis
Xanomelina pertama kali ditemukan dalam kolaborasi pengembangan terapi antara perusahaan farmasi Eli Lilly and Company dan Novo Nordisk pada awal tahun 1990-an. Eli Lilly memimpin upaya pengembangan klinis pertama xanomelina melalui uji klinis fase 2 untuk menguji hipotesis bahwa obat ini akan meningkatkan kognisi pada pasien yang menderita penurunan kognitif yang diamati pada penyakit Alzheimer, dengan hasil positif untuk penurunan kognitif dan efek yang tidak terduga terhadap delusi dan halusinasi. Sebuah studi kecil yang dikontrol plasebo pada skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan kemudian dilakukan, yang menunjukkan aksi seperti antipsikotik.

Pengembangan lebih lanjut dimungkinkan melalui strategi formulasi bersama yang baru yakni xanomelina/trospium klorida (nama pengembangan KarXT), dengan antagonis muskarinik yang terbatas secara perifer (trospium klorida) untuk meredam efek samping kolinergik perifer. Pada Maret 2023, Karuna Therapeutics mengumumkan bahwa KarXT telah mencapai titik akhir utama dalam uji coba fase III (EMERGENT-3) dan bahwa mereka sedang mengajukan obat tersebut untuk persetujuan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA). Pada September 2024, obat kombinasi tersebut disetujui oleh FDA. 

 Referensi 

 Bacaan lanjutan 





Kategori:Antipsikotik
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Novo Nordisk
Kategori:Agonis reseptor M1
Kategori:Agonis reseptor M2
Kategori:Agonis reseptor M3
Kategori:Agonis reseptor M4
Kategori:Antagonis reseptor M5
Kategori:Tetrahidropiridina
Kategori:Tiadiazola
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Eli Lilly and Company