Transtiretin

Transtiretin (disingkat TTR) adalah protein transpor dalam plasma dan cairan serebrospinal yang mengangkut hormon tiroid tiroksin (T4) dan retinol ke hati. Dari sinilah nama Inggrisnya berasal, yang diambil dari isitilah transports thyroxine and retinol. Hati mensekresi TTR ke dalam darah, dan pleksus koroid mensekresi TTR ke dalam cairan serebrospinal.

TTR awalnya disebut prealbumin (atau prealbumin pengikat tiroksin) karena bermigrasi lebih cepat daripada albumin pada gel elektroforesis. Prealbumin dianggap sebagai nama yang menyesatkan, karena prealbumin bukanlah prekursor sintetis albumin. Nama alternatif TTR diusulkan oleh DeWitt Goodman pada tahun 1981.

Protein transtiretrin manusia dikodekan oleh gen TTR, yang terletak di lengan panjang kromosom 18, pada pita sitogenetik 18q12.1.

Afinitas pengikatan
Transtiretin berfungsi bersama dengan dua protein pengikat hormon tiroid lainnya dalam serum:

 Protein  Kekuatan mengikat  Konsentrasi plasma globulin pengikat tiroksin (TBG)  paling tinggi   paling rendah  transtiretin (TTR atau TBPA)    lebih rendah   lebih tinggi  albumin   paling "miskin"   jauh lebih tinggi 

Dalam cairan serebrospinal, TTR adalah pembawa utama T4. TTR juga bertindak sebagai pembawa retinol (vitamin A) melalui hubungannya dengan protein pengikat retinol (RBP) dalam darah dan CSF. Kurang dari 1% situs pengikatan T4 TTR ditempati dalam darah, yang dimanfaatkan di bawah ini untuk mencegah disosiasi, kesalahan pelipatan, dan agregasi TTR yang menyebabkan degenerasi jaringan pasca-mitosis.

Banyak molekul kecil lainnya diketahui mengikat di situs pengikatan tiroksin, termasuk banyak produk alami (seperti resveratrol), obat-obatan (tafamidis, diflunisal, dan asam flufenamat), dan toksikan (PCB). Transtiretin juga telah terbukti berinteraksi dengan perlekan.

Struktur
TTR adalah homotetramer 55kDa dengan struktur kuartener dimer dari dimer yang disintesis di hati, pleksus koroid, dan epitel pigmen retina untuk disekresikan ke dalam aliran darah, cairan serebrospinal, dan mata. Setiap monomer adalah polipeptida 127-residu yang kaya akan struktur lembaran beta. Asosiasi dua monomer melalui untai beta tepinya membentuk sandwich beta yang diperpanjang. Asosiasi lebih lanjut dari dua dimer ini secara tatap muka menghasilkan struktur homotetramerik dan menciptakan dua situs pengikatan tiroksin per tetramer. Antarmuka dimer-dimer ini, yang terdiri dari dua situs pengikatan T4, adalah antarmuka dimer-dimer yang lebih lemah dan merupakan yang pertama kali terpisah dalam proses disosiasi tetramer.

Peran dalam penyakit
Kesalahan pelipatan dan agregasi TTR diketahui berhubungan dengan penyakit amiloid, termasuk amiloidosis transtiretin tipe liar, polineuropati amiloid familial (FAP), dan kardiomiopati amiloid familial (FAC).

Disosiasi tetramer TTR diketahui membatasi laju pembentukan fibril amiloid. Namun, monomer juga harus mengalami denaturasi sebagian agar TTR kompeten dalam perakitan yang salah, sehingga menghasilkan berbagai struktur agregat, termasuk fibril amiloid.

Setidaknya 114 mutasi penyebab penyakit pada gen ini telah ditemukan. Sementara TTR tipe liar dapat terdisosiasi, salah melipat, dan beragregasi, yang menyebabkan SSA (amiloidosis sistemik senilis), mutasi titik dalam TTR diketahui mengganggu kestabilan tetramer yang terdiri dari subunit TTR mutan dan tipe liar, sehingga memfasilitasi disosiasi dan/atau salah melipat dan amiloidogenesis yang lebih mudah. Penggantian valina oleh metionin pada posisi 30 (TTR V30M) adalah mutasi yang paling sering dikaitkan dengan FAP. Penggantian valina oleh isoleusina pada posisi 122 (TTR V122I) dibawa oleh 3,9% populasi Afrika-Amerika, dan merupakan penyebab paling umum dari FAC. SSA diperkirakan mempengaruhi lebih dari 25% populasi di atas usia 80 tahun. Tingkat keparahan penyakit sangat bervariasi berdasarkan mutasi, dengan beberapa mutasi menyebabkan penyakit pada dekade pertama atau kedua kehidupan, dan yang lainnya lebih jinak. Deposisi amiloid TTR umumnya diamati secara ekstraseluler, meskipun deposit TTR juga diamati dengan jelas di dalam kardiomiosit jantung.

Pengobatan penyakit amiloid TTR familial (keturunan) secara historis bergantung pada transplantasi hati sebagai bentuk terapi gen yang kasar. Karena TTR terutama diproduksi di hati, penggantian hati yang mengandung gen TTR mutan dengan gen normal mampu mengurangi kadar TTR mutan dalam tubuh hingga < 5% dari kadar pra-transplantasi. Namun, mutasi tertentu menyebabkan amiloidosis SSP, dan karena produksinya oleh pleksus koroid, penyakit amiloid TTR SSP tidak merespons terapi gen yang dimediasi oleh transplantasi hati.

Pada tahun 2011, Badan Pengawas Obat Eropa menyetujui tafamidis untuk perbaikan FAP. Tafamidis menstabilkan tetramer TTR secara kinetik, mencegah disosiasi tetramer yang diperlukan untuk amiloidogenesis TTR dan degradasi sistem saraf otonom dan/atau sistem saraf tepi dan/atau jantung.

TTR juga dianggap memiliki efek samping yang menguntungkan, dengan mengikat protein beta-amiloid yang terkenal, sehingga mencegah kecenderungan alami beta-amiloid untuk terakumulasi menjadi plak yang terkait dengan tahap awal penyakit Alzheimer. Mencegah pembentukan plak dianggap memungkinkan sel untuk membersihkan dirinya dari bentuk protein yang beracun ini, dan dengan demikian membantu mencegah dan bahkan mungkin mengobati penyakit tersebut.

Saat ini terdapat data genetikCoelho, T., Carvalho, M., Saraiva, M.J., Alves, I., Almeida, M.R., and Costa, P.P. (1993). A strikingly benign evolution of FAP in an individual found to be a compound heterozygote for two TTR mutations: TTR MET 30 and TTR MET 119. J Rheumatol 20, 179. dan farmakologis yang kuat (lihat situs web Badan Pengawas Obat Eropa untuk hasil uji klinis tafamidis) yang menunjukkan bahwa proses pembentukan fibril amiloid menyebabkan degenerasi jaringan pascamitosis yang menyebabkan FAP dan kemungkinan FAC dan SSA. Bukti menunjukkan bahwa oligomer yang dihasilkan dalam proses amiloidogenisitas menyebabkan proteotoksisitas yang teramati.

Kadar transtiretin dalam cairan serebrospinal juga ditemukan lebih rendah pada pasien dengan beberapa gangguan neurobiologis seperti skizofrenia. Kadar transtiretin yang rendah dalam CSF dapat mengindikasikan transportasi tiroksin yang lebih rendah di otak pasien dengan skizofrenia.

Transtiretin diketahui mengandung domain Gla, sehingga produksinya bergantung pada modifikasi pasca-translasi yang membutuhkan vitamin K. Namun, hubungan potensial antara status vitamin K dan fungsi tiroid belum dieksplorasi.

Hingga Maret 2015, terdapat dua uji klinis yang sedang berlangsung di Amerika Serikat dan di seluruh dunia untuk mengevaluasi potensi pengobatan amiloidosis TTR.

 Referensi 

 Bacaan lanjutan 







 Pranala luar 
  GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Familial Transthyretin Amyloidosis

Kategori:Protein darah
Kategori:Tiroid