Kalsineurin

Kalsineurin (Bahasa Inggris: Calcineurin, disingkat CaN) adalah protein fosfatase serina/treonina yang bergantung pada kalsium dan kalmodulin (juga dikenal sebagai protein fosfatase 3, dan fosfatase serina-treonina yang bergantung pada kalsium). Ia mengaktifkan sel T dari sistem imun dan dapat diblokir oleh obat-obatan. Kalsineurin mengaktifkan faktor nuklir sitoplasma sel T yang diaktifkan (NFATc), sebuah faktor transkripsi, dengan cara mendefosforilasinya. NFATc yang diaktifkan kemudian ditranslokasikan ke dalam nukleus, di mana ia meningkatkan ekspresi interleukin-2 (IL-2), yang pada gilirannya merangsang pertumbuhan dan diferensiasi respons sel T.  Kalsineurin adalah target dari kelas obat yang disebut penghambat kalsineurin, yang anggotanya meliputi siklosporin, voklosporin, pimekrolimus, dan takrolimus.

Kalsineurin adalah protein yang sangat terkonservasi dalam kehidupan eukariotik, muncul dalam organisme mulai dari khamir, manusia, hingga mamalia.

Struktur
Kalsineurin adalah heterodimer dari subunit katalitik pengikat kalmodulin 61-kD, kalsineurin A, dan subunit pengatur pengikat Ca2+ 19-kD, kalsineurin B. Pada manusia, terdapat tiga isozim subunit katalitik, masing-masing dikodekan oleh gen terpisah (PPP3CA, PPP3CB, dan PPP3CC) dan dua isoform pengatur, juga dikodekan oleh gen terpisah (PPP3R1, PPP3R2).

Kalsineurin A mengandung situs aktif, yang berukuran antara 57-9 kDa tergantung pada isoformnya, dengan subunit katalitik yang lebih besar ditemukan pada eukariota tingkat rendah seperti jamur Saccharomyces. Subunit katalitik ini terdiri dari domain katalitik yang homolog dengan protein fosfatase serina/treonina lainnya serta tiga domain pengatur unik di ujung COOH. Ketiga domain pengatur ini ditemukan sebagai domain pengikat subunit pengatur kalsineurin B, domain untuk pengikatan kalmodulin, dan domain autoinhibitori. Ketika kalmodulin atau Ca2+ tidak ada, domain autoinhibitori mengikat situs aktif, untuk menghambat aktivitas. Perubahan konformasi dengan pengikatan kalmodulin atau Ca2+ membebaskan situs aktif dan melanjutkan fungsi kalsineurin.

Mekanisme kerja
Ketika sel penyaji antigen berinteraksi dengan reseptor sel T pada sel T, terjadi peningkatan kadar kalsium sitoplasma, yang mengaktifkan kalsineurin dengan mengikat subunit pengatur dan mengaktifkan pengikatan kalmodulin. Kalsineurin menginduksi faktor transkripsi (NFAT) yang penting dalam transkripsi gen IL-2. IL-2 mengaktifkan limfosit T pembantu dan menginduksi produksi sitokin lainnya. Dengan cara ini, ia mengatur aksi limfosit sitotoksik. Jumlah IL-2 yang diproduksi oleh sel T pembantu diyakini secara signifikan memengaruhi tingkat respons imun.

Kalsineurin secara langsung mendefosforilasi subunit sitoplasma dari kompleks transkripsi NFAT1, bekerja melalui pengikatan langsung melalui ujung N yang terkonservasi. Translokasi faktor transkripsi NFAT ke dalam nukleus dipertahankan melalui konsentrasi ion Ca2+ karena integrasi pensinyalan Ca2+ dalam protein kinase yang diaktifkan mitogen dalam NFAT, aktivitas Kalmodulin dapat bertindak sebagai detektor koinsidensi untuk jalur pensinyalan Ras. Disosiasi histon deasetilase 4 (HDAC) oleh kalsineurin menyebabkan regulasi faktor transkripsi Mef2, yang memediasi transisi serat otot cepat ke serat otot lambat. Kemampuan untuk mengatur konversi serat otot ini memiliki implikasi terhadap dampak perkembangan protein dan juga diyakini terkait dengan regulasi kematian sel terprogram.

Fungsi
Pembentukan struktur pada manusa dan mamalia baru lahir
Koneksi Sinaptik
Kalsineurin diduga merupakan komponen penting dalam pembentukan koneksi sinaptik. NFATc4 ditemukan diekspresikan dalam neuron hipokampus, dengan translokasi melalui depolarisasi dan aktivitas sinaptik normal. Hal ini, bersama dengan gen hilir potensial yang mengkodekan saluran Ca2+ (IP3R1), membentuk dasar untuk potensi keterkaitan kalsineurin dengan koneksi sinaptik, terutama pada manusia dan hewan baru lahir yang memiliki aktivasi IP3R1. Jika penelitian lebih lanjut mendukung kemungkinan hubungan antara protein ini dan koneksi sinapsis, hal itu akan membuka arah studi baru untuk perkembangan neurologis pada manusia dan hewan.

Kardiovaskular
Pembentukan katup jantung dan hipertrofi miokardium juga diyakini disinyalkan melalui jalur pensinyalan kalsineurin. Mutasi pada gen NFATc1 dilaporkan menyebabkan kegagalan perkembangan katup jantung, yang berarti bahwa faktor transkripsi kalsineurin mengontrol jalur perkembangan vital untuk kelangsungan hidup manusia dan hewan yang baru lahir. Pada mencit transgenik yang memiliki mutasi ini, terbukti mati karena gagal jantung kongestif dalam kandungan. Hipertrofi yang diinduksi stres, suatu respons pada sel otot jantung, bergantung pada kalsium, dan ditemukan juga diinduksi oleh ekspresi berlebihan kalsineurin A. Selain itu, ekspresi berlebihan NFATc4 juga dapat menginduksi hasil serupa, dan siklosporin A mencegah perkembangan hipertrofi jantung sebagai respons terhadap rangsangan tertentu.

Kalsineurin juga ditemukan memainkan peran penting dalam perkembangan beberapa struktur dan fungsi lainnya seperti hati, kulit, respons inflamasi, dan imun. Hal ini ditunjukkan melalui peningkatan rangsangan suboptimal melalui penggunaan kalsium, serta penghambatan oleh siklosporin A.[5]

Pemulihan Penghentian Siklus Sel pada Saccharomyces cerevisiae
Mediasi penghentian pertumbuhan yang diinduksi feromon untuk perkawinan dilakukan oleh peningkatan Ca2++ dan aktivasi kalsineurin. Galur yang kekurangan salah satu dari dua subunit kalsineurin A khamir tidak dapat pulih dari penghentian pertumbuhan. Kalmodulin juga ditemukan diperlukan untuk penghentian pertumbuhan ini, yang berarti bahwa semua faktor yang mengatur aktivasi kalsineurin serta protein itu sendiri diperlukan untuk fungsi sel khamir yang tepat. Tanpa kemampuan untuk menghindari penghentian pertumbuhan, sel khamir tidak dapat keluar dari G1, sehingga menghilangkan kemampuan untuk melanjutkan siklus sel dan melakukan reproduksi aseksual.

Fungsi dalam Tidur
Kehadiran dan kelimpahan kalsineurin Aα pada mencit mempengaruhi intensitas tidur non-REM (NREMS). Pada mencit yang mengalami ekspresi berlebihan subunit protein ini, diamati bahwa jumlah tidur dan akibatnya kewaspadaan meningkat. Lebih lanjut, defisiensi atau penghapusan subunit ini menyebabkan berkurangnya NREMS pada mencit yang terpengaruh, menunjukkan keterkaitan tidur dengan fungsi protein kalsineurin. Insomnia parah juga ditunjukkan pada mencit yang kekurangan CnB1, serta peningkatan periode sirkadian dibandingkan dengan mencit tipe liar.

Relevansi klinis
Penyakit reumatik
Penghambat kalsineurin diresepkan untuk artritis reumatoid (RA) pada orang dewasa sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi dengan metotreksat. Formulasi mikroemulsi disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan RA yang sangat aktif. Obat ini juga diresepkan untuk artritis psoriatik, psoriasis, penyakit Behçet okular akut, artritis idiopatik juvenil, polimiositis dan dermatomiositis dewasa dan juvenil, lupus eritematosus sistemik dewasa dan juvenil, nefritis membranosa lupus dewasa, sklerosis sistemik, anemia aplastik, sindrom nefrotik resisten steroid, dermatitis atopik, asma berat yang bergantung pada kortikosteroid, kolitis ulseratif berat, pemfigus vulgaris, miastenia gravis, dan sindrom mata kering, dengan atau tanpa sindrom Sjögren (diberikan sebagai emulsi oftalmik).

Skizofrenia
Kalsineurin terhubung dengan reseptor untuk beberapa zat kimia otak termasuk glutamat, dopamin, dan GABA. Percobaan dengan tikus yang dimodifikasi secara genetik yang tidak dapat menghasilkan kalsineurin menunjukkan gejala serupa seperti pada manusia dengan skizofrenia: gangguan memori kerja, defisit perhatian, perilaku sosial yang menyimpang, dan beberapa kelainan lain yang menjadi ciri khas skizofrenia.

Diabetes
Kalsineurin bersama dengan NFAT, dapat meningkatkan fungsi sel beta pankreas penderita diabetes melitus. Dengan demikian, takrolimus berkontribusi pada seringnya perkembangan diabetes baru setelah transplantasi ginjal.

Pensinyalan kalsineurin/NFAT diperlukan untuk pematangan dan fungsi paru-paru perinatal.

Transplantasi Organ
Penghambat kalsineurin seperti takrolimus dan siklosporin digunakan untuk menekan sistem imun pada penerima alotransplantasi untuk mencegah penolakan jaringan yang ditransplantasikan.

Interaksi
Kalsineurin telah terbukti berinteraksi dengan RCAN1 dan AKAP5.

Penghambatan virus
Penghambatan kalsineurin juga ditemukan dilakukan oleh protein yang dikodekan dalam virus. Secara khusus, virus demam babi Afrika mengkode protein A238L, yang mengikat kalsineurin dan menghambat translokasi dan fungsi NFATc. Mengingat kesamaan sekuens antara A238L dan anggota keluarga NFATc menunjukkan bahwa protein tersebut menginduksi imunosupresi seperti siklosporin pada sel inang.

Referensi

 Bacaan lanjutan 






















 Pranala luar 


Kategori:Transduksi sinyal
Kategori:EC 3.1.3