Penghambat 5α-reduktase

Penghambat 5α-reduktase (Bahasa Inggris: 5α-Reductase inhibitor, disingkat 5-ARI), juga dikenal sebagai penghambat dihidrotestosteron (DHT), adalah golongan obat dengan efek antiandrogenik yang terutama digunakan dalam pengobatan pembesaran prostat dan kerontokan rambut kepala. Obat ini juga kadang-kadang digunakan untuk mengobati pertumbuhan rambut berlebih pada wanita dan sebagai komponen terapi hormon feminin untuk transpuan.

Agen-agen ini menghambat enzim 5α-reduktase, yang terlibat dalam transformasi metabolik berbagai steroid endogen. 5-ARI paling dikenal karena mencegah konversi testosteron (hormon seks androgen utama) menjadi androgen dihidrotestosteron (DHT) yang lebih poten pada gangguan terkait androgen tertentu.

Sejarah
Finasterid adalah 5-ARI pertama yang diperkenalkan untuk penggunaan medis. Obat ini dipasarkan untuk pengobatan BPH pada tahun 1992 dan kemudian disetujui untuk pengobatan kerontokan rambut pola pada tahun 1997. Epristerid adalah 5-ARI kedua yang diperkenalkan dan dipasarkan untuk pengobatan BPH di Cina pada tahun 2000. Dutasterid disetujui untuk pengobatan BPH pada tahun 2001, kemudian disetujui untuk kerontokan rambut pola di Korea Selatan pada tahun 2009 dan di Jepang pada tahun 2015. Perlindungan paten pada finasterid dan dutasterid telah berakhir dan kedua obat tersebut tersedia sebagai obat generik.

Penggunaan Medis
5-ARI digunakan secara klinis dalam pengobatan kondisi yang diperburuk oleh DHT:Rossi S (Ed.) (2004). Australian Medicines Handbook 2004. Adelaide: Australian Medicines Handbook. 
Hiperplasia prostat jinak ringan hingga sedang dan gejala saluran kemih bagian bawah
Kerontokan rambut berpola pada pria dan wanita

5-ARI dapat digunakan dalam pengobatan hirsutisme pada wanita. Kegunaan 5-ARI untuk pengobatan jerawat masih belum pasti. 5-ARI terkadang digunakan sebagai antiandrogen dalam terapi hormon feminin untuk transpuan guna membantu mengurangi pertumbuhan rambut tubuh dan kerontokan rambut kepala.

Obat ini juga telah dieksplorasi dalam pengobatan dan pencegahan kanker prostat. Meskipun finasterid mengurangi risiko kanker sekitar sepertiga, obat ini juga meningkatkan proporsi bentuk agresif kanker prostat. Secara keseluruhan, tampaknya tidak ada manfaat kelangsungan hidup bagi pasien kanker prostat yang menggunakan finasterid.

Bentuk yang tersedia
Finasterid menghambat fungsi dua isoenzim (tipe 2 dan 3) dari 5α-reduktase. Obat ini menurunkan kadar DHT dalam sirkulasi hingga sekitar 70%. Dutasterid menghambat ketiga isoenzim 5α-reduktase dan dapat menurunkan kadar DHT hingga 95%. Obat ini juga dapat mengurangi kadar DHT di prostat hingga 97 sampai 99% pada pria dengan kanker prostat.G. L. Andriole, P. Humphrey, P. Ray et al., "Effect of the dual 5α-reductase inhibitor dutasteride on markers of tumor regression in prostate cancer," Epristerid dipasarkan di Cina untuk pengobatan hiperplasia prostat jinak, namun obat ini hanya dapat menurunkan kadar DHT yang beredar sekitar 25 sampai 54%. Alfatradiol adalah 5-ARI topikal yang digunakan untuk mengobati kerontokan rambut pola di Eropa. 

Efek Samping
5-ARI umumnya ditoleransi dengan baik pada pria dan wanita dan menghasilkan sedikit efek samping. Namun, ditemukan beberapa risiko pada pria, termasuk sedikit peningkatan risiko penurunan libido, disfungsi ereksi, disfungsi ejakulasi, kemandulan, nyeri payudara, ginekomastia, depresi, kecemasan, perilaku melukai diri sendiri, dan demensia. Selain itu, meskipun 5-ARI menurunkan risiko keseluruhan terkena kanker prostat, ditemukan dapat meningkatkan risiko terkena beberapa jenis kanker prostat yang langka namun ganas. Akibatnya, FDA telah memberitahu para profesional kesehatan bahwa bagian Peringatan dan Pencegahan pada label obat golongan 5-ARI telah direvisi untuk memasukkan informasi keselamatan baru tentang peningkatan risiko didiagnosis dengan bentuk kanker prostat yang langka namun lebih serius ini. Finasterid juga telah dikaitkan dengan sindrom iris kendur intraoperatif dan pembentukan katarak. Gejala depresi dan kecenderungan bunuh diri telah dilaporkan.

Disfungsi Seksual
disfungsi seksual, termasuk disfungsi ereksi, kehilangan libido, dan penurunan ejakulasi, dapat terjadi pada 3,4 hingga 15,8% pria yang diobati dengan finasterid atau dutasterid. Hal ini terkait dengan kualitas hidup yang lebih rendah dan dapat menyebabkan stres dalam hubungan. Terdapat juga hubungan dengan penurunan hasrat seksual. Telah dilaporkan bahwa pada sebagian kecil pria, efek samping seksual yang merugikan ini dapat berlanjut bahkan setelah penghentian finasterid atau dutasterid.

Perubahan payudara
5-ARI memiliki risiko kecil perubahan payudara pada pria termasuk nyeri payudara dan ginekomastia (pembesaran payudara). Risiko ginekomastia sekitar 1,3%. Tidak ada hubungan antara 5-ARIs dengan kanker payudara pria.

Perubahan Emosional
Sebuah studi kohort berpasangan berbasis populasi tahun 2017 terhadap 93.197 pria berusia 66 tahun ke atas dengan BPH menemukan bahwa finasterid dan dutasterid dikaitkan dengan peningkatan risiko depresi yang signifikan (HR 1,94; 95% CI, 1,73–2,16) dan perilaku melukai diri sendiri (HR 1,88; 95% CI, 1,34–2,64) selama 18 bulan pertama pengobatan, tetapi tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko bunuh diri (HR 0,88; 95% CI 0,53–1,45). Setelah 18 bulan pertama terapi, risiko melukai diri sendiri tidak lagi meningkat, sedangkan peningkatan risiko depresi berkurang tetapi tetap sedikit meningkat (HR 1,22; 95% CI 1,08–1,37). Peningkatan absolut dalam tingkat depresi adalah 247 per 100.000 tahun pasien dan melukai diri sendiri adalah 17 per 100.000 tahun pasien. Dengan demikian, berdasarkan temuan ini telah dinyatakan bahwa kasus depresi pada pasien yang disebabkan oleh 5-ARI akan ditemukan sesekali, sedangkan kasus melukai diri sendiri yang disebabkan oleh 5-ARI akan ditemukan sangat jarang. Tidak ada perbedaan dalam tingkat depresi, perilaku melukai diri sendiri, dan bunuh diri antara finasterid dan dutasterid, yang menunjukkan bahwa 5-ARI spesifik yang digunakan tidak memengaruhi risiko. Risiko absolut perilaku melukai diri sendiri dan depresi dengan 5-ARI tetap rendah (masing-masing 0,14% dan 2,0%).

Farmakologi
Farmakologi penghambatan 5α-reduktase kompleks, tetapi melibatkan pengikatan NADPH ke enzim diikuti oleh substrat. Substrat spesifik meliputi testosteron, progesteron, androstenedion, epitestosteron, kortisol, aldosteron, dan deoksikortikosteron. Efek fisiologis keseluruhan dari pengurangannya tidak diketahui, tetapi kemungkinan terkait dengan ekskresinya atau bersifat fisiologis itu sendiri. 5α-Reduktase mengurangi ikatan rangkap steroid Δ4,5 dalam testosteron menjadi bentuknya yang lebih aktif, yakni DHT. Dengan demikian, penghambatan mengakibatkan penurunan jumlah DHT. Karena itu, terjadi sedikit peningkatan kadar testosteron dan estradiol. Reaksi 5α-reduktase merupakan langkah pembatas laju dalam reduksi testosteron dan melibatkan pengikatan NADPH ke enzim diikuti oleh substrat.

 Substrat + NADPH + H+ → 5α-substrat + NADP+

Selain menjadi katalis dalam langkah pembatas laju dalam reduksi testosteron, isoform 5α-reduktase I dan II mereduksi progesteron menjadi 5α-dihidroprogesteron (5α-DHP) dan deoksikortikosteron menjadi dihidrodeoksikortikosteron (DHDOC). Model in vitro dan hewan menunjukkan reduksi 3α selanjutnya dari DHT, 5α-DHP dan DHDOC menghasilkan metabolit neurosteroid yang berpengaruh pada fungsi otak.  Neurosteroid ini, yang meliputi allopregnanolon, tetrahidrodeoksikortikosteron (THDOC), dan 3α-androstanadiol, bertindak sebagai modulator alosterik positif poten dari reseptor GABAA, dan memiliki efek antidepresan, anksiolitik, proseksual, dan antikonvulsan. 5α-Dihidrokortisol terdapat dalam beranda depan mata, disintesis di lensa mata, dan mungkin membantu membentuk beranda depan mata itu sendiri. 5α-Dihidroaldosteron adalah agen antinatriuretik poten, meskipun berbeda dari aldosteron. Pembentukannya di ginjal ditingkatkan dengan pembatasan garam dalam makanan, menunjukkan bahwa ia dapat membantu mempertahankan natrium. 5α-DHP merupakan hormon utama yang beredar pada wanita dengan siklus menstruasi normal dan wanita hamil.

Enzim lain mengkompensasi sebagian dari tidak adanya konversi 5α-reduktase, khususnya dengan ekspresi lokal di kulit dari enzim reduktif 17β-hidroksisteroid dehidrogenase, dan enzim oksidatif 3α-hidroksisteroid dehidrogenase dan 3β-hidroksisteroid dehidrogenase.

Pada BPH, DHT bertindak sebagai androgen seluler yang kuat dan mendorong pertumbuhan prostat, oleh karena itu penghambat DHT menghambat dan mengurangi gejala BPH. Pada alopesia, kebotakan pola pria dan wanita merupakan efek dari aktivasi reseptor androgenik, sehingga mengurangi kadar DHT juga mengurangi kerontokan rambut.

Penelitian
5-ARI telah dipelajari dalam kombinasi dengan antiandrogen nonsteroid bikalutamida untuk pengobatan kanker prostat.

Lihat juga 
 Daftar penghambat 5α-reduktase
 Penemuan dan pengembangan penghambat 5α-reduktase
 Penghambat CYP17A1
 Penghambat neurosteroidogenesis

Referensi

Kategori:Penghambat 5α-reduktase 
Kategori:Obat untuk mengatasi rambut rontok
Kategori:Potong rambut
Kategori:Antiandrogen