Reseptor dopamin D2

{{DISPLAYTITLE:Reseptor dopamin D2}}

Reseptor dopamin D2, juga dikenal sebagai D2R, adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen DRD2. Setelah penelitian dari laboratorium Paul Greengard menunjukkan bahwa reseptor dopamin adalah tempat kerja obat antipsikotik, beberapa kelompok termasuk kelompok Solomon H. Snyder dan Philip Seeman, menggunakan obat antipsikotik berlabel radioaktif untuk mengidentifikasi apa yang sekarang dikenal sebagai reseptor dopamin D2. Reseptor dopamin D2 adalah reseptor utama untuk sebagian besar obat antipsikotik. Struktur DRD2 dalam kompleks dengan antipsikotik atipikal risperidon telah ditentukan.

Fungsi
Reseptor D2 terhubung dengan subtipe protein G Gi. Reseptor yang terhubung dengan protein G ini menghambat aktivitas adenilat siklase.

Pada mencit, regulasi ekspresi permukaan D2R oleh sensor kalsium neuronal-1 (NCS-1) di girus dentatus terlibat dalam eksplorasi, plastisitas sinaptik, dan pembentukan memori. Studi telah menunjukkan peran potensial D2R dalam pengambilan memori ketakutan di korteks prelimbik dan dalam pembelajaran diskriminasi di nukleus akumbens.

Pada lalat, aktivasi autoreseptor D2 melindungi neuron dopamin dari kematian sel yang diinduksi oleh MPP+, toksin yang meniru patologi penyakit Parkinson.

Meskipun tingkat dopamin yang optimal mendukung stabilisasi kognitif D1R, D2R-lah yang memediasi fleksibilitas kognitif pada manusia.

Isoform
Penyambungan alternatif gen ini menghasilkan tiga varian transkrip yang mengkode isoform yang berbeda.

Bentuk panjang (D2Lh) memiliki urutan "kanonik" dan berfungsi sebagai reseptor pascasinaptik klasik. Bentuk pendek (D2Sh) adalah prasinaptik dan berfungsi sebagai autoreseptor yang mengatur kadar dopamin di celah sinaptik. Agonisme reseptor D2sh menghambat pelepasan dopamin, antagonisme meningkatkan pelepasan dopaminergik. Bentuk ketiga D2 (Lebih Panjang) berbeda dari urutan kanonik di mana 270V digantikan oleh VVQ.

Bentuk aktif dan tidak aktif
Konformer D2R berada dalam kesetimbangan antara dua keadaan aktif penuh (D2HighR) dan tidak aktif (D2LowR), masing-masing saat berikatan dengan ligan agonis dan antagonis.

Konformer monomerik tidak aktif D2R yang berikatan dengan risperidon dilaporkan pada tahun 2018 (PDB ID: 6CM4). Namun, bentuk aktif yang umumnya terikat pada agonis belum tersedia, dan dalam sebagian besar penelitian pemodelan homologi struktur diimplementasikan.  Perbedaan antara reseptor yang terhubung dengan protein G yang aktif dan tidak aktif terutama diamati sebagai perubahan konformasi pada bagian sitoplasma dari struktur, khususnya pada domain transmembran (TM) 5 dan 6. Transisi konformasi yang terjadi pada ujung sitoplasma disebabkan oleh pengikatan protein G ke lengkung sitoplasma antara TM 5 dan 6.

Diamati bahwa ligan agonis atau antagonis D2R menunjukkan afinitas pengikatan yang lebih baik di dalam domain pengikatan ligan D2R aktif dibandingkan dengan keadaan tidak aktif. Hal ini menunjukkan bahwa domain pengikatan ligan D2R dipengaruhi oleh perubahan konformasi yang terjadi pada domain sitoplasma TM 5 dan 6. Akibatnya, aktivasi D2R mencerminkan kerja sama positif pada domain pengikatan ligan.

Dalam studi penemuan obat, untuk menghitung afinitas pengikatan ligan D2R di dalam domain pengikatan, penting untuk mengetahui bentuk D2R mana yang digunakan. Diketahui bahwa keadaan aktif dan tidak aktif sepenuhnya direkomendasikan untuk digunakan masing-masing dalam studi agonis dan antagonis.

Setiap gangguan dalam keseimbangan keadaan D2R, yang menyebabkan masalah dalam transfer sinyal antar sistem saraf, dapat menyebabkan berbagai gangguan serius, seperti skizofrenia.

Kantong alosterik dan kantong ortosterik
Terdapat situs pengikatan ortosterik (OBS), serta kantung pengikatan sekunder (SBP) pada reseptor dopamin 2, dan interaksi dengan SBP merupakan syarat untuk farmakologi alosterik. Senyawa SB269652 adalah modulator alosterik negatif dari D2R.

Oligomerisasi D2R
Telah diamati bahwa D2R ada dalam bentuk dimer atau oligomer tingkat yang lebih tinggi. Terdapat beberapa bukti eksperimental dan pemodelan molekuler yang menunjukkan bahwa monomer D2R saling berikatan silang dari TM 4 dan TM 5 untuk membentuk konformer dimer.

Genetika
Varian alelik:
A-241G
C132T, G423A, T765C, C939T, C957T, dan G1101A
Cys311Ser
-141C insersi/delesi Polimorfisme ini telah diteliti terkait dengan hubungannya dengan skizofrenia.

Beberapa peneliti sebelumnya telah mengaitkan polimorfisme Taq 1A (rs1800497) dengan gen DRD2. Namun, polimorfisme tersebut berada di ekson 8 gen ANKK1. Polimorfisme DRD2 TaqIA dilaporkan terkait dengan peningkatan risiko terjadinya fluktuasi motorik tetapi bukan halusinasi pada penyakit Parkinson. Varian splice pada reseptor Dopamin D2 (rs1076560) ditemukan berhubungan dengan diskinesia tardif tungkai dan batang tubuh serta penurunan faktor ekspresi Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) pada subjek skizofrenia.

Ligan
Sebagian besar obat antipsikotik lama seperti klorpromazin dan haloperidol adalah antagonis untuk reseptor dopamin D2, tetapi secara umum sangat tidak selektif, paling baik hanya selektif untuk reseptor "keluarga mirip D2" sehingga mengikat D2, D3, dan D4, dan seringkali juga banyak reseptor lain seperti reseptor serotonin dan histamin, yang mengakibatkan berbagai efek samping dan menjadikannya agen yang kurang baik untuk penelitian ilmiah. Dengan cara yang sama, agonis dopamin lama yang digunakan untuk penyakit Parkinson seperti bromokriptin dan kabergolin kurang selektif untuk satu reseptor dopamin dibandingkan yang lain, dan meskipun sebagian besar agen ini bertindak sebagai agonis D2, mereka juga memengaruhi subtipe lain. Namun, beberapa ligan D2 selektif kini tersedia, dan jumlah ini kemungkinan akan meningkat seiring kemajuan penelitian lebih lanjut.

Agonis
Bromokriptin – agonis penuh
Kabergolin
N,N-Propildihidreksidin – analog agonis D1/D5 dihidreksidin; Selektif untuk reseptor D2 pascasinaptik dibandingkan autoreseptor D2 prasinaptik.
Piribedil – juga agonis reseptor D3 dan antagonis α2-adrenergik
Pramipeksol – juga agonis reseptor D3, D4
Kuinagolida 
Kuineloran – afinitas untuk D2 > D3
Kuinpirol – juga agonis reseptor D3
Ropinirol – agonis penuh
Sumanirol – agonis penuh; Sangat selektif
Talipeksol – selektif untuk D2 dibandingkan reseptor dopamin lainnya, tetapi juga bertindak sebagai agonis α2-adrenoseptor dan antagonis 5-HT3.

Agonis parsial
Aplindor
Aripiprazol
Armodafinil – meskipun terutama dianggap sebagai penghambat DAT yang lemah, armodafinil juga merupakan agonis parsial D2.
Modafinil - Enantiomer (R)-(−), dikenal sebagai Armodafinil dalam bentuk murninya
Brekspiprazol
Kariprazin
Kanabidiol
GSK-789,472 – Juga antagonis D3, dengan selektivitas yang baik terhadap reseptor lain
Ketamin (juga antagonis NMDA)
LSD – secara in vitro, LSD ditemukan sebagai agonis parsial dan mempotensiasi sekresi prolaktin yang dimediasi dopamin pada laktotrof.[35] LSD juga merupakan agonis 5-HT2A.
OSU-6162 – juga agonis parsial 5-HT2A, bertindak sebagai "penstabil dopamin"
Roksindol (hanya pada autoreseptor D2)
Brilaroksazin (RP5063)
Salvinorin A – juga agonis κ-opioid.
Memantin – Juga antagonis NMDA

Antagonis
Antipsikotik atipikal (kecuali aripiprazol, brekspiprazol, dan agonis parsial reseptor D2 lainnya)
Sinarizin
Kloroetilnorapomorfin
Desmetoksifaliprida
Domperidon – antagonis D2 dan D3; Tidak menembus sawar darah otak
Mesdopetam
Metoklopramid – Antiemetik, menembus sawar darah otak. Menyebabkan parkinsonisme akibat obat.
Etikloprida
Faliprida
Hidroksizin 
Itoprida
L-741,626 – 4-fenilpiperidina (seperti haloperidol), agonis invers D2 yang sangat selektif
ST-148 (antagonis D2L) - antagonis selektif D2L
Rakloprida berlabel radioaktif 11C – umumnya digunakan dalam studi tomografi emisi positron
Antipsikotik tipikal
SV 293
Yohimbin
Buspiron – antagonis reseptor autoreseptor presinaptik D2 (dosis rendah) dan reseptor postsinaptik D2 (pada dosis lebih tinggi)

Selektif D2sh (autoreseptor presinaptik)
Amisulprida (dosis rendah)
CGP-25454A
Sulpirida
UH-232

Modulator alosterik
Homosisteina ​​– modulator alosterik negatif
PAOPA
SB269652

Ligan heterobivalen
1-(6-(((R,S)-7-Hidroksikroman-2-il)metilamino]heksil)-3-((S)-1-metilpirolidin-2-il)piridinium bromida (senyawa 2, agonis D2R dan antagonis nAChR)

Ligan D2AR/A2AAR ganda
Agonis ganda  untuk reseptor A2AAR dan D2AR telah dikembangkan.

Ligan yang selektif secara fungsional
UNC9994

Interaksi protein-protein
Reseptor dopamin D2 telah terbukti berinteraksi dengan EPB41L1, PPP1R9B dan NCS-1.

Oligomer Reseptor
Reseptor D2 membentuk heterodimer reseptor in vivo (yaitu pada manusia dan hewan hidup) dengan reseptor yang terhubung dengan protein G lainnya; ini termasuk:
Heteromer reseptor dopamin D1–D2
D2–adenosina A2A
D2–reseptor grelin
D2sh–TAAR1
Reseptor D2 telah terbukti membentuk heterodimer in vitro (dan mungkin in vivo) dengan DRD3, DRD5, dan 5-HT2A.

Catatan

Referensi

 Pranala luar 



Kategori:Reseptor dopamin
Kategori:Biologi gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas