Penghambat neurosteroidogenesis

Penghambat neurosteroidogenesis adalah obat yang menghambat produksi neurosteroid endogen. Neurosteroid antara lain meliputi neurosteroid eksitatori pregnenolon sulfat, dehidroepiandrosteron (DHEA), dan dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S), dan neurosteroid penghambat allopregnanolon, tetrahidrodeoksikortikosteron (THDOC), dan 3α-androstanediol. Dengan menghambat sintesis neurosteroid endogen, penghambat neurosteroidogenesis memiliki efek pada sistem saraf pusat.

Neurosteroid penghambat disintesis dari hormon steroid melalui kerja dua enzim, yakni 5α-reduktase dan 3α-hidroksisteroid dehidrogenase (3α-HSD). Enzim-enzim ini dapat dihambat oleh penghambat 5α-reduktase seperti finasterid dan dutasterid dan oleh penghambat 3α-HSD seperti medroksiprogesteron asetat. Sebaliknya, 3α-HSD diinduksi dalam berbagai tingkat oleh beberapa penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI) termasuk fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, dan paroksetin, serta oleh beberapa antidepresan lain seperti venlafaksin dan mirtazapin, dan antidepresan ini telah ditemukan meningkatkan kadar neurosteroid penghambat. Beberapa antidepresan SSRI seperti fluoksetin, sertralin, dan paroksetin, telah diamati memberikan efek ini pada konsentrasi yang tidak aktif pada penyerapan kembali serotonin. Penghambatan biosintesis neurosteroid penghambat oleh penghambatan 5α-reduktase dan penghambat 3α-HSD telah dikaitkan dengan depresi, kecemasan, iritabilitas, dan disfungsi seksual, sedangkan peningkatan biosintesisnya telah dikaitkan dengan efek antidepresan dan anksiolitik dari beberapa SSRI.

Penghambat enzim pemutus rantai cabang kolesterol (P450scc) seperti aminoglutetimida dan ketokonazol, dapat memblokir produksi neurosteroid eksitatori dan penghambat, sementara penghambat CYP17A1 (17α-hidroksilase/17,20 liase), seperti abirateron asetat, terutama dapat memblokir produksi neurosteroid eksitatori. Antigonadotropin juga dapat memiliki efek menurunkan kadar neurosteroid yang beredar.

Protein translokator (TSPO), yang awalnya juga digambarkan sebagai reseptor benzodiazepin perifer (PBR), adalah protein mitokondria yang terlibat dalam biosintesis neurosteroid. Protein ini diaktifkan oleh benzodiazepin tertentu seperti diazepam dan midazolam, dan melalui aksi ini kadar neurosteroid penghambat meningkat. Aktivator TSPO selektif seperti emapunil sedang dalam penelitian untuk penggunaan klinis sebagai kemungkinan anksiolitik.

Progesteron, yang merupakan prekursor endogen dari neurosteroid penghambat 5α-dihidroprogesteron dan allopregnanolon, serta secara lebih jauh, THDOC, bila diberikan secara eksogen telah ditemukan bertindak sebagai bakal obat untuk neurosteroid ini, dengan tanda-tanda klinis dari aksinya seperti sedasi yang mudah terlihat pada manusia. Pregnenolon eksogen juga telah ditemukan bertindak sebagai bakal obat dari allopregnanolon.

Metirapon, penghambat reversibel dari enzim steroid 11β-hidroksilase, dapat meningkatkan kadar neurosteroid penghambat. Sebaliknya, parasetamol dapat menghambat produksi neurosteroid eksitatori yang berasal dari kortisol.

Parasetamol (asetaminofen) telah terbukti bekerja pada SULT2A1 (dan berpotensi pada SULT2B1) sebagai penghambat neurosteroidogenesis. Secara khusus, produksi neurosteroid yang mengandung sulfat seperti DHEA-S dan pregnenolon sulfat, menurun pada pasien yang mengonsumsi parasetamol.

Lihat juga
 Enzim steroidogenik
 Penghambat steroidogenesis
 Daftar modulator metabolisme steroid

Referensi

Kategori:Neurosteroid
Kategori:Penghambat steroidogenesis