Lorkaserin

Lorkaserin adalah obat penurun berat badan yang dikembangkan oleh Arena Pharmaceuticals. Obat ini mengurangi nafsu makan dengan mengaktifkan reseptor serotonin 5-HT2C di hipotalamus, suatu wilayah otak yang diketahui mengendalikan nafsu makan. Obat ini disetujui pada tahun 2012, dan pada tahun 2020 ditarik dari pasaran di Amerika Serikat karena peningkatan risiko kanker yang terdeteksi pada penggunanya.

Sejarah
Sejarah Persetujuan
Pada tanggal 22 Desember 2009, sebuah Permohonan Obat Baru (NDA) disubmit ke FDA di Amerika Serikat.

Pada tanggal 16 September 2010, panel penasihat FDA memberikan suara 9–5 menentang persetujuan obat ini berdasarkan kekhawatiran atas efikasi dan keamanan, khususnya temuan tumor kelenjar susu pada tikus betina. Pada tanggal 23 Oktober 2010, FDA memutuskan untuk tidak menyetujui obat ini berdasarkan data yang tersedia. Hal ini bukan hanya karena sifat pemicu kanker tidak dapat dikesampingkan, tetapi juga karena efikasi penurunan berat badan dianggap "marginal".

Pada tanggal 10 Mei 2012, setelah putaran studi baru yang diajukan oleh Arena, panel FDA memberikan suara untuk merekomendasikan lorkaserin dengan batasan tertentu dan pemantauan pasien. Pembatasan tersebut mencakup pasien dengan BMI lebih dari 30, atau dengan BMI lebih dari 27 dan komorbiditas seperti tekanan darah tinggi atau diabetes melitus tipe 2.

Pada tanggal 27 Juni 2012, FDA menyetujui lorkaserin untuk digunakan pada orang dewasa dengan indeks massa tubuh (BMI) 30 atau lebih (kegemukan), atau orang dewasa dengan BMI 27 atau lebih (kelebihan berat badan) dan yang memiliki setidaknya satu kondisi terkait berat badan seperti tekanan darah tinggi (hipertensi), diabetes melitus tipe 2, atau kolesterol tinggi (dislipidemia). 

Pada tanggal 15 Juli 2016, FDA menyetujui versi lepas lambat lorkaserin untuk manajemen berat badan dengan dosis sekali sehari, bukan dua kali sehari.

Pada tanggal 17 September 2020, FDA mencabut persetujuan untuk lorkaserin dan tablet lorkaserin lepas lambat.

Kegunaan medis
Lorkaserin digunakan dalam jangka panjang untuk menurunkan berat badan pada penderita kegemukan.

Keamanan dan kemanjuran Belviq dievaluasi dalam tiga uji coba acak terkontrol plasebo yang melibatkan hampir 8.000 pasien kegemukan dan kelebihan berat badan, dengan dan tanpa diabetes tipe 2, yang diobati selama 52 hingga 104 minggu. Semua peserta menerima modifikasi gaya hidup yang terdiri dari diet rendah kalori dan konseling olahraga. Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan dengan Belviq hingga satu tahun dikaitkan dengan penurunan berat badan rata-rata berkisar antara 3 persen hingga 3,7 persen.

Sekitar 47 persen pasien tanpa diabetes tipe 2 kehilangan setidaknya 5 persen dari berat badan mereka dibandingkan dengan sekitar 23 persen pasien yang diobati dengan plasebo. Pada penderita diabetes tipe 2, sekitar 38 persen pasien yang diobati dengan Belviq dan 16 persen yang diobati dengan plasebo kehilangan setidaknya 5 persen dari berat badan mereka. Pengobatan Belviq dikaitkan dengan perubahan yang menguntungkan dalam pengendalian glikemik pada penderita diabetes tipe 2. Pelabelan yang disetujui untuk Belviq merekomendasikan agar obat dihentikan pada pasien yang gagal menurunkan berat badan sebesar 5 persen setelah 12 minggu pengobatan, karena pasien ini kemungkinan besar tidak akan mencapai penurunan berat badan yang bermakna secara klinis dengan pengobatan berkelanjutan.

Produsen obat tersebut diwajibkan untuk melakukan enam studi pasca pemasaran, termasuk uji coba hasil kardiovaskular jangka panjang untuk menilai efek Belviq pada risiko kejadian kardiovaskular merugikan utama seperti serangan jantung dan strok.

Efek samping
Terdapat kekhawatiran bahwa lorkaserin dapat menyebabkan valvulopati jantung berdasarkan laporan subjek yang mengonsumsi obat ini dalam uji klinis Fase 2. Namun, uji klinis Fase 3 tahun 2016 tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat valvulopati dibandingkan dengan kontrol; yaitu 2,4% untuk subjek yang mengonsumsi obat dan 2% untuk kontrol; dan menyimpulkan bahwa obat ini aman untuk populasi sasaran meski data jangka panjang lebih lanjut diperlukan.

FDA mensyaratkan uji keamanan kardiovaskular pasca-pemasaran sebagai syarat persetujuan lorkaserin (persyaratan untuk semua obat manajemen berat badan sejak penarikan sibutramin pada tahun 2010 karena bahaya kardiovaskular). Uji coba CAMELLIA-TIMI 61 dilakukan untuk tujuan ini, dan menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kejadian kardiovaskular merugikan utama ("MACE+", gabungan dari "kematian kardiovaskular, infark miokard, strok, rawat inap karena angina tidak stabil, gagal jantung, atau revaskularisasi koroner apa pun") antara lorkaserin dengan plasebo. Namun, analisis sekunder CAMELLIA-TIMI 61 oleh FDA menunjukkan kemungkinan risiko kanker yang lebih tinggi pada mereka yang mengonsumsi lorkaserin.  Uji coba ini dilakukan pada sekitar 12.000 peserta selama lima tahun dan lebih banyak pasien yang mengonsumsi lorkaserin didiagnosis menderita kanker dibandingkan dengan pasien yang mengonsumsi plasebo. CAMELLIA-TIMI 61 dirancang untuk mendeteksi perbedaan dalam MACE, tetapi tidak cukup kuat untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat kanker selama periode studi lima tahun.

Pada Februari 2020, FDA meminta produsen lorkaserin untuk secara sukarela menarik obat ini dari pasar AS karena uji klinis keamanan menunjukkan peningkatan kejadian kanker. Eisai selaku produsen obat ini secara sukarela menarik obat ini.

Overdosis
Lorkaserin dapat menghasilkan efek halusinogenik dan efek samping lainnya jika terjadi overdosis. Hal ini dapat terjadi dengan dosis tunggal yang hanya 2 hingga 6 kali lipat dari dosis terapeutik tunggal yang biasa. Efek tersebut dianggap sebagai efek psikedelik serotonergik dan diyakini dimediasi oleh aktivasi reseptor serotonin 5-HT2A.

Farmakologi
Farmakodinamika
+ Aktivitas-aktivitas lorkaserin Reseptor  EC50 (nM)  Ki (nM) 5-HT2C  39  13 5-HT2B  2380  147 5-HT2A  553  92
Lorkaserin adalah agonis reseptor 5-HT2C selektif, dan pengujian in vitro obat ini menunjukkan selektivitas yang wajar untuk 5-HT2C dibandingkan target terkait lainnya. Reseptor 5-HT2C hampir seluruhnya terletak di otak, dan dapat ditemukan di pleksus koroid, korteks, hipokampus, otak kecil, amigdala, talamus, dan hipotalamus. Aktivasi reseptor 5-HT2C di hipotalamus diduga mengaktifkan produksi proopiomelanokortin (POMC) dan akibatnya meningkatkan penurunan berat badan melalui rasa kenyang. Hipotesis ini didukung oleh uji klinis dan studi lainnya. Meskipun secara umum diyakini bahwa reseptor 5-HT2C membantu mengatur nafsu makan serta suasana hati, dan sekresi endokrin, mekanisme pasti pengaturan nafsu makan belum diketahui hingga tahun 2005. Lorkaserin telah menunjukkan selektivitas 100x untuk 5-HT2C dibandingkan dengan reseptor 5-HT2B yang terkait erat, dan selektivitas 17x terhadap reseptor 5-HT2A.

Farmakokinetika
Waktu paruh eliminasi lorkaserin adalah sekitar 11 hingga 12 jam.

Kimia
Lorkaserin adalah turunan 3-benzazepina tersubstitusi. Struktur kimia lorkaserin mirip dengan para-kloroamfetamin (PCA). Struktur kimianya juga mirip dengan 7-AB.

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Pada Desember 2012, Badan Narkotika AS mengusulkan pengklasifikasian lorkaserin sebagai obat Golongan IV karena memiliki sifat halusinogenik pada dosis yang lebih tinggi dari yang disetujui, dan pengguna secara hipotetis mungkin mengembangkan ketergantungan psikiatrik pada obat ini. Pada 7 Mei 2013, Badan Narkotika Amerika Serikat mengklasifikasikan lorkaserin sebagai obat Golongan IV berdasarkan Undang-Undang Zat Terkontrol.

Referensi

 Pranala luar 


Kategori:Agonis 5-HT2A
Kategori:Agonis 5-HT2B
Kategori:Agonis 5-HT2C
Kategori:Anorektik
Kategori:Benzazepina
Kategori:Kloroarena
Kategori:Penghambat CYP2D6
Kategori:Fenetilamina psikedelik
Kategori:Antiobesitas yang ditarik