Reseptor dopamin

Reseptor dopamin adalah kelas reseptor yang terhubung dengan protein G yang menonjol di sistem saraf pusat (SSP) manusia dan hewan vertebrata. Reseptor dopamin mengaktifkan berbagai efektor tidak hanya melalui pengikatan protein G, tetapi juga pensinyalan melalui interaksi protein yang berbeda (protein yang berinteraksi dengan reseptor dopamin). Neurotransmiter dopamin adalah ligan endogen utama untuk reseptor dopamin.

Reseptor dopamin terlibat dalam banyak proses neurologis termasuk salience motivasi dan insentif, kognisi, memori, pembelajaran, dan kontrol motorik halus; serta modulasi pensinyalan neuroendokrin. Pensinyalan reseptor dopamin yang abnormal dan fungsi saraf dopaminergik terlibat dalam beberapa gangguan neuropsikiatri. Dengan demikian, reseptor dopamin merupakan target obat neurologis yang umum;  Obat antipsikotik seringkali merupakan antagonis reseptor dopamin, sedangkan obat psikostimulan biasanya merupakan agonis tidak langsung dari reseptor dopamin.

Subtipe

Keberadaan berbagai jenis reseptor dopamin pertama kali diusulkan pada tahun 1976. Terdapat setidaknya lima subtipe reseptor dopamin, yaitu D1, D2, D3, D4, dan D5. Reseptor D1 dan D5 merupakan anggota keluarga reseptor dopamin mirip D1, sedangkan reseptor D2, D3, dan D4 merupakan anggota keluarga reseptor dopamin mirip D2. Terdapat juga beberapa bukti yang menunjukkan kemungkinan keberadaan reseptor dopamin D6 dan D7, tetapi reseptor tersebut belum teridentifikasi secara pasti.

Secara global, reseptor D1 tersebar luas di seluruh otak. Jumlah relatif reseptor DA adalah sebagai berikut: D1 > D2 > D3 > D5 > D4. Subtipe reseptor D1-2 ditemukan pada tingkat 10–100 kali lipat dari subtipe D3-5.

Keluarga mirip D1
Reseptor keluarga mirip D1 terhubung dengan protein G Gsα. D1 juga terhubung dengan Golf.

Gsα kemudian mengaktifkan adenilat siklase, meningkatkan konsentrasi intraseluler pembawa pesan kedua adenosina monofosfat siklik (cAMP).
D1 dikodekan oleh gen reseptor dopamin D1 ().
D5 dikodekan oleh gen reseptor dopamin D5 ().

Keluarga mirip D2
Reseptor keluarga mirip D2 terhubung dengan protein G Giα, yang secara langsung menghambat pembentukan cAMP dengan menghambat enzim adenilat siklase.
D2 dikodekan oleh gen reseptor dopamin D2 (), yang memiliki dua bentuk: D2Sh (pendek) dan D2Lh (panjang):
Bentuk D2Sh terletak prasinaptik, memiliki fungsi modulasi (yaitu autoreseptor, yang mengatur neurotransmisi melalui mekanisme umpan balik. Ini memengaruhi sintesis, penyimpanan, dan pelepasan dopamin ke celah sinaptik).
Bentuk D2Lh dapat berfungsi sebagai reseptor pascasinaptik klasik, yaitu mentransmisikan informasi (baik secara eksitatori maupun inhibitori) kecuali diblokir oleh antagonis reseptor atau agonis parsial sintetis.
D3 dikodekan oleh gen reseptor dopamin D3 (). Ekspresi maksimum reseptor dopamin D3 tercatat di pulau Calleja dan nukleus akumbens.
D4 dikodekan oleh gen reseptor dopamin D4 (). Gen reseptor D4 menunjukkan polimorfisme yang berbeda dalam pengulangan tandem dengan jumlah variabel yang ada dalam urutan pengkodean ekson 3.NCBI Database Beberapa alel ini dikaitkan dengan peningkatan kejadian gangguan tertentu.  Misalnya, alel D4.7 telah terbukti berhubungan dengan gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas.

Heteromer Reseptor
Reseptor dopamin telah terbukti membentuk heteromer dengan sejumlah reseptor yang terhubung dengan protein G lainnya. Terutama reseptor D2 dianggap sebagai pusat utama dalam jaringan heteromer GPCR. Protomer terdiri dari:

Isoreseptor
D1–D2
D1–D3
D2–D3
D2–D4
D2–D5

Non-isoreseptor
D1–adenosina A1
D2–adenosina A2A
D2–reseptor grelin
D2sh–TAAR1 (heteromer autoreseptor)
D4–adrenoseptor α1B
D4–adrenoseptor β1

Mekanisme pensinyalan
Reseptor dopamin D1 dan reseptor dopamin D5 adalah reseptor yang terhubung dengan Gs yang menstimulasi adenilat siklase untuk menghasilkan cAMP, yang pada gilirannya meningkatkan kalsium intraseluler dan memediasi sejumlah fungsi lainnya. Kelas reseptor D2 menghasilkan efek sebaliknya, karena merupakan reseptor yang terhubung dengan Gαi dan/atau Gαo, yang memblokir aktivitas adenilat siklase. Aktivitas protein kinase A yang dimediasi cAMP juga menghasilkan fosforilasi DARPP-32, penghambat protein fosfatase 1. Aktivitas reseptor D1 yang berkelanjutan dikendalikan oleh kinase dependen siklin 5. Aktivasi reseptor dopamin dari protein kinase II dependen Ca2+/kalmodulin dapat bergantung atau tidak bergantung pada cAMP.

Jalur yang dimediasi cAMP menghasilkan amplifikasi aktivitas fosforilasi PKA, yang biasanya dijaga keseimbangannya oleh PP1. Penghambatan PP1 yang dimediasi DARPP-32 memperkuat fosforilasi PKA pada AMPA, NMDA, dan saluran kalium penyearah ke dalam, meningkatkan arus AMPA dan NMDA sambil menurunkan konduktansi kalium.

Independen cAMP
Agonisme reseptor D1 dan blokade reseptor D2 juga meningkatkan translasi mRNA dengan memfosforilasi protein ribosom s6, yang mengakibatkan aktivasi mTOR. Implikasi perilakunya tidak diketahui. Reseptor dopamin juga dapat mengatur saluran ion dan BDNF secara independen dari cAMP, mungkin melalui interaksi langsung. Ada bukti bahwa agonisme reseptor D1 mengatur fosfolipase C secara independen dari cAMP, namun implikasi dan mekanismenya masih kurang dipahami. Sinyal reseptor D2 dapat memediasi aktivitas protein kinase B, arestin beta 2, dan GSK-3, dan penghambatan protein ini mengakibatkan terhambatnya hiperlokomosi pada tikus yang diberi amfetamin. Reseptor dopamin juga dapat mentransaktivasi reseptor tirosin kinase.

Rekrutmen beta arestin dimediasi oleh G-protein kinase yang memfosforilasi dan menonaktifkan reseptor dopamin setelah stimulasi. Meskipun beta arestin berperan dalam desensitisasi reseptor, ia juga mungkin penting dalam memediasi efek hilir reseptor dopamin. Beta arestin telah terbukti membentuk kompleks dengan MAP kinase, yang mengarah pada aktivasi kinase yang diatur oleh sinyal ekstraseluler. Lebih lanjut, jalur ini telah terbukti terlibat dalam respons lokomotor yang dimediasi oleh reseptor dopamin D1. Stimulasi reseptor dopamin D2 menghasilkan pembentukan kompleks protein Akt/Beta-arestin/PP2A yang menghambat Akt melalui fosforilasi PP2A, sehingga menghilangkan penghambatan GSK-3.

Peran dalam sistem saraf pusat

Reseptor dopamin mengontrol sinyal saraf yang memodulasi banyak perilaku penting seperti memori kerja spasial. Dopamin juga memainkan peran penting dalam sistem reward, daya tarik insentif, kognisi, pelepasan prolaktin, muntah, dan fungsi motorik.

Reseptor dopamin non-SSP
Sistem Kardiopulmoner
Pada manusia, arteri pulmonalis mengekspresikan subtipe reseptor D1, D2, D4, dan D5, yang mungkin menjelaskan efek vasodilasi dopamin dalam darah. Subtipe reseptor tersebut juga telah ditemukan di epikardium, miokardium, dan endokardium jantung. Pada tikus, reseptor mirip D1 terdapat pada otot polos pembuluh darah di sebagian besar organ utamanya.

Reseptor D4 telah diidentifikasi di serambi jantung tikus dan manusia. Dopamin meningkatkan kontraktilitas miokardium dan curah jantung, tanpa mengubah detak jantung, dengan memberi sinyal melalui reseptor dopamin.

Sistem Ginjal
Reseptor dopamin terdapat di sepanjang nefron di ginjal, dengan sel epitel tubulus proksimal menunjukkan kepadatan tertinggi. Pada tikus, reseptor mirip D1 terdapat pada aparatus jukstaglomerular dan pada tubulus ginjal, sedangkan reseptor mirip D2 terdapat pada glomerulus, sel zona glomerulosa korteks adrenal, tubulus ginjal, dan terminal saraf simpatik postganglionik.. Sinyal dopamin memengaruhi diuresis dan natriuresis.

Pankreas
Peran pankreas adalah untuk mensekresikan enzim pencernaan melalui kelenjar eksokrin dan hormon melalui kelenjar endokrin. Kelenjar endokrin pankreas, yang terdiri dari gugusan sel padat yang disebut "Pulau Langerhans", mensekresikan insulin, glukagon, dan hormon lain yang penting untuk metabolisme dan kontrol glikemik. Sel beta yang mensekresikan insulin telah diteliti secara intensif karena perannya dalam diabetes melitus.

Studi terbaru menemukan bahwa sel beta, serta sel endokrin dan eksokrin pankreas lainnya, mengekspresikan reseptor D2, dan bahwa sel beta mensekresikan dopamin bersama dengan insulin. Dopamin diduga sebagai regulator negatif insulin, yang berarti bahwa reseptor D2 yang terikat menghambat sekresi insulin. Hubungan antara dopamin dan sel beta ditemukan, sebagian, karena efek samping metabolik dari obat antipsikotik tertentu. Obat antipsikotik tradisional/tipikal berfungsi dengan mengubah jalur dopamin di otak, seperti memblokir reseptor D2. Efek samping umum dari obat-obatan ini termasuk peningkatan berat badan yang cepat dan disregulasi glikemik. Efek obat-obatan ini tidak terbatas pada otak, sehingga efek di luar target pada organ lain seperti pankreas telah diusulkan sebagai mekanisme yang mungkin.

Jaringan adiposa
Reseptor dopamin D1, D2, D4, dan D5 terdapat pada jaringan adiposa subkutan, viseral, dan coklat manusia; dan telah terlibat dalam metabolisme lipid dan glukosa, serta termogenesis. Dopamin yang mencapai reseptor dopamin di jaringan adiposa dapat berasal dari berbagai sumber, mulai dari sirkulasi, saraf simpatik yang mempersarafi jaringan adiposa yang melepaskan dopamin dari ujung saraf, sintesis lokal, atau sel imun.

Dalam penyakit
Disfungsi neurotransmisi dopaminergik di SSP telah dikaitkan dengan berbagai gangguan neuropsikiatri termasuk fobia sosial, sindrom Tourette, penyakit Parkinson, skizofrenia, sindrom maligna neuroleptik, gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD), serta ketagihan obat dan alkohol.

Gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas

Reseptor dopamin telah diakui sebagai komponen penting dalam mekanisme ADHD selama bertahun-tahun. Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati ADHD (termasuk metilfenidat dan amfetamin) memiliki efek signifikan pada sinyal dopamin neuronal. Studi asosiasi gen telah melibatkan beberapa gen dalam jalur pensinyalan dopamin; khususnya varian D4.7 dari D4 secara konsisten terbukti lebih sering ditemukan pada pasien ADHD. Pasien ADHD dengan alel 4.7 juga cenderung memiliki kinerja kognitif dan hasil jangka panjang yang lebih baik dibandingkan dengan pasien ADHD tanpa alel 4.7, menunjukkan bahwa alel tersebut dikaitkan dengan bentuk ADHD yang lebih ringan.

Alel D4.7 memiliki ekspresi gen yang ditekan dibandingkan dengan varian lain.

Obat-obatan adiktif

Dopamin adalah neurotransmiter utama yang terlibat dalam jalur reward dan penguatan (mesolimbik) di otak.  Meskipun dulunya diyakini bahwa dopamin adalah penyebab sensasi menyenangkan seperti euforia, banyak penelitian dan eksperimen tentang subjek ini telah menunjukkan bahwa hal ini tidak benar, sebaliknya dopamin di jalur mesolimbik bertanggung jawab atas penguatan perilaku ("keinginan") tanpa menghasilkan sensasi "kesukaan" sendiri. Dopamin mesolimbik dan reseptor terkaitnya adalah mekanisme utama yang melaluinya perilaku mencari obat berkembang (Incentive Salience), dan banyak obat rekreasi seperti kokain dan amfetamin tersubstitusi menghambat transporter dopamin (DAT), protein yang bertanggung jawab untuk mengeluarkan dopamin dari sinapsis saraf. Ketika aktivitas DAT diblokir, sinapsis dibanjiri dopamin dan meningkatkan sinyal dopaminergik.  Ketika hal ini terjadi (khususnya di nukleus akumbens) peningkatan sinyal reseptor D1 dan penurunan sinyal reseptor D2 memediasi faktor "salience insentif" dan dapat secara signifikan meningkatkan asosiasi positif dengan obat di otak.

Gangguan judi

Perjudian patologis diklasifikasikan sebagai gangguan kesehatan mental yang telah dikaitkan dengan gangguan spektrum obsesif-kompulsif dan kecanduan perilaku. Dopamin telah dikaitkan dengan reward dan penguatan dalam kaitannya dengan perilaku dan kecanduan narkoba. Peran antara dopamin dan perjudian patologis mungkin merupakan hubungan antara pengukuran dopamin cairan serebrospinal dan metabolit dopamin dalam perjudian patologis. Studi genetika molekuler menunjukkan bahwa perjudian patologis dikaitkan dengan alel TaqA1 dari reseptor dopamin D2 (DRD2). Selain itu, alel TaqA1 dikaitkan dengan gangguan penghargaan dan penguatan lainnya seperti penyalahgunaan zat dan gangguan kejiwaan lainnya. Tinjauan studi-studi ini menunjukkan bahwa perjudian patologis dan dopamin saling terkait; namun studi-studi yang berhasil mengendalikan ras atau etnis, dan memperoleh diagnosis DSM-IV tidak menunjukkan hubungan antara frekuensi alel TaqA1 dan diagnosis perjudian patologis.

Skizofrenia

Meskipun ada bukti bahwa sistem dopamin terlibat dalam skizofrenia, teori bahwa transduksi sinyal dopaminergik yang hiperaktif menyebabkan penyakit ini masih kontroversial. Psikostimulan seperti amfetamin dan kokain secara tidak langsung meningkatkan sinyal dopamin, dosis besar dan penggunaan yang berkepanjangan dapat menyebabkan gejala yang menyerupai skizofrenia. Selain itu, banyak obat antipsikotik menargetkan reseptor dopamin, terutama reseptor D2.

Hipertensi genetik
Mutasi reseptor dopamin dapat menyebabkan hipertensi genetik pada manusia. Hal ini dapat terjadi pada model hewan dan manusia dengan aktivitas reseptor dopamin yang rusak, terutama D1.

Penyakit Parkinson
Penyakit Parkinson dikaitkan dengan hilangnya sel-sel yang bertanggung jawab atas sintesis dopamin dan peristiwa neurodegeneratif lainnya. Pasien penyakit Parkinson diobati dengan obat-obatan yang membantu mengisi kembali ketersediaan dopamin, sehingga memungkinkan fungsi otak dan neurotransmisi yang relatif normal. Penelitian menunjukkan bahwa penyakit Parkinson dikaitkan dengan kelas agonis dopamin, bukan agen spesifik. Tinjauan menyinggung perlunya mengontrol dan mengatur dosis dopamin untuk pasien Parkinson dengan riwayat kecanduan, dan mereka yang memiliki toleransi atau sensitivitas yang bervariasi terhadap dopamin.

Regulasi dopamin

Reseptor dopamin biasanya stabil, namun peningkatan atau penurunan kadar dopamin yang tajam (dan terkadang berkepanjangan) dapat menurunkan (mengurangi jumlah) atau menambah (meningkatkan jumlah) reseptor dopamin.

Haloperidol dan beberapa antipsikotik lainnya telah terbukti meningkatkan kapasitas pengikatan reseptor D2 bila digunakan dalam jangka waktu lama (yaitu meningkatkan jumlah reseptor tersebut). Haloperidol meningkatkan jumlah situs pengikatan hingga 98% di atas garis dasar dalam kasus terburuk, dan menghasilkan efek samping diskinesia yang signifikan.

Stimulus adiktif memiliki efek yang bervariasi pada reseptor dopamin, tergantung pada stimulus tertentu.Table 1" Menurut sebuah penelitian, kokain, opioid seperti heroin, amfetamin, alkohol, dan nikotin menyebabkan penurunan jumlah reseptor D2. Hubungan serupa telah dikaitkan dengan kecanduan makanan, dengan ketersediaan reseptor dopamin yang rendah pada orang dengan asupan makanan yang lebih besar. Sebuah artikel berita baru-baru ini merangkum sebuah studi Laboratorium Nasional Brookhaven Departemen Energi Amerika Serikat yang menunjukkan bahwa peningkatan reseptor dopamin dengan terapi genetik untuk sementara menurunkan konsumsi kokain hingga 75%. Perawatan tersebut efektif selama 6 hari. Kokain meningkatkan reseptor D3 di nukleus akumbens, yang selanjutnya memperkuat perilaku mencari narkoba. Kafein meningkatkan ketersediaan reseptor dopamin D2/D3 striatal di otak manusia, Kafein, atau antagonis reseptor adenosina A2A yang lebih selektif lainnya, menyebabkan stimulasi motorik yang jauh lebih sedikit pada reseptor dopamin D2.

Stimulan tertentu akan meningkatkan kognisi pada populasi umum (misalnya, agonis DRD1 mesokortikal langsung atau tidak langsung sebagai suatu kelas), tetapi hanya bila digunakan pada konsentrasi rendah (terapeutik). Dosis stimulan dopaminergik yang relatif tinggi akan mengakibatkan defisit kognitif.

Referensi

Pranala luar

Zimmerberg, B., "Dopamine receptors: A representative family of metabotropic receptors, Multimedia Neuroscience Education Project (2002)
 Scholarpedia article on Dopamine anatomy

Kategori:Reseptor dopamin