Agonis reseptor GLP-1

Agonis reseptor peptida mirip glukagon-1 (GLP-1), juga dikenal sebagai agonis GLP-1, GLP-1RA, analog GLP-1, atau mimetik inkretin, adalah golongan obat yang mengaktifkan reseptor GLP-1, sehingga menyebabkan penurunan gula darah, penurunan nafsu makan, dan penurunan asupan energi. Awalnya golongan obat ini dikembangkan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2, namun sekarang beberapa anggotanya telah disetujui untuk mengobati kegemukan. Obat ini meniru kerja hormon inkretin endogen GLP-1, yang dilepaskan di usus kecil dan dapat menghambat pelepasan glukagon dan meningkatkan sekresi insulin.

Agonis reseptor GLP-1 digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2 dan kegemukan, dan sedang dipelajari untuk pengobatan penyakit perlemakan hati non–alkoholik, sindrom ovarium polikistik, dan penyakit sistem reward seperti kecanduan.

Sejarah
Selama tahun 1980-an, Jean-Pierre Raufman bekerja sebagai peneliti pascadoktoral di Institut Kesehatan Nasional untuk John Pisano, seorang ahli biokimia yang mengkhususkan diri dalam mengumpulkan bisa dari berbagai hewan dan mencari zat baru yang dapat memengaruhi fisiologi manusia. Dalam pekerjaan ini, Raufman berfokus pada monster gila, karena ia penasaran dengan kebiasaan kadal tersebut yang makan sekali atau dua kali setahun. Ia melaporkan bahwa bisa monster gila memiliki molekul aktif secara biologis yang memicu peradangan pankreas pada hewan percobaan.

Pada tahun 1992, setelah mengetahui temuan Raufman, John Eng dari Veterans Administration Medical Center di New York City menggunakan radioimunoasai untuk mengisolasi zat baru dari racun monster Gila. Zat baru yang disebut Eng sebagai eksendin-4, mirip dengan GLP-1 karena menurunkan kadar glukosa darah pada mencit diabetes, tetapi eksendin-4 memiliki waktu paruh yang jauh lebih lama daripada GLP-1, yang waktu paruhnya yang sangat pendek telah menggagalkan upaya sebelumnya untuk mengubahnya menjadi obat.

Eng mengajukan permohonan paten untuk eksendin-4 pada tahun 1993. Kemudian ia menghabiskan tiga tahun mencari mitra industri farmasi yang tertarik untuk mengkomersialkan eksendin-4. Pada tahun 1996, Amylin Pharmaceuticals melisensikan paten Eng dan menciptakan versi sintetis eksendin-4 yang disebut "eksenatida". Pada tahun 2002, Eli Lilly bermitra dengan Amylin untuk mengembangkan eksenatida dan mendapatkan persetujuan untuk memasarkan obat tersebut. Persetujuan eksenatida pada tahun 2005 oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat menunjukkan bahwa menargetkan reseptor GLP-1 merupakan strategi yang layak dan menginspirasi perusahaan farmasi lain untuk fokus pada reseptor tersebut.

Pada tahun 2011, Lilly dan Amylin membubarkan kemitraan mereka, dengan Amylin mempertahankan hak atas eksenatida. Lilly terus mengembangkan obat-obatan dari kelas yang sama.

Konferensi American Diabetes Association tahun 2024 menyertakan presentasi tentang setidaknya 27 agonis reseptor GLP-1 yang sedang dalam pengembangan. Pada Juli 2024, semaglutida Novo Nordisk dan tirzepatida Eli Lilly termasuk di antara obat-obatan paling populer dan menguntungkan di dunia.  Peluncuran semaglutida Novo Nordisk mengubahnya menjadi perusahaan paling berharga di Eropa pada tahun 2024. Kapitalisasi pasarnya sebesar $570 miliar lebih besar daripada seluruh perekonomian negara asalnya yakni Denmark, tagihan pajak penghasilannya sebesar $2,3 miliar untuk tahun 2023 menjadikannya pembayar pajak terbesar di negara tersebut, dan pertumbuhan pesatnya mewakili hampir seluruh pertumbuhan ekonomi Denmark. Pada Oktober 2024, tirzepatida telah mengubah Eli Lilly menjadi perusahaan obat paling berharga di dunia.

Farmakologi
Mekanisme kerja
Agonis GLP-1 bekerja dengan mengaktifkan reseptor GLP-1 yang ditemukan di seluruh tubuh. Beberapa lokasi berada pada sel beta di pankreas dan pada neuron di otak. Aktivasi reseptor GLP-1 memperlambat pengosongan lambung, menghambat pelepasan glukagon, dan merangsang produksi insulin, sehingga meningkatkan homeostasis glukosa pada penderita diabetes tipe 2. Aktivasi reseptor GLP-1 juga merangsang rasa kenyang, sehingga mengurangi asupan makanan, mendorong perkembangan keseimbangan energi negatif, dan menurunkan berat badan seiring waktu, menjadikan agonis GLP-1 sebagai pilihan pengobatan untuk kegemukan. Kelas obat diabetes lainnya yakni penghambat DPP-4, bekerja dengan mengurangi pemecahan GLP-1 endogen, dan umumnya dianggap kurang poten dibandingkan agonis GLP-1. Beberapa efek metabolik agonis GLP-1 pada hewan pengerat dimediasi melalui peningkatan sintesis faktor pertumbuhan fibroblas 21. Perusahaan farmasi telah mengembangkan agonis reseptor GLP-1/FGF21 ganda.

Farmakokinetik
Hormon GLP-1 alami dianggap sebagai hormon peptida. Hormon ini memiliki waktu paruh hanya sekitar dua menit, karena enzim dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) dengan cepat memecahnya. Akibatnya, berbagai obat agonis GLP-1 dimodifikasi dengan berbagai cara untuk memperpanjang waktu paruh, sehingga menghasilkan obat yang dapat diberikan setiap hari, mingguan, atau lebih jarang. Banyak agonis GLP-1 sintetis yang umum digunakan diberikan setiap minggu melalui suntikan subkutan, yang merupakan hambatan dalam penggunaannya dan alasan penghentian. Sebagian besar obat GLP-1 disetujui oleh FDA dan dijual sebagai produk kombinasi obat-perangkat, yang mencakup pena suntik otomatis. Obat yang disuntikkan sendiri sangat sulit bagi orang dengan kesulitan penglihatan atau motorik, yang umumnya menyertai diabetes tipe 2. Upaya untuk mengembangkan agonis GLP-1 yang bioavailabel secara oral, baik peptida yang dimodifikasi seperti pada kasus semaglutida oral atau obat molekul kecil, telah menghasilkan kandidat obat tambahan. Perusahaan lain telah menguji pemberian melalui inhalasi atau transdermal.

Kegunaan
Diabetes Tipe 2
Agonis GLP-1 awalnya dikembangkan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2. Standar perawatan American Diabetes Association (ADA) tahun 2025 dalam diabetes mencakup agonis GLP-1 atau penghambat SGLT2 sebagai terapi farmakologis lini pertama untuk diabetes tipe 2 pada orang yang memiliki atau berisiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular aterosklerotik atau gagal jantung. ADA juga merekomendasikan agonis GLP-1 untuk orang dengan diabetes tipe 2 dan penyakit ginjal. Agonis GLP-1 dan penghambat SGLT2 dapat dikombinasikan dengan metformin, yang telah menunjukkan penurunan A1C yang lebih baik. Agonis reseptor GLP-1 tidak direkomendasikan untuk digunakan dalam kombinasi dengan penghambat enzim DPP-4 karena kurangnya bukti.

Salah satu keunggulan agonis GLP-1 dibandingkan dengan obat perangsang sekresi insulin yang lebih tua seperti sulfonilurea atau meglitinida adalah risiko hipoglikemia yang lebih rendah, sekaligus meningkatkan berat badan serta kesehatan kardiovaskular dan ginjal. ADA juga merekomendasikan penggunaan agonis GLP-1 sebagai pengganti terapi insulin pada penderita diabetes tipe 2 yang membutuhkan kontrol glukosa tambahan, kecuali jika diduga terjadi katabolisme, hiperglikemia, atau diabetes autoimun.

Sebuah metaanalisis tahun 2021 melaporkan penurunan angka kematian akibat semua penyebab sebesar 12% ketika analog GLP-1 digunakan dalam pengobatan diabetes tipe 2, serta peningkatan signifikan pada hasil kardiovaskular dan ginjal dibandingkan dengan non-pengguna.  Sebuah metaanalisis tahun 2023 yang mencakup 13 uji coba hasil kardiovaskular melaporkan bahwa penghambat SGLT2 mengurangi risiko kejadian kardiovaskular merugikan utama tiga poin, terutama pada subjek dengan laju filtrasi glomerulus (eGFR) di bawah 60 mL/menit, sedangkan agonis reseptor GLP-1 lebih bermanfaat pada orang dengan eGFR yang lebih tinggi. Demikian pula, pengurangan risiko relatif pengobatan penghambat SGLT-2 lebih besar pada populasi dengan proporsi albuminuria yang lebih tinggi, tetapi hubungan ini tidak diamati untuk agonis reseptor GLP-1. Ini menunjukkan penggunaan yang berbeda dari kedua kelas zat tersebut pada orang dengan fungsi ginjal yang terjaga dan menurun atau dengan dan tanpa nefropati diabetik. Agonis GLP-1 dan penghambat SGLT2 bekerja untuk mengurangi HbA1c melalui mekanisme yang berbeda dan dapat dikombinasikan untuk efek yang lebih baik. Mereka dapat memberikan efek kardioprotektif tambahan.

[]Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat]] (FDA) belum menyetujui agonis GLP-1 untuk diabetes melitus tipe 1, tetapi agonis GLP-1 telah digunakan secara di luar label sebagai tambahan insulin.

Kegemukan
Agonis GLP-1 direkomendasikan sebagai terapi tambahan untuk intervensi gaya hidup (pembatasan kalori dan latihan fisik) pada orang dengan BMI 30 kg/m² atau dengan BMI 27 kg/m² dengan setidaknya satu komorbiditas terkait berat badan, yang dapat mencakup tekanan darah tinggi atau kolesterol tinggi. Beberapa agonis GLP-1 lebih efektif daripada obat penurun berat badan lainnya, tetapi bedah bariatrik masih dianggap sebagai cara paling efektif dan berkelanjutan untuk menurunkan berat badan. Efek penurunan berat badan agonis GLP-1 berasal dari kombinasi efek perifer dan aktivitas di sistem saraf pusat. Di otak, agonis GLP-1 mengurangi berat badan dengan menembus sawar darah otak, melalui difusi pasif atau transitosis yang dimediasi reseptor, dan secara langsung mengaktifkan hormon pengatur rasa kenyang di hipotalamus.

Dalam beberapa tahun terakhir, agonis GLP-1 menjadi lebih populer untuk penggunaan di dalam maupun di luar label. Tiga obat auto-injektor GLP-1 disetujui khusus untuk manajemen berat badan yakni semaglutida, tirzepatida, dan liraglutida. Masing-masing uji klinisnya melaporkan penurunan BMI yang signifikan pada peserta, berkisar antara 16% hingga 20%.

Studi melaporkan bahwa rata-rata orang mendapatkan kembali lebih dari setengah (50–70%) berat badan yang hilang dalam waktu satu tahun setelah menghentikan salah satu obat ini.

Disfungsi Metabolik yang Berkaitan dengan Penyakit Hati Steatosis
Dalam tinjauan sistematis tahun 2023, para peneliti melaporkan bahwa agonis GLP-1 sama efektifnya sebagai pengobatan untuk penyakit hati steatosis yang berkaitan dengan disfungsi metabolik (MASLD) seperti obat-obatan yang saat ini digunakan, yakni pioglitazon dan vitamin E. Tinjauan tersebut mencatat pengurangan steatosis, nekrosis balon, peradangan lobular, dan fibrosis. Tinjauan tersebut juga melaporkan tanda-tanda yang menjanjikan untuk kelanjutan terapi pengobatan GLP-1 untuk mengobati MASLD.

Semaglutida disetujui oleh FDA untuk mengobati MASH (steatohepatitis yang berkaitan dengan disfungsi metabolik) dengan fibrosis hati stadium 2 atau stadium 3. Mekanisme kerja pengobatan ini masih dalam penyelidikan, tetapi bagian 1 dari uji klinis stadium 3 menunjukkan pengurangan peradangan hati sebesar 60%. Uji klinis sedang berlangsung.

Sindrom ovarium polikistik
Agonis GLP-1 direkomendasikan sebagai pengobatan untuk sindrom ovarium polikistik, baik sendiri maupun dikombinasikan dengan metformin. Terapi kombinasi mencapai efikasi yang lebih besar dalam memperbaiki berat badan, sensitivitas insulin, hiperandrogenisme, dan ketidakteraturan siklus menstruasi. Penggunaan ini di luar label.

Efek samping
Efek samping paling umum dari agonis GLP-1 adalah gangguan pencernaan. Hal ini membatasi dosis maksimum yang dapat ditoleransi dan memerlukan peningkatan dosis secara bertahap. Mual, muntah, diare, dan sembelit sering dilaporkan. Mual berhubungan langsung dengan konsentrasi serum dan dilaporkan terjadi hingga tiga perempat orang yang menggunakan agonis GLP-1 kerja pendek, tetapi lebih sedikit pada mereka yang menggunakan agonis kerja panjang. Reaksi di tempat suntikan umum terjadi, terutama dengan obat kerja pendek.

Uji coba pada manusia dan metaanalisis melaporkan tidak ada hubungan yang dapat diandalkan antara obat-obatan tersebut dan pankreatitis atau kanker pankreas, tetapi beberapa laporan kasus pankreatitis telah muncul dalam laporan pasca pemasaran, dan Asosiasi Endokrinologi Klinis Amerika merekomendasikan kehati-hatian pada orang dengan riwayat pankreatitis. Penghentian penggunaan dianjurkan jika terjadi pankreatitis akut.

Agonis GLP-1 tampaknya meningkatkan risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan kausalitas.

Beberapa orang mengembangkan antibodi anti-obat, yang lebih umum terjadi dengan eksenatida (antibodi terdeteksi pada sepertiga atau lebih orang) daripada agonis GLP-1 lainnya dan dapat menurunkan efikasi. Batu empedu dapat terbentuk saat mencoba menurunkan berat badan secara cepat.

Risiko aspirasi di bawah anestesi lebih tinggi karena pengosongan lambung yang tertunda, menurut laporan kasus. Pada tahun 2023, American Society of Anesthesiologists menyarankan untuk menghentikan pengobatan agonis GLP-1 pada hari prosedur/bedah atau seminggu sebelumnya.

Sebuah studi tahun 2024 menunjukkan bahwa obat penurun berat badan GLP-1 tidak meningkatkan risiko bunuh diri atau pikiran bunuh diri pada anak-anak dan remaja, bertentangan dengan beberapa kekhawatiran sebelumnya. Studi tersebut melibatkan lebih dari 54.000 remaja AS dan melaporkan penurunan risiko pikiran dan percobaan bunuh diri sebesar 33% di antara mereka yang menggunakan obat tersebut dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakannya. Selain itu, meskipun remaja yang mengonsumsi obat GLP-1 mengalami lebih banyak gejala gastrointestinal, mereka memiliki risiko pankreatitis akut yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok kontrol. Sebuah studi serupa pada orang dewasa melaporkan hasil yang serupa untuk semaglutida.

Sebuah studi tahun 2025 menunjukkan bahwa agonis GLP-1 meningkatkan risiko hipotensi (tekanan darah rendah), sinkop (pingsan), penyakit sendi, nefrolitiasis (batu ginjal), nefritis interstisial, dan pankreatitis akut.

Kanker tiroid
FDA mewajibkan peringatan kotak dalam brosur kemasan agonis GLP-1 karena risiko tumor sel C tiroid, termasuk kanker tiroid meduler (MTC). Agonis GLP-1 dikontraindikasikan pada orang dengan riwayat keluarga atau pribadi MTC atau neoplasia endokrin multipel tipe 2. Pada mencit, penggunaan agonis GLP-1 jangka panjang merangsang sekresi kalsitonin, yang menyebabkan hipertrofi sel C dan peningkatan risiko kanker tiroid, tetapi tidak ada peningkatan sekresi kalsitonin yang diamati pada manusia. Sebuah studi kohort nasional retrospektif di Prancis melaporkan peningkatan risiko kanker tiroid (semua dan meduler) setelah 1-3 tahun pengobatan dengan agonis GLP-1 untuk diabetes, tetapi studi retrospektif besar lainnya tidak melaporkan hubungan serupa, termasuk dengan penggunaan agonis GLP-1 jangka panjang dan lebih dari 10 tahun masa tindak lanjut.

Masyarakat dan budaya
Biaya
Agonis GLP-1 lebih mahal daripada pengobatan lain untuk diabetes tipe 2. Sebuah studi membandingkan efektivitas biaya agonis GLP-1 dengan insulin kerja panjang pada populasi Taiwan dengan diabetes tipe 2. Pada orang dengan penyakit kardiovaskular (CVD), agonis GLP-1 diperkirakan menghemat uang karena insiden kardiovaskular yang lebih sedikit. Pada orang tanpa CVD, biaya per QALY adalah $9.093. Di Amerika Serikat, biaya adalah hambatan tertinggi untuk penggunaan agonis GLP-1 dan dilaporkan sebagai alasan penghentian pada 48,6% orang yang berhenti menggunakan obat tersebut. Menurut sebuah studi tahun 2023, agonis GLP-1 tidak efektif biaya untuk kegemukan pediatrik di AS. Pada akhir tahun 2025, harga telah turun secara substansial.

Status hukum

liraglutida: disetujui pada tahun 2010/2014
dulaglutida: disetujui pada tahun 2014
semaglutida: disetujui pada tahun 2021/2019/2021
tirzepatida: disetujui pada tahun 2022/2024

Dihentikan:
eksenatida: disetujui pada 2005-2012, dihentikan pada 2024
albiglutida: disetujui pada tahun 2014, dihentikan pada tahun 2017
liksisenatida: disetujui pada tahun 2016, dihentikan pada tahun 2023

Obat kombinasi dan obat target ganda
Beberapa agonis GLP-1 seperti tirzepatida juga merupakan agonis reseptor GIP, reseptor glukagon, dan/atau reseptor amilin. Target tambahan ini diharapkan dapat meningkatkan jumlah penurunan berat badan yang disebabkan oleh obat tersebut.

Penggunaan di luar label dan pasar gelap
Influencer dan selebritas mempopulerkan agonis GLP-1 pada awal tahun 2020-an, sehingga menyebabkan banyak orang mencarinya untuk penurunan berat badan kosmetik atau berbasis kesehatan. Penjual pasar gelap menawarkan produk tidak resmi yang mereka klaim sebagai agonis GLP-1. Ini ilegal di AS, tetapi beberapa pembeli beralih ke pengecer tidak resmi jika mereka tidak mampu membeli obat bermerek. Pembeli menghadapi risiko karena obat palsu atau di bawah standar.

Di AS, FDA menyatakan kekurangan versi injeksi semaglutida, tirzepatida, dulaglutida, liraglutida, dan eksenatida pada tahun 2022. Kekurangan tirzepatida berakhir pada tahun 2024. Selama kekurangan yang dinyatakan, apotek peracikan dapat menjual versi obat yang dibuat khusus jika mereka memperoleh bahan aktif farmasi dari fasilitas yang disetujui FDA. Diperkirakan 95% apotek online beroperasi secara ilegal pada tahun 2024.

Penelitian
Sebuah studi kohort retrospektif yang diterbitkan pada tahun 2025 mengevaluasi manfaat dan risiko agonis GLP-1 dibandingkan dengan obat antidiabetes lainnya. Studi tersebut menunjukkan bahwa agonis GLP-1 mengurangi risiko penyalahgunaan zat dan gangguan psikotik, sawan, gangguan neurokognitif (termasuk penyakit Alzheimer dan demensia lainnya), gangguan koagulasi, gangguan kardiometabolik, penyakit menular, dan beberapa kondisi pernapasan relatif terhadap non-pengguna.

Yang sedang diteliti adalah peptida poli-agonis GLP1, agonis reseptor ganda dan rangkap tiga seperti tirzepatida (GLP-1 + GIP) dan retatrutida (GLP-1 + GIP + glukagon), dan kombinasi seperti kagrilintida/semaglutida, yang menggabungkan semaglutida dengan agonis reseptor amilin dan kalsitonin ganda.

Penyakit Alzheimer
Sebuah studi tahun 2025 menunjukkan bahwa agonis GLP-1 dapat mengurangi risiko gangguan neurokognitif termasuk penyakit Alzheimer, yang mengarah pada penelitian yang sedang berkembang saat itu. Hipotesisnya termasuk bahwa obat-obatan tersebut mengurangi neuroinflamasi, stres oksidatif, pengendapan amiloid β, dan hiperfosforilasi "tau" pada model hewan.

Pada November 2025, Novo Nordisk mengumumkan hasil utama dari dua studi skala besar yakni evoke dan evoke+. Studi tersebut melaporkan kegagalan untuk memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer dibandingkan dengan plasebo.

Efek Kardiovaskular
Sebuah studi tahun 2022 melaporkan bahwa agonis GLP-1 memiliki efek kardioprotektif ketika digunakan untuk mengobati kegemukan, di luar peran utamanya dalam pengendalian glikemik dan penurunan berat badan.

Sebuah studi tahun 2025 melaporkan bahwa agonis GLP-1 mungkin bermanfaat pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang terjaga.

Kanker
Dalam sebuah studi retrospektif tahun 2024, paparan GLP-1 dikaitkan dengan risiko lebih rendah terhadap jenis kanker terkait obesitas tertentu dibandingkan dengan insulin atau metformin pada penderita diabetes melitus tipe 2. Dibandingkan dengan insulin, agonis GLP-1 menunjukkan pengurangan risiko yang signifikan pada kanker esofagus, kolorektal, endometrium, kandung empedu, ginjal, hati, ovarium, dan pankreas, serta meningioma dan mieloma multipel. Kanker ginjal menunjukkan peningkatan risiko dengan pengobatan GLP-1 dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan metformin.

Depresi
Studi telah melaporkan bahwa agonis GLP-1 memiliki efek antidepresan dan neuroprotektif, serta mengobati konsekuensi metabolik dari antipsikotik generasi kedua seperti kegemukan.

Penyakit Parkinson
Sebuah studi di Inggris tahun 2022 gagal menemukan keuntungan apa pun dari penggunaan agonis GLP-1 untuk mengobati penyakit Parkinson.

Gangguan sistem reward
Agonis GLP-1 sedang dikembangkan untuk gangguan penggunaan zat, suatu kondisi dengan sedikit pilihan pengobatan farmakologis. Sebuah studi tahun 2022 melaporkan pengurangan penggunaan obat-obatan dan alkohol pada hewan.

Agonis GLP-1 sedang diselidiki untuk pengobatan gangguan makan berlebihan.

Referensi

Bacaan lanjutan


Kategori:Agonis reseptor GLP-1
Kategori:Anorektik
Kategori:Antidiabetes