Antagonis reseptor mineralokortikoid

Antagonis reseptor mineralokortikoid (Bahasa Inggris: mineralocorticoid receptor antagonist, disingkat MRA atau MCRA),The Krause/King-Lewis acronym,  developed at Naval Medical Center San Diego , of MCRA was developed during February 2017 to distinguish between MRA for a specific MRI which are both widely recognized medical acronyms as compared to the use of MRA for mineralocorticoid receptor antagonist type medications which is only used as a medical acronym in the cardiology and nephrology word. disebut juga dengan antagonis aldosteron atau antimineralokortikoid, adalah obat diuretik yang menghambat kerja aldosteron pada reseptor mineralokortikoid. Kelompok obat ini sering digunakan sebagai terapi tambahan dalam kombinasi dengan obat lain untuk penanganan gagal jantung kronis. Spironolakton, anggota pertama dari kelas ini, juga digunakan dalam penanganan hiperaldosteronisme (termasuk sindrom Conn) dan hirsutisme wanita (karena aksi antiandrogen tambahan). Sebagian besar antimineralokortikoid termasuk spironolakton adalah spirolakton steroid, sedangkan finerenona adalah antimineralokortikoid nonsteroid.

Sejarah
Tujuan utama identifikasi antagonis aldosteron pertama, yang terjadi pada tahun 1950-an, adalah untuk mengidentifikasi penghambat aktivitas aldosteron. Pada masa itu, penggunaan utama aldosteron diakui sebagai pengendalian natrium ginjal dan ekskresi kalium.

Hans Selye, seorang ahli endokrinologi Hungaria-Kanada, mempelajari efek antagonis aldosteron pada tikus dan menemukan bahwa penggunaan salah satu antagonis aldosteron pertama, yakni spironolakton, melindungi mereka dari nekrosis jantung yang diinduksi aldosteron. Pada tahun yang sama, 1959, spironolakton diluncurkan sebagai diuretik hemat kalium. Bertahun-tahun kemudian menjadi jelas bahwa antagonis aldosteron menghambat protein reseptor spesifik. Protein ini memiliki afinitas tinggi terhadap aldosteron tetapi juga terhadap kortisol pada manusia dan kortikosteron pada tikus dan mencit. Karena alasan ini, antagonis aldosteron disebut "antagonis reseptor mineralokortikoid".

Terdapat tiga gelombang utama dalam industri farmasi terkait penelitian dan pengembangan antagonis reseptor mineralokortikoid: Gelombang pertama terjadi di Laboratorium Searle. Perusahaan ini mengidentifikasi, tak lama setelah pemurnian aldosteron, spironolakton berbasis steroid sebagai antimineralokortikoid pertama. Gelombang kedua berfokus pada penemuan antimineralokortikoid steroid yang jauh lebih spesifik.  Perusahaan-perusahaan aktif utama adalah Searle, Ciba-Geigy, Roussel Uclaf, dan Schering AG.

Sekitar 50 tahun setelah karya Selye, beberapa perusahaan farmasi memulai program penemuan obat. Tujuan mereka adalah untuk menemukan antagonis reseptor mineralokortikoid nonsteroid baru untuk digunakan sebagai obat yang efektif dan aman dengan farmakodinamika dan farmakokinetika yang terdefinisi dengan baik. Tujuan mereka adalah untuk menggunakan kandidat ini untuk berbagai macam penyakit. Ini pada dasarnya adalah gelombang ketiga. Antagonis reseptor mineralokortikoid pertama semuanya ditemukan dan diidentifikasi melalui eksperimen in vivo sedangkan identifikasi antagonis reseptor mineralokortikoid nonsteroid baru dilakukan dengan penyaringan berkecepatan tinggi dari jutaan senyawa kimia di berbagai perusahaan farmasi.

Penggunaan medis
Antagonis reseptor mineralokortikoid adalah obat diuretik yang bekerja terutama pada ginjal. Obat ini menurunkan reabsorpsi natrium, yang menyebabkan peningkatan ekskresi air oleh ginjal. Dengan mengatur ekskresi air, antagonis reseptor mineralokortikoid menurunkan tekanan darah dan mengurangi cairan di sekitar jantung yang dapat sangat bermanfaat dalam beberapa [[penyakit kardiovaskular|kondisi kardiovaskular. Antagonis reseptor mineralokortikoid telah digunakan untuk banyak kondisi klinis pada sistem kardiovaskular. Obat ini telah terbukti bermanfaat untuk penyakit seperti aldosteronisme primer, hipertensi primer dan resisten, gagal jantung, dan gagal ginjal kronis. Obat ini sering digunakan bersama dengan obat lain, seperti penghambat ACE atau penyekat beta.

Efek Samping
Peningkatan frekuensi buang air kecil adalah efek samping yang umum dilaporkan, terutama pada fase awal setelah memulai pengobatan; ini sebagian besar bersifat sementara dan cenderung berkurang dengan pengobatan berkelanjutan. Efek samping umum untuk obat antimineralokortikoid meliputi mual dan muntah, kram perut, serta diare. Hiperkalemia yang signifikan secara klinis mungkin terjadi, dan memerlukan pemantauan kadar kalium serum secara berkala. Patofisiologi hiperkalemia adalah bahwa obat antimineralokortikoid mengurangi ekskresi kalium (K).

Mekanisme Kerja
Aldosteron adalah mineralokortikoid yang disintesis di kelenjar adrenal. Ketika aldosteron disekresikan dari kelenjar adrenal, ia berikatan dengan reseptor mineralokortikoid di sel tubulus ginjal dan membentuk kompleks. Kompleks ini meningkatkan transkripsi segmen DNA spesifik di nukleus, yang mengarah pada pembentukan dua transporter protein, pompa Na+/K+ ATPase di membran basolateral dan saluran Na+ yang disebut ENaC, yang terletak di membran apikal sel tubulus ginjal. Transporter protein ini meningkatkan reabsorpsi natrium dan ekskresi kalium di tubulus distal dan duktus pengumpul ginjal. Hal ini membantu tubuh untuk mempertahankan volume normal dan keseimbangan elektrolit, meningkatkan tekanan darah. 

Antagonis reseptor mineralokortikoid menurunkan efek aldosteron dengan cara mengikat reseptor mineralokortikoid dan menghambat aldosteron. Hal ini menyebabkan peningkatan kadar kalium dalam serum dan peningkatan ekskresi natrium, sehingga mengurangi cairan tubuh dan menurunkan tekanan darah.

Daftar Antagonis Reseptor Mineralokortikoid
AntimineralokortikoidStrukturRumusKegunaanSpironolakton120px|class=skin-invert-imageC24H32O4SGagal jantung, hipertensi, sindrom nefrotik, asites, antiandrogenEplerenon120px|class=skin-invert-imageC24H30O6Hipertensi, gagal jantung, retinopati serosa sentralKanrenon120px|class=skin-invert-imageC22H28O3DiuretikFinerenona120px|class=skin-invert-imageC21H22N4O3Diuretik hemat kalium.Meksrenon120px|class=skin-invert-imageC24H32O5

Farmakokinetik
Saat membandingkan sifat farmakokinetik spironolakton dan eplerenon, jelas bahwa kedua obat tersebut berbeda. Spironolakton memiliki waktu paruh (t1/2 = 1,3-1,4 jam) yang lebih pendek daripada eplerenon (t1/2 = 4-6 jam). Eplerenon mengalami metabolisme cepat oleh hati menjadi metabolit tidak aktif (t1/2 = 4-6 jam). Namun, spironolakton dimetabolisme menjadi tiga metabolit aktif, yang memberikan aktivitas yang lebih lama (13,8 – 16,5 jam). Spironolakton memiliki waktu paruh yang panjang dan diekskresikan 47-51% melalui ginjal. Oleh karena itu, pasien dengan gagal ginjal kronis memerlukan pemantauan ketat saat mengonsumsi obat ini. Spironolakton juga dieliminasi melalui feses (35-41%). Ekskresi eplerenon adalah 67% melalui ginjal dan 32% melalui feses. Informasi tentang ekskresi memainkan peran penting dalam menentukan dosis yang tepat untuk pasien dengan disfungsi ginjal dan/atau hati. Sangat penting untuk menyesuaikan dosis untuk pasien dengan disfungsi ginjal karena jika mereka gagal mengeliminasi obat melalui ginjal, obat tersebut dapat menumpuk di dalam tubuh, menyebabkan konsentrasi kalium yang tinggi dalam darah.

Hubungan Struktur-Aktivitas
Spironolakton dan eplerenon secara kompetitif memblokir pengikatan aldosteron ke reseptor mineralokortikoid dan menghambat reabsorpsi ion natrium dan klorida. Aktivitas antagonis mineralokortikoid bergantung pada keberadaan cincin γ-lakton pada posisi C-17. Posisi C-7 juga penting untuk aktivitas karena substituen di sana secara sterik menghambat interaksi agonis C-7 yang tidak tersubstitusi seperti aldosteron.


Eplerenon adalah obat baru yang dikembangkan sebagai analog spironolakton dengan efek samping yang lebih rendah. Selain cincin γ-lakton dan substituen pada C-7, eplerenon memiliki gugus 9α,11α-epoksi. Gugus ini diyakini sebagai alasan mengapa eplerenon memiliki afinitas 20-40 kali lebih rendah terhadap reseptor mineralokortikoid dibandingkan spironolakton.

Meskipun sifat nonsteroid finerenona menghasilkan profil lipofilitas dan polaritas yang berbeda untuk senyawa ini, afinitas finerenona terhadap reseptor mineralokortikoid sama dengan spironolakton dan 500 kali lipat dari eplerenon, yang menunjukkan bahwa komponen inti steroid dari sebagian besar antimineralokortikoid tidak penting untuk afinitas reseptor mineralokortikoid.

Contoh
Anggota kelas ini yang digunakan secara klinis meliputi:
Penggunaan luas
Spironolakton — anggota pertama dan paling banyak digunakan dari kelas ini
Eplerenon — jauh lebih selektif daripada spironolakton pada target, tetapi agak kurang poten dan efektif
Penggunaan jarang (hingga saat ini)
Kanrenon dan kalium kanrenoat — penggunaan sangat terbatas
Finerenona — nonsteroid dan lebih poten dan selektif daripada eplerenon atau spironolakton

Beberapa obat juga memiliki efek antimineralokortikoid sekunder terhadap mekanisme kerja utamanya. Contohnya termasuk progesteron, drospirenon, gestoden, dan benidipin.

Lihat juga
 Diuretik hemat kalium
 Mineralokortikoid
 Kortikosteroid
 Antiglukokortikoid

Referensi

Pranala luar



Kategori:Antagonis reseptor mineralokortikoid
Kategori:Diuretik hemat kalium